DE60118132T2

DE60118132T2 - Anthelmintika

Info

Publication number: DE60118132T2
Application number: DE60118132T
Authority: DE
Inventors: Arunas Harold Howick Jancys
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-02
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2021-10-03
Also published as: EP1197215A3; DK1197215T3; PT1197215E; EP1197215B1; DE60118132D1; US6489303B2; ES2258062T3; US20020081292A1; EP1197215A2; ATE320812T1; CY1105366T1; AU782867B2; AU7827601A

Description

Technischer Bereich
Diese Erfindung betrifft stabile anthelmintische Zusammensetzungen, welche zwei oder mehr wirksame Verbindungen kombinieren.
Technologischer Hintergrund
Flüssige Formulierungen von therapeutischen Wirkstoffen können die Form einer Lösung oder einer Suspension haben. Lösungen sind flüssige Präparate, die eine oder mehrere chemische Substanzen, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch aus wechselseitig mischbaren Lösungsmitteln enthalten. Substanzen in Lösungen sind gegenüber chemischer Instabilität anfälliger, als jene in festem Zustand. Arzneien, die in pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeiten im Wesentlichen unlöslich sind, werden zweckdienlich als Suspensionen formuliert. Merriam-Webster's Dictionary gibt die Bedeutung von unlöslich („insoluble") an mit nicht in der Lage, in einer Flüssigkeit gelöst zu werden; auch: nur mit Schwierigkeiten oder in geringem Ausmaß löslich. Somit sind pharmazeutische Suspensionen flüssige Präparate, die aus festen Partikeln bestehen, dispergiert überall in einer flüssigen Phase, in welcher die Partikel nicht löslich sind. Einige Suspensionen sind zur Verwendung hergestellt und bereit, während andere als feste Gemische hergestellt werden, welche zur Zusammensetzung mit einem passenden Vehikel vor der Verwendung beabsichtigt sind.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind allgemein flüssige Formulierungen oder Formulierungen, welche angepasst sind, durch Zugabe unseres passenden Vehikels als eine flüssige Formulierung zusammengesetzt zu werden.
Suspensionen sollten im Allgemeinen geeignete antimikrobielle Wirkstoffe zum Schutz vor Bakterien-, Hefe- und Schimmelverunreinigung enthalten. Als Beispiele für antimikrobielle Konservierungsstoffe können Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparabene genannt werden.
Durch ihre bloße Beschaffenheit kann sich die partikuläre Substanz in einer Suspension beim Stehen am Boden des Behälters ansiedeln oder sedimentieren. Solche Sedimentation kann auch zu Zusammenbacken und Verfestigung des Sediments mit einer sich ergebenden Schwierigkeit beim Redispergieren der Suspension bei Bewegung führen. Um solche Probleme zu verhindern, können geeig nete Inhaltsstoffe, die Viskosität und den Gel-Zustand der Suspension erhöhen, wie Tone, Surfaktanten, Polyole, Polymere oder Zucker in die Formulierung eingeschlossen werden.
Beim Formulieren anthelmintischer Zusammensetzungen ist es notwendig, dass die Zusammensetzungen die Stabilität der wirksamen Verbindungen in jenen Zusammensetzungen erhalten. Insbesondere ist es notwendig, die Stabilität zu erhalten, um es für die Zusammensetzungen zu erlauben, weit im Voraus vor ihrer beabsichtigten Verwendung hergestellt zu werden.
UK-Patentbeschreibungen 2166436, 2176182 und 2187742 und EP-170006 beschreiben antibiotische Verbindungen mit der Bezeichnung Antibiotikum S541, hergestellt durch Fermentation von Streptomyces Mikroorganismen, und chemische Derivate davon. Die Offenbarungen dieser UK- und EP-Dokumente werden hierin durch Verweis eingeschlossen. Solche Verbindungen haben antibiotische und insbesondere Antiendoparasiten-, Antiektoparasiten-, Antipilz-, Insektizid-, Nematizid- und Akarizid-Wirksamkeit und finden speziell Verwendung in Landwirtschaft, Gartenbau und tierischer und menschlicher Gesundheit. Diese Verbindungen schließen die Avermectin- und Milbemycin-Gruppen von Verbindungen ein.
EP-329460 offenbart, dass die Stabilität dieser antibiotischen Verbindungen verstärkt werden kann, wenn sie sich in Gegenwart eines Antioxidans befinden. Insbesondere betrifft EP-329460 die Stabilisierung einer Gruppe von Antibiotikum S541 Derivaten, beschrieben in UK-2192630A, und insbesondere 23[E]-Methoxyimino Faktor A, auch als Moxidectin bekannt. Eine Vielfalt an Antioxidantien wird in EP-329460 als für Stabilisierung brauchbar offenbart (welche hierin mittels Verweis eingeschlossen werden), mit besonderem Verweis auf butyliertes Hydroxytoluol (BHT). Diese Antioxidantien werden als vorhanden in Mengen im Bereich von 0,005 bis 1% bezogen auf die antibiotische Verbindung offenbart.
Es ist nun entdeckt worden, dass diese antibiotischen Verbindungen wenn in Gegenwart eines Antioxidans, wie in EP-329460 beschrieben, instabil sein können, wenn die antibiotischen Verbindungen mit einem anderen wirksamen Material kombiniert werden, um eine anthelmintische Kombinationszusammensetzung zu bilden.
Gegenstand der Erfindung
Es ist ein Gegenstand der Erfindung, eine stabile anthelmintische Zusammensetzung vorzusehen, welche antibiotische Verbindungen, wie oben beschrieben, zusammen mit anderen wirksamen Verbindungen einschließt. Die antibiotischen Verbindungen, welche instabil sein können, befinden sich normalerweise in Lösung. Das andere wirksame Material befindet sich normalerweise in Suspension.
Weitere Gegenstände der Erfindung werden den Fachleuten aus der Beschreibung und den Beispielen, welche hierin vorgesehen werden, offensichtlich sein.
Zusammenfassung der Erfindung
In weiten Begriffen wird gemäß eines Aspekts der Erfindung eine anthelmintische Zusammensetzung vorgesehen, welche ein Avermectin oder ein Milbemycin, zusammen mit Praziquantel einschließt, wobei die Zusammensetzung durch zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Zusammensetzung stabilisiert ist.
In weiten Begriffen wird gemäß eines anderen Aspekts der Erfindung eine anthelmintische Zusammensetzung vorgesehen, welche eine Antibiotikum S541 Verbindung, herstellbar durch Fermentation eines Streptomyces Mikroorganismus, oder ein chemisches Derivat davon, und eine andere anthelmintisch wirksame Verbindung kombiniert, wobei die Zusammensetzung durch zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der gesamten anthelmintischen Zusammensetzung stabilisiert ist.
In weiten Begriffen wird gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung eine Methode des Stabilisierens einer anthelmintischen Zusammensetzung vorgesehen, welche eine Antibiotikum S541 Verbindung, herstellbar durch Fermentation eines Streptomyces Mikroorganismus, oder ein chemisches Derivat davon, und eine andere anthelmintisch wirksame Verbindung kombiniert, wobei die Methode die Zugabe von zwischen etwa 0,15 und etwa 5,0% eines Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung einschließt.
Vorzugsweise ist die Menge des Antioxidans zwischen etwa 0,2% und etwa 3,0% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung und bevorzugter zwischen etwa 0,2% und 0,3% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung. Am meisten bevorzugt ist die Menge 0,25 nach Gewicht.
Vorzugsweise ist die Menge an Antioxidans zusätzlich zu Antioxidans, welches verwendet wird, um die Antibiotikum 5541 Verbindung oder Derivat vor seinem Einschluss in die anthelmintische Zusammensetzung zu stabilisieren.
Vorzugsweise ist das Antioxidans eines, welches in der Lage ist, mit freien Radikalen zu reagieren, und kann ein C_1-12-Alkylgallat, Benzylhydroxybenzoat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Chinone und Salze davon, Nodihydroguajaretsäure oder Tocopherole sein.
Vorzugsweise ist das Antioxidans butyliertes Hydroxytoluol (BHT).
Vorzugsweise ist die Antibiotikum S541 Verbindung oder Derivat davon ein Avermectin oder ein Milbemycin.
Vorzugsweise ist die Antibiotikum S541 Verbindung oder Derivat davon Abamectin, Ivermectin, Doramectin, Selemectin oder Moxidectin.
Vorzugsweise ist die andere anthelmintisch wirksame Verbindung eine unlösliche Verbindung wie Praziquantel oder ein unlösliches Benzimidazol.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine orale Trankzusammensetzung.
In einem weiteren Aspekt kann die Erfindung als orale anthelmintische Trankformulierung einschließlich Moxidectin technischem Konzentrat (MTC) oder Moxidectin technischem Material (MTM) und Praziquantel gesehen werden, wobei die Formulierung durch den Einschluss von zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0% BHT nach Gewicht der Formulierung stabilisiert ist, wobei das BHT zusätzlich zu im MTC oder MTM vorhandenen BHT ist.
Detaillierte Beschreibung
Diese Erfindung betrifft allgemein Verbesserungen der Stabilität von anthelmintischen Zusammensetzungen, welche als einen der wirksamen Bestandteile die Antibiotika 5541 einschließen, auf welche hierin vorhergehend verwiesen wurde. Wie angeführt wurde, ist die Verwendung von Antioxidantien wie BHT, um bestimmte antibiotische Verbindungen zu stabilisieren, bekannt. Dieses Wissen wird bei der Herstellung von technischen Material- und technischen Konzentrat-Lösungen von antibiotischen Verbindungen verwendet, wie jenen, welche aus der Fermentation von Streptomyces Mikroorganismen abgeleitet werden, und chemischen Derivaten davon, welche später für die Herstellung von veterinären und humanen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
Typische antibiotische Verbindungen, welche in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung brauchbar sind, sind die Avermectine (z.B. Abamectin, Ivermectin, Doramectin, Selemectin) und die Milbemycine (z.B. Moxidectin).
Ein besonderes Beispiel ist die Herstellung von Moxidectin technischem Material und Moxidectin technischem Konzentrat, welche beide zwischen etwa 0,3 und 0,6% des Antioxidans BHT einschließen. Dieses technische Material oder Konzentrat kann für eine geeignete Zeitdauer gelagert werden, damit kommerzielle Produkte hergestellt werden können, welche das wirksame Material einschließen. Zum Beispiel sind die American Cyanamid Company Produkte CYDECTIN^® und VETDECTIN^® flüssige Zusammensetzungen in Neuseeland Lösungen, welche unter Verwendung von Moxidectin technischem Material oder Moxidectin technischem Konzentrat hergestellt werden. Diese beiden kommerziellen Produkte haben hervorragende Stabilität, wie gut bekannt ist.
Sowohl CYDECTIN^®, als auch VETDECTIN^® schließen ein wirksames Material, Moxidectin, ein, welches durch das BHT stabilisiert ist, welches ursprünglich im technischen Material oder Konzentrat von Moxidectin vorhanden ist, welches verwendet wird, um das kommerzielle Produkt herzustellen.
Es ist daher überraschend, dass, wenn dieses Moxidectin technische Material oder Konzentrat verwendet wird, um eine anthelmintische Zusammensetzung herzustellen, die Moxidectin mit einer anderen anthelmintischen Verbindung kombiniert, geeignete Stabilität des Moxidectins nicht erreicht wurde. Diese Schwierigkeit ist speziell beobachtet worden, wenn die andere in der Zusammensetzung verwendete anthelmintische Verbindung die unlösliche Verbindung Praziquantel ist, welche in der Zusammensetzung als Suspension vorhanden ist. Ohne Wunsch, durch dieses gebunden zu sein, scheint es, da die anderen einzelnen Bestandteile in der Formulierung relativ Standard in der Formulierungstechnik sind, dass es eine Wirkung des unlöslichen Praziquantels sein kann, die das Moxidectin destabilisiert. Es ist ebenfalls möglich, dass es eine Wirkung der Kombination von Bestandteilen ist, welche erforderlich sind, um das Praziquantel in der Formu lierung in Suspension zu halten, die diese destabilisierende Wirkung ergibt.
Um Stabilität von Moxidectin in geeigneten Graden zu erreichen (z.B. über 95% für länger als drei (3) Monate) ist es für nötig befunden worden, zusätzliche Mengen eines Antioxidans wie BHT in die Formulierung einzuschließen. Eine geeignete Menge an zusätzlichem Antioxidans ist über etwa 0,15% Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung und vorzugsweise unter etwa 5,0% nach Gewicht. Bevorzugter ist die Menge an zugegebenem BHT nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung zwischen 0,2% und 3,0% und bevorzugter zwischen etwa 0,2% und 0,5% nach Gewicht der Zusammensetzung. Am meisten bevorzugt ist die Menge etwa 0,25% nach Gewicht.
Es wird hypothetisiert, dass, da andere antibiotische Verbindungen in der 5541 Serie auch durch Antioxidantien wie BHT stabilisiert werden können, ihre Verwendung mit unlöslichen Verbindungen wie Praziquantel ebenfalls zusätzliches Antioxidans erfordern wird, um Stabilität aufrechtzuerhalten. Ferner wird hypothetisiert, dass der Einschluss von anderen unlöslichen Anthelmintika, wie die unlöslichen Benzimidazole, ebenfalls die Stabilität der antibiotischen Verbindung beeinträchtigen kann, wenn in Kombination verwendet.
Das Antioxidans zur bevorzugten Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist butyliertes Hydroxytoluol (BHT. Andere Antioxidantien könnten ebenfalls jene einschließen, welche in EP-329460 offenbart werden, wie jene, welche in der Lage sind, mit freien Radikalen zu reagieren, einschließlich einem C_1-12-Alkylgallat, Benzylhydroxybenzoat, butyliertem Hydroxyanisol, Chinonen und Salzen davon, Nodihydroguajaretsäure oder Tocopherolen.
Es ist bekannt, dass Verbindungen wie Zitronen- oder Phosphorsäure als Synergist für einige Antioxidantien wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA) fungieren können. Es kann sein, dass es für die Zusammensetzungen notwendig ist, sowohl das extra Antioxidans, als auch Zitronensäure einzuschließen, um es den benötigten Stabilitätsgraden zu erlauben, erreicht zu werden. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung ebenfalls zwischen etwa 0,1% und 1,5% Gew./Vol. Zitronen- oder Phosphorsäure einschließen. Solche Verbindungen sind üblicherweise primär als puffernder Wirkstoff vorhanden.
Die Erfindung kann daher auch so gesehen werden, dass sie auf eine Methode zum Herstellen einer stabilen Zusammensetzung gerichtet ist, welche eine Antibiotikum 5541 Verbindung oder chemisches Derivat davon (vorzugsweise ein Avermectin oder Milbemycin), mit einer anderen anthelmintisch wirksamen Verbindung kombiniert, welche vorzugsweise Praziquantel ist, wobei die Methode den Schritt der Zugabe von zwischen etwa 0,15% und etwa 5,0% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung eines Antioxidans einschließt, welches vorzugsweise BHT ist. In einer bevorzugten Form wird die Methode die Zugabe von Moxidectin durch Moxidectin technisches Material (MTM) oder Konzentrat (MTC) einschließen und die Menge an zugegebenem BHT wird zusätzlich zum BHT sein, welches ursprünglich im MTM oder MTC vorhanden ist. In einer weiteren bevorzugten Form wird die Methode ebenfalls die Zugabe von Zitronensäure einschließen.
Wo Zusammensetzungen gemäß der Erfindung in der Human- oder Veterinärmedizin oder in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft zu verwenden sind oder zur Verwendung hergestellt werden, können sie ebenfalls einen oder mehrere geeignete Träger oder Arzneimittelträger enthalten, wie nach Stand der Technik bekannt sein wird. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise orale Trankzusammensetzungen, aber könnten auch als injizierbare oder Futterzusatzstoffe formuliert werden, wie nach Stand der Technik bekannt sein wird.
Beispiele
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und schließen eine bevorzugte Form der Erfindung ein. Das Moxidectin technische Konzentrat (oder Moxidectin-Konzentrat), welches in den Beispielformulierungen verwendet wird, enthält 0,49% BHT. Das Praziquantel ist in den Beispielformulierungen in Suspension. Das Moxidectin ist in den Beispielformulierungen in Lösung. Die Beispiele sollten nicht als einschränkend angesehen werden. Beispiel I Methode zur Herstellung von oralem Moxidectin- und Praziquantel-Trank

Beispiel II Moxidectin/Praziquantel orale Trankformulierunq

* Passe pH an, falls außerhalb des Bereichs von 6,0–6,8 mit Natriumcitrat/Zitronensäure-Puffer.

Beispiel III
Stabilitätsstudienberichts oraler Moxidectin- und Praziquantel-Trank
Tabellen 1, 2 und 3 geben die Ergebnisse für Chargen 980213A, V02484/0 und V03307/0 an, gelagert in 100% HDPE bei 25°C. Jede Charge wurde gemäß der in Beispielen I und II offenbarten Formulierung und Herstellungsmethode hergestellt.
Tabelle 1. Charge Nr. 980213A, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung bei 25°C
Tabelle 2. Charge Nr. V02484/0, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung bei 25°C
Tabelle 3. Charge Nr. V03307/0, verpackt in 100% HDPE-Flaschen, Lagerung bei 25°C
Diskussion
Der Moxidectin-Gehalt dieser Formulierung variiert im Bereich von 94,4–108,0% des Etikettenanspruchs (0,1% Gew./Vol.) für Realzeitstudie bei 25°C. Die annehmbare Bandbreite von Ergebnissen für Moxidectin-Konzentration ist 95–110% vom Etikettenanspruch. Obwohl der Moxidectin-Gehalt unter der niedrigeren Spezifikation bei 25°C nach 12 Monaten für Charge 980213A ist, legen die Ergebnisse für die anderen beiden Chargen nahe, dass die niedrigere Spezifikation nicht nach 12 Monaten erreicht werden wird, falls bei 25°C gelagert.
Der Praziquantel-Gehalt für diese Formulierung variiert im Bereich von 96,5–110,0% des Etikettenanspruchs von 18,8 g/l für die Realzeitstudie bei 25°C, Umgebungsfeuchtigkeit. Die annehmbare Bandbreite von Ergebnissen für die Praziquantel-Konzentration ist 90–110% vom Etikettenanspruch. Der Praziquantel-Gehalt liegt nicht unter der niedrigeren Spezifikation bei 25°C nach 12 Monaten.
Schlussfolgerung
Es kann geschlossen werden, dass der in dieser Studie verwendete orale Moxidectin- und Praziquantel-Trank eine Konzentration von Moxidectin beibehalten hat, die oberhalb der niedrigeren Spezifikation bei einer Lagerungstemperatur von 25°C für einen Zeitraum von 12 Monaten ist. Der Praziquantel-Gehalt ist für 12 Monate innerhalb der Spezifikationsgrenzen bei 25°C beibehalten worden.
Beispiel IV
Dieses Beispiel ist eine Vergleichsstudie einer gemäß der allgemeinen Methode von Beispiel I hergestellten Formulierung, welche aber kein (anderes als im Konzentrat vorhandenes) BHT einschließt.
Anmerkungen: Passe Menge an zugegebenem Moxidectin an, falls Potenz von 30% Gew./Vol. um mehr als 0,5% variiert.
Beispiel V
Die Tabelle unten zeigt die Stabilitätsdaten nach 3 Monaten bei einer Vielfalt an Temperaturen von der Zusammensetzung gemäß Beispiel IV. Beachte, dass die erste Zahl für jede Verpackungsart (also Temperatur N/A) die Anfangszahl ist.
Diskussion
Wie aus den Stabilitätsdaten in Beispiel V ersichtlich ist, zeigt eine anthelmintische Kombinationszusammensetzung, welche keine zusätzliche Menge des Antioxidans BHT einschließt, einen deutlichen Verlust an Moxidectin-Stabilität nach 3 Monaten. Dies kann mit den in Beispiel III gezeigten Stabilitätsdaten für die anthelmintische Kombinationszusammensetzung einschließlich zusätzlichem BHT kontrastiert werden, welche angemessene Stabilität nach 12 Monaten zeigt. Beispiel V zeigt ebenfalls, dass die einfache Gegenwart von Zitronensäure keine angemessene Stabilität ergibt (Zitronensäure ist in den Formulierungen von Beispiel IV vorhanden). Es kann sein, dass die Zitronensäure eine synergistische Wirkung auf das zusätzlich zugegebene BHT hat (siehe Beispiele 1–3), was angemessene Stabilität ergibt.

Claims

Anthelmintische Zusammensetzung, welche eine Antibiotikum 5541 Verbindung (wie hierin definiert) oder ein chemisches Derivat davon zusammen mit einer anderen anthelmintischen Verbindung einschließt und besagte andere anthelmintische Verbindung unlöslich ist, wobei die Zusammensetzung durch zwischen 0,15 und 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung stabilisiert ist.
Anthelmintische Zusammensetzung, welche ein Avermectin oder Milbemycin zusammen mit Praziquantel einschließt, wobei die Zusammensetzung durch zwischen 0,15 und 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung stabilisiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Avermectin oder Milbemycin Moxidectin in Moxidectin technischem Material (MTM) oder Moxidectin technischem Konzentrat (MTC) ist, und das Antioxidans butyliertes Hydroxytoluol (BHT) ist, vorhanden in einer Menge von zwischen 0,2% und 0,3% nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung und das BHT zusätzlich zum im MTM oder MTC vorhandenen BHT ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Zusammensetzung ein flüssiges Vehikel, umfassend Wasser, etwa 10% Gew./Vol., berechnet nach der Gesamtzusammensetzung, Polysorbat und etwa 10% Gew./Vol., berechnet nach der Gesamtzusammensetzung, Propylenglycol enthält.
Verfahren des Stabilisierens einer anthelmintischen Zusammensetzung, welche eine Antibiotikum S541 Verbindung (wie hierin definiert) oder ein chemisches Derivat davon, zusammen mit einer anderen anthelmintischen Verbindung einschließt und besagte andere anthelmintische Verbindung in Suspension ist, wobei die Zusammensetzung durch zwischen 0,15 und 5,0% eines stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung stabilisiert ist.
Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, worin die Zusammensetzung Bestandteile enthält, um besagte andere anthelmintische Verbindung in Suspension zu halten.
Methode des Stabilisierens einer anthelmintischen Zusammensetzung, welche Moxidectin und Praziquantel einschließt, wobei die Methode die Zugabe von zwischen 0,15% und 5,0% von butyliertem Hydroxytoluol nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung einschließt.
Methode nach Anspruch 7, worin Moxidectin durch Moxidectin technisches Material (MTM) oder Konzentrat (MTC) zugegeben wird und das zugegebene butylierte Hydroxytoluol (BHT) zusätzlich zum im MTM oder MTC vorhandenen BHT ist.
Methode, Verfahren oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Zusammensetzung ferner zwischen etwa 0,1% und etwa 1,5% Gew./Vol. Zitronen- oder Phosphorsäure einschließt.
Methode, verfahren oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Zusammensetzung eine orale Trankzusammensetzung ist.
Methode, Verfahren oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Zusammensetzung zwischen 0,2% und 0,3% des stabilisierenden Antioxidans nach Gewicht der Gesamtzusammensetzung enthält.