DE60121615T2

DE60121615T2 - Prozess zur herstellung optisch aktiver anthracycline

Info

Publication number: DE60121615T2
Application number: DE60121615T
Authority: DE
Inventors: Menarini Ricerche S.p.A. Cristina DI BUGNO; Menarini Ricerche S.p.A. Fabio D'ARATA; Menarini Ricerche S.p.A. Alessio RAMACCIOTTI; Menarini Ricerche S.p.A. Paolo CROTTI
Original assignee: Menarini Ricerche SpA
Current assignee: Menarini Ricerche SpA
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: BRPI0115250B8; KR100821795B1; KR20030055306A; ES2267834T3; AU2002214054A1; PL212720B1; EP1335927B1; PL361618A1; CA2429136A1; ITFI20000237A1; BR0115250B1; EE05155B1; US6921841B2; CY1106182T1; PT1335927E; WO2002040496A1; CA2429136C; YU37303A; JP2004513952A; US20040029819A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Anthracyclinen, wobei das optisch aktive Schlüsselintermediat (R)-2-Acetyl-2-hydroxy-5,8-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen der Formel I
in welcher: R = C_1-3-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
ausgehend von 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin durch Acylierung, asymmetrische Dihydroxylierung, Überführung in Chloracetat, Dehydrochlorierung und abschließende Hydrolyse hergestellt wird.
Die Erfindung betrifft auch das Intermediat der Formel V:
mit einem Enantiomerenüberschuss größer als 95%.
Stand der Technik
Es ist bekannt, dass Anthracycline der Formel VIII
in welcher: R₁ = H, OH, OCH₃; R₂ = H, OH; R₃ = X, Y oder Z wobei
Verbindungen mit einer breiten therapeutischen Verwendung als antineoplastische Wirkstoffe sind.
Bekannte Verbindungen der Formel VIII mit den oben genannten Eigenschaften sind zum Beispiel Daunomycin (VIII, wobei: R₁ = OCH₃, R₂ = H, R₃ = X), Doxorubicin (VIII, wobei: R₁ = OCH₃, R₂ = OH, R₃ = X), Idarubicin (VIII, wobei: R₁ = H, R₂ = H, R₃ = X) und Epirubicin (VIII, wobei: R₁ = OCH₃, R₂ = OH, R₃ = Y), oder die in EP721456 beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindung der Formel VIII, wobei R₁ = H, R₂ = OH, R₃ = Z, ein Disaccharidanthracyclin, das sich nun in der klinischen Entwicklung befindet.
Die Synthese des Anthracyclins der Formel VIII erfordert viele Schritte und wird normalerweise ausgehend von einem optisch aktiven Tetralin der Formel I hergestellt, welches mittels einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Phthalsäureanhydrid oder dessen Derivaten wie Phthalsäuredichlorid oder Phthalsäurechloridmethylester zur Reaktion gebracht und anschließend zyklisiert wird. Der so erhaltene Tetracyclus wird an der 13-Oxo-Position mit Ethylenglykol geschützt, in Position 7 bromiert und mittels bekannter Verfahren in ein 7-OH-Derivat umgewandelt (siehe Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Wong et al. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Swenton et al., Tetrahedron, 1984, 40, 4625). Nach dem Entschützen, wird das Anthracyclin der Formel VII (in welcher R₂ = H) als solches verwendet oder gemäß bekannter Verfahren in ein 14-Acycloxyderivat umgewandelt (Verbindung der Formel VII in welcher R₂ = O-Acyl). Anschließend werden die Verbindungen der Formel VII mit geschützten Mono- oder Disacchariden wie in der Literatur beschreiben (siehe Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59, 423) glykosyliert, durch Entschützen wird das Anthracyclin der Formel VIII erhalten.
Im oben beschriebenen Verfahren, oder in anderen gleichartigen Verfahren, die als Intermediat ein Tetralin umfassen, ist das Schlüsselintermediat das Tetralin der Formel I selbst wie oben definiert.
Dieses AB-Synthon (Wong et al. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712) ermöglicht die Bildung des korrespondierenden optisch aktiven Anthracyclinons der Formel VII, in welcher R₁ = H, OH, OCH₃ and R₂ = H, OH, O-Acyl, wobei die Acylgruppe ausgewählt wird aus Formyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, vorzugsweise Acetyl.
Wie oben gesagt, wird die Verbindung schließlich in das gewünschte Anthracyclin umgewandelt.
Die Stereochemie der Position C-9 des Anthracyclinons ist sehr wichtig für die biologische Aktivität dieser Verbindungen, da nur die Verbindungen mit (S)-Konfiguration in C-9 eine Antitumor-Aktivität aufweisen.
Daher müssen auch die Tetralinintermediate mit Formel I offensichtlich die gleiche Stereochemie (d. h. eine absolute Konfiguration R) besitzen.
Das Tetralin I wird normal hergestellt. Gemäß der Literatur als eine racemische Mischung ausgehend von 2-Acetyl-5,8-dimethoxytetralin III durch Hydroxylation in Position C-2 mit Kalium-tert-butoxid/tert-Butanol in Gegenwart von Sauerstoff gefolgt von Reduktion "in situ" (Wong et al., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3294).
Die Verbindung III wurde mit sehr geringen Ausbeuten durch Reaktion von 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II mit N,N-Diphenylacetamid-POCl₃ unter Anwendung von Bedingungen der Vilsmeier-Haack-Reaktion, gefolgt von einer Reduktion der Doppelbindung hergestellt.
Es wurde über verschiedene Versuche berichtet, Verbindung II zu acylieren, aber keiner war erfolgreich (Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697).
Alternativ wurde Verbindung III mit einer Ausbeute von etwa 50% in 4 Schritten durch Reaktion von 5,8-Diacetoxy-3,4-dihydronaphthalin mit Acetylchlorid/AlCl₃ und Bildung eines Chloracetylderivats, gefolgt von Dehydrochlorierung mit LiCl, Hydrolyse und Methylierung „in situ" hergestellt (Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994).
Ein anderer in der Literatur berichteter Reaktionsweg zum Erhalt des Vorläufers III umfasst fünf Stufen, ausgehend von 5,8-Dihydroxy-1,4-dihydronaphthalin mit einer Gesamtausbeute von etwa 50% (Giles et al. S. Afr. J. Chem., 1990, 43, 87).
Das racemische Tetralin I wird anschließend in die reine enantiomere Verbindung unter Verwendung der üblichen Verfahren, die für die Trennung von Racematen verwendet werden, durch diastereomere Schiff-Basen an der lateralen Acetylkette mit (–)-1-Phenylethylamin umgewandelt (Arcamone et al. BP 02691/75, 1975). Alternativ wurde die enantiomerreine Verbindung durch eine kinetische Trennung über eine asymmetrische Sharpless-Epoxidierung hergestellt, gefolgt von Oxidation des erhaltenen Allylalkohols, der durch Reduzierung von 2-Acetyl-5,8-dimethoxy-3,4dihydronaphthalin erhalten wurde (Sharpless et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237). Ein anderes Verfahren zum Erhalt des optisch reinen Tetralins besteht in der stereoselektiven Reduktion der racemischen Mischung mit Bäckerhefe zu diastereoisomeren Diolmischungen gefolgt von chromatographischer Trennung und Reoxidation (Terashima et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4328).
Eine asymmetrische Synthese des Tetralin I ausgehend von Vorläufer III durch enantioselektive Dihydroxylierung wird in M. Nakajima et al. Tetrahedron, 1993, 49, 10807, beschrieben, aber die verschiedenen Stufen und der endgültige Überschuss an Tetralin I und insbesondere die Verwendung von Osmiumtetraoxid in stöchiometrischen Mengen anstelle von katalytischen Mengen und die Verwendung von teueren chiralen Amine (stets in stöchiometrischen Mengen) Mengen bei einer Temperatur von –110°C machen die industrielle Verwendung dieser Synthese sehr schwierig.
Andere asymmetrische Synthesen des AB-Synthons unter Verwendung von chiralen Verbindungen oder Verbindungen, die chirale Derivate von natürlichen Verbindungen umfassen, werden in der Literatur berichtet, aber all diese Synthesen sind sehr komplex und für eine industrielle Anwendung ungeeignet (Krohn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790).
Rho et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21(8), 774–778 beschreibt die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I).
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinen der Formel VIII wie oben beschrieben VIII, in welchem das optisch aktive Tetralin der Formel I wie oben beschrieben stereoselektiv hergestellt wird, ausgehend von 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin II, das, im Gegensatz zu den Verfahren, welche die Trennung der racemischen Mischung anwenden, die schwer auszuführen ist und Ausbeuten von weniger als 30% ergeben, den Vorteil aufweist, das Schlüsselintermediat I in viel höheren Ausbeuten als den in der Literatur berichteten zu erhalten und das einfach industriell ausgebeutet werden kann.
Insbesondere kann, obwohl die Literatur die Versuche zur Acylierung von Verbindung II als vergeblich oder aufgrund der geringen Ausbeuten als uninteressant berichtete (Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697, Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994, Giles et al. S. Afr. J. Chem., 1990, 43, 87), das 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung der Formel II, in der R eine C_1-3-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl ist) überraschenderweise in nur einem Schritt in Gegenwart eines Acylchlorids und Aluminiumtrichlorid unter Bildung des korrespondierenden Acylderivats III acyliert werden. Darüber hinaus ermöglicht diese innovative Anwendung des Verfahrens der enantioselektiven katalytischen Dihydroxylierung von Olefinen (Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483), um das ungesättigte Acylderivat zu ergeben, das optisch aktive Diol IV in einer guten Ausbeute zu erhalten. Diese Verbindung wird anschließend durch Sharpless-Verfahren (Sharpless et al., Tetrahedron, 1992, 48, 10515) in das korrespondierende 1-Chlor-2-acetyl-Derivat umgewandelt und bekannten Verfahren folgend dehalogeniert, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung oder in der Gegenwart von Zinn und einem radikalischen Vorläufer, oder kann direkt durch katalytische Reduktion dehydroxyliert werden. Die abschließende Hydrolyse der Estergruppe ermöglicht die Bildung von Verbindung I in guten Ausbeuten und hoher optischer Reinheit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In Schema I wird ein Verfahren zum Erhalt des Tetralins der Formel I, in welcher R = CH₃ ist, berichtet. In diesem Fall ist das Augangsprodukt 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II, das ausgehend von Butadien und p-Chinon durch bekannte Verfahren erhalten wurde (Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3151).
Trotz der Tatsache, dass in der Literatur die Versuche zur Acylierung der Verbindung II als vergeblich oder aufgrund der geringen Ausbeuten als uninteressant berichtet wurden, wird das 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II in Gegenwart eines Überschusses an Aluminiumtrichlorid, vorzugsweise 5–9 mol Aluminiumtrichlorid pro ein mol Acylchlorid, bei einer Temperatur von –35°–25°C, vorzugsweise bei 0°C, mit Acylchlorid behandelt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Kristallisation mit Ethylacetat wird das Produkt 2-Acetyl-5,8-dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin in Ausbeuten von mehr als 70% erhalten.
Verbindung III wird durch eine asymmetrische Sharpless-Dihydroxylierung, die für andere Olefinsubstrate in der Literatur beschrieben wurde (Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483), stereoselektiv in das Diol IV umgewandelt. Das in diesem Schritt verwendete Reagenz ist AD-mix α (Aldrichkatalog, Reagenz 39275-8, siehe auch J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) mit einer zusätzlichen Gabe des Osmiumsalzes (K₂OsO2(OH)₄) und Methansulfonamid.
Das Osmiumsalz liegt bezogen auf das Substrat stets in katalytischen Mengen vor. Die Reaktion wird bei tiefen Temperaturen ausgeführt, –4 bis +20°C, vorzugsweise bei 0°C, die Ausbeute beträgt 70%, mit einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 95%.
Das optisch aktive Diol IV wird durch die „in situ"-Bildung eines ringförmigen Intermediats in ein Chloracetat V umgewandelt, unter Verwendung von Orthoessigsäuretrimethylester in Gegenwart eines sauren Katalysators gefolgt von Behandlung mit Trimethylsilylchlorid gemäß eines bereits in der Literatur für andere Diole beschriebenen Verfahrens (Sharpless et al. Tetrahedron, 1992, 48, 10515).
Diese Stufe ergibt Ausbeuten von mehr als 80%.
Die Reduktion des Chloracetats zum Acetat VI kann photochemisch oder durch thermische Behandlung in Gegenwart von Tributylzinnhydrid und radikalischen Vorläufern wie AIBN oder BPO oder durch katalytische Hydrierung ausgeführt werden.
Die Ausbeuten betragen mehr als 80%.
Das Acetat kann direkt durch katalytische Reduktion von Diol IV erhalten werden.
Die Hydrolyse des Acetats kann mit Ionenaustauscherharzen in quantitativen Ausbeuten ausgeführt werden. Alternativ die bekannten Verfahren zur Hydrolyse von Acetaten, wie die Behandlung mit Natriummethoxid oder Natriumhydroxid.
Was in Schema 1 berichtet wurde, kann leicht auf die Synthese aller Verbindungen der Formel I angewandt werden, unter Verwendung der korrespondierenden Ausgangsprodukte.
Das Tetralin I, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird daher in nur 4–5 Stufen mit einer Gesamtausbeute erhalten, die sehr viel höher ist als die bei bekannten Verfahren berichtete.
Darüber hinaus machen die Reaktionsbedingungen, wie sie beschrieben sind, ein industrielles Upscaling des Verfahrens möglich. Die nachfolgenden Stufen des Verfahren über das Anthracyclinon zum endgültigen Anthracyclin werden wie in der Literatur beschrieben durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Licht des im Folgenden berichteten Beispiels, das sich auf das Schema 1 beziehen, d. h. auf die Herstellung des Tetralins der Formel I, in welcher R = CH₃ ist, deutlicher werden.
Beispiel 1
Synthese von III
Zu einer Suspension aus Aluminiumtrichlorid (449 g) in Dichlormethan (2 l) in einem Stickstoffstrom wird bei 0°C tropfenweise Acetylchlorid (380 ml) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C, wird zu der so erhaltenen Lösung langsam tropfenweise eine Lösung aus 5,8-Dimethoxy-3,4-dihydronaphthalin II (80 g) in Dichlormethan (2,5 l) zugegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C wird die Mischung mit Eis hydrolysiert. Nach Abtrennung der organischen Phase und Waschen mit HCl 1 N (3 × 6 l), H₂O (3 × 4 l) und Kochsalzlösung (2 × 4 l), wird das Lösungsmittel unter Vakuum bei 40°C abgedampft, um einen gelben, festen Rückstand (98 g) zu ergeben. Durch Kristallisation aus Ethylacetat unter Rückfluss wurden 71 g der gewünschten Verbindung III erhalten.
Ausbeute 73%.
¹H NMR (CDCl₃): 2,44 (s, 3H, H₁₀); 2,53 (m, 2H, H₆); 2,80 (m, 2H, H₅); 3,30, 3,84 (2s, 6H, OCH₃); 6,75 (dd, 2H, H₂ + H₃); 7,81 (m, 1H, H₈);
¹³C NMR (CDCl₃): 19,9, 20,5 (C₅, C₆); 25,3 (C10); 55,9, 56,1 (OCH₃); 108,5, 113,2 (C₂, C₃); 122,6, 127,2 (C_4a, C_8a); 131,5 (C₈); 137,2 (C₇); 150,4, 151,0 (C₁, C₄); 198,8 (C₉).
TLC: r.f. 0,80 (Petrolether/Ethylacetat = 80/20).
HPLC: r.t. = 8,9 min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm, 250 × 4 mm) CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 1 mg/10 ml)
Beispiel 2
Synthese von IV
Zu einer Lösung von AD-mix α (600 g) und K₂OsO₂(OH)₄ (1 g) in Wasser (2 l) werden tert-Butanol (2,15 l), Methansulfonamid (40,7 g), Natriumbicarbonat (109 g) zugegeben. Die Mischung wurde bis zur vollständigen Lösung der festen Bestandteile gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 4-Acetyl-3,4-dihydronaphthalin (100 g) versetzt und 96 h kräftig gerührt.
Nach vollendeter Reaktion des Vorläufers, kontrolliert mittels TLC (Petrolether/Ethylacetat = 80/20), wurden 630 g Natriumbisulfit portionsweise zugegeben und nach 1 h Rühren wurden 4 l AcOEt zugegeben und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wurde mit NaOH 1 N (1 × 2 l), H₂O (1 × 2 l) gewaschen und unter Vakuum eingedampft.
Der erhaltene Feststoff wurde in 750 ml CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung wurde mit 3%iger H₂SO₄, gesättigt mit K₂SO₄ (4 × 200 ml), NaHCO₃ s.s. (1 × 300 ml) und H₂O (1 × 300 ml) extrahiert.
Die organische Phase, getrocknet über wasserfreiem MgSO₄, wurde im Vakuum eingedampft und es blieb ein fester Rückstand zurück.
Das Produkt wurde aus AcOEt/Cyclohexan = 1/1 umkristallisiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
78,7 g eines kristallinen Feststoffs wurden erhalten. Ausbeute 70,5%.
¹H NMR (CDCl₃): 1,87 (m, 2H, H₆); 2,38 (s, 3H, H₁₀); 2,79 (m, 2H, H₅); 3,78, 3,84 (2s, 6H, OCH₃); 3,81 (m, 1H, H₈); 4,87 (d, 1H, OH₈); 5,29 (s, 1H, OH₇); 6,71 (s, 2H, H₂ + H₃).
¹³C NMR (CDCl₃): 19,1 (C₁₀); 25,8 (C₅); 28,7 (C₆); 55,7, 55,7 (OCH₃); 68,5 (C₈); 78,7 (C₇); 108,0, 108,8 (C₂, C₃); 125,8, 127,1 (C_4a, C_8a); 151,1, 152,3 (C₁, C₄); 214,2 (C₉).
TLC: r.f. 0,25 (Petrolether/Ethylacetat = 80/20).
HPLC: r.t. = 4,1 min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm) 250 × 4 mm CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 2,8 mg/10 ml)
e.e. = 98%, bestimmt durch chirale HPLC (Bedingungen: Chiralcel OD 250 × 4,6 mm; n-Hexan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 1,3 mg/10 ml)
Smp. = 141–143°C.
[α]_D ²⁵ = –21,9° (c = 1,0, CHCl₃)
Beispiel 3
Synthese von V
Zu einer Lösung von Diol (77 g) in CH₂Cl₂ (600 ml) wurde unter Stickstoff Orthoessigsäuretrimethylester (59,3 ml) und Pyridinium-toluol-4-sulfonat (2 g) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und es blieb ein fester Rückstand zurück.
Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ (600 ml) gelöst und unter Stickstoff mit Trimethylsilylchlorid (65 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde unter heftigem Rühren 3 h mit Cyclohexan (400 ml) behandelt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
98,1 g des gewünschten Produkts wurden erhalten (quantitative Ausbeute).
¹H NMR (CDCl₃): 1,96 (s, 3H, H₁₀); 1,97–3,15 (m, 4H, H₅ + H₆); 2,43 (s, 3H, H₁₂); 3,81, 3,87 (2s, 6H, OCH₃); 5,35 (d, 1H, H₈); 6,76 (dd, 2H, H₂ + H₃);
¹³C NMR (CDCl₃): 19,6 (C₁₁); 20,2, 20,5 (C₅, C₆); 26,3 (C₁₂); 52,9 (C₈); 55,6, 56,0 (OCH₃); 82,9 (C₇); 108,3, 110,1 (C₂, C₃); 123,2, 125,4 (C_4a, C_8a); 150,7, 151,6 (C₁, C₄); 169,6 (C₁₁); 204,2 (C₉).
TLC: r.f. = 0,55 (Petrolether/AcOEt = 75/25)
Smp. = 128–138°C.
[α]_D ²⁵ = –16,2° (c = 1,0, CH₂Cl₂).
Beispiel 4
Synthese von VI
Zu einer Lösung von Chloracetat (97,3 g) in Toluol (2 l) wurden in einem Stickstoffstrom AIBN (1,5 g) und Tributylzinnhydrat (225 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter dem Licht einer 200-Watt-Wolframlampe für 24 h gerührt und anschließend mit Wasser (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (500 ml) unter Rühren behandelt, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
67,8 g des gewünschten Produkts werden in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Ausbeute 80,3%.
¹H NMR (CDCl₃): 1,95, 2,50 (2m, 2H, H₆); 2,05 (1,3H, H₁₀); 2,22 (1,3H, H₁₂); 2,40, 2,90 (2m, 2H, H₅); 3,00 (dd, 2H, H₈); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH₃); 6,66 (m, 2H, H₂ + H₃).
¹³C NMR (CDCl₃): 19,5, 21,0 (C₅, C₆); 24,0 (C10); 26,7 (C₁₂); 30,2 (C₈); 55,6, 55,5 (OCH₃); 83,6 (C₇); 107,0, 107,2 (C₂, C₃); 122,7, 125,1 (C_4a, C_8a); 150,9, 151,4 (C₁, C₄); 170,5 (C₁₁); 206,5 (C9).
TLC: r.f. = 0,28 (Toluol/Ethylacetat = 95/5)
HPLC: r.t. = 7,4 min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm) 250 × 4 mm, CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA = 60/40; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 1,2 mg/10 ml)
Smp.: 110–118°C.
[α]_D ²⁵: –46,3° (c = 1,0, CHCl₃).
Beispiel 5
Synthese von I
Zu einer Lösung von Acetat (66 g) in Methanol (5 l) wurde der Amberlit IRA-400-Harz (OH) (183 ml) gegeben, der vorher durch Behandlung mit 30%iger NaOH (8 × 400 ml) aktiviert und mit Wasser (5 × 400 ml) gewaschen und mit Methanol (4 × 400 ml) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Harzes durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein fester Rückstand erhalten, der nach Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat, Filtration und Trocknen 51,85 g des gewünschten Produkts ergab.
Ausbeute 92%.
¹H NMR (CDCl₃): 1,89 (m, 2H, H₆); 2,33 (s, 3H, H₁₀); 2,91 (m, 4H, H₅ + H₈); 3,65 (s, 1H, OH); 3,77, 3,80 (2s, 6H, OCH₃); 6,66 (s, 2H, H₂ + H₃).
¹³C NMR (CDCl₃): 19,2 (C₅); 23,9 (C₁₀); 29,7, 32,4 (C₆, C₈); 55,5, 55,6 (OCH₃); 76,4 (C₇); 107,0, 107,4 (C₂, C₃); 122,7, 125,5 (C_4a, C_8a); 151,1, 151,6 (C₁, C₄); 212,3 (C₉).
TLC: r.f. = 0,27 (Petrolether/Ethylacetat = 80/20).
HPLC: r.t. = 7,4 min (Bedingungen: Lichrospher 100 RP 18 (5 μm) 250 × 4 mm, CH₃CN/H₂O + 0,1% TFA = 50/50; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 2,5 mg/ml)
e.e. => 99%, bestimmt durch chirale HPLC (Bedingungen: Chiralcel OD 250 × 4,6 mm; n-Hexan/EtOH = 90/10; 1 ml/min; λ = 214 nm; 20 μl einer Lösung 1,35 mg/10 ml)
Smp.: 126–129°C.
[α]_D ²⁵ = –46,2° (c = 1,0, CHCl₃).
Schema (I)

Claims

Verfahren zur Herstellung von Anthracyclin mit der Formel (VIII):
in welcher R₁ = H, OH, OCH₃; R₂ = H, OH; R₃ = X, Y oder Z, wobei:
umfassend die Bildung einer Zwischenstufe mit der Formel (I):
in welcher: R = C_1-3-Alkyl; dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Zwischenstufe mit der Formel (I) hergestellt wird ausgehend von 5-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin mit der Formel (II):
in welcher R = C_1-3-Alkyl; gemäß der folgenden Schritte: a) das 5,8-Dialkoxy-3,4-dihydronaphthalin mit der Formel (II) wird in einem einzigen Schritt mit Acetylchlorid in Gegenwart eines Überschusses an AlCl₃ bei einer Temperatur zwischen –35° and 25°C unter Bildung des entsprechenden Acylderivats (III) acetyliert
in welcher R = C_1-3-Alkyl; b) das Acylderivat (III) wird mittels einer asymmetrischen Sharpless-Dihydroxylierung enantioselektiv hydroxyliert, um das Diol (IV) zu ergeben
in welchem R = C_1-3-Alkyl; c) das Diol (IV) wird in das Acetat (VI) umgewandelt
durch direkte katalytische Reduktion oder alternativ über das Chloracetat (V)
durch Reaktion mit Orthoessigsäuretrimetylester in Gegenwart eines Säurekatalysators gefolgt von einer Behandlung mit Trimethylsilylchlorid und nachfolgender Reduktion nach wohlbekannten Verfahren; d) das Acetat (VI) wird zu dem Tetralin mit der Formel (I) hydrolysiert.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei das Tetralin mit der Formel (I) gemäß wohlbekannter Verfahren umgewandelt wird in das Anthracyclinon mit der Formel (VII),
in welcher R₁ = H, OH, OCH₃, R₂ = H, OH, O-Acyl, wobei das Acyl ausgewählt wird aus Formyl, Acetyl, Mono- oder Dichloracetyl, und dies wird schließlich in das Anthracyclin mit der Formel (VIII) wie in Anspruch 1 definiert gemäß wohlbekannter Verfahren umgewandelt.
Verfahren nach Anspruch 2, in welchem R = Methyl und R₂ = O-Acetyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Acylierung bei 0°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 wobei die enantioselektive Dihydroxylierung nach Schritt (b) unter Verwendung katalytischer Mengen an Osmium unter Verwendung der reaktiven AD-Mischung α unter weiterer Zugabe eines Osmiumsalzes und Methansulfonamid ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das verwendete Osmiumsalz KaOsO₂(OH)₄ ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Reaktion bei –4–+20°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Reaktion bei 0°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1–8, wobei die Anthracycline mit der Formel (VIII) sind: Daunomycin (VIII, in welcher R₁ = OCH₃, R₂ = H, R₃ = X), Doxorubicin (VIII, in welcher R₁ = OCH₃, R₂ = OH, R₃ = X), Idarubicin (VIII, in welcher R₁ = H, R₂ = H, R₃ = X) Epirubicin (VIII, in welcher R₁ = OCH₃, R₂ = OH, R₃ = Y), oder ein Tetracyclin mit der Formel VIII, in welcher R₁ = H, R₂ = OH, R₃ = Z, wobei X, Y and Z definiert sind wie in Anspruch 1.
Optisch aktive Verbindung mit der Formel V.