DE60113680T2

DE60113680T2 - Verfahren zur trocknung von amoxicillin

Info

Publication number: DE60113680T2
Application number: DE60113680T
Authority: DE
Inventors: Werner Hans BILKE; Otto Daemon; Xaver Franz SCHWARZ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2000-05-30
Filing date: 2001-05-28
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-05-29
Also published as: ES2247134T3; EP1292598B1; CA2406269A1; AT412213B; US20030186956A1; EP1292598A1; CA2406269C; WO2001092268A1; AU2001266031A1; DE60113680D1; US7807196B2; ATA9422000A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trocknungsverfahren pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, beispielsweise von Amoxicillin und Kombinationen von Amoxicillin mit einem β-Lactamaseinhibitor, beispielsweise von Clavulansäure.
Amoxicillin der Formel
wie dies beispielsweise beschrieben wird im Merck Index, 12. Ausgabe, Punkt 617, ist als ein antibakteriell wirksamer Bestandteil bekannt. Amoxicillin kann beispielsweise allein oder in Kombination verwendet werden, beispielsweise in Kombination mit einem β-Lactamaseinhibitor, wie Clavulansäure, wie dies beispielsweise beschrieben ist im Merck Index, 12. Ausgabe, Punkt 2402. Eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure beispielsweise in einer pharmazeutischen Dosierungsform, wie einer festen Form, beispielsweise in Form von Granulaten oder in Form einer Tablette zur oralen Verabreichung, ist bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise unter der Marke Augmentin^® (s. auch V. Patel et al., Pharm. Res. (1996), 13(4), Seiten 588 bis 593).
Während der Herstellung einer Amoxicillin enthaltenden pharmazeutischen Dosierungsform wird oft ein Wassertrocknungsprozess angewandt. Besonders wichtig ist eine Trocknung von Amoxicillin dann, wenn es in einer Kombination mit einer gegen Feuchtigkeit empfindlichen Verbindung vorliegt, beispielsweise mit einem β-Lactamaseinhibitor, wie Clavulansäure, da eine gegen Feuchtigkeit empfindliche Verbindung in Kontakt mit Feuchtigkeit, wie Wasserfeuchtigkeit, rasch abgebaut werden kann. Zur Trocknung von Amoxicillin ist beispielsweise bereits trockene Luft verwendet worden. In US 3 674 776 A wird ein Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin beschrieben.
Es hat sich nun gezeigt, dass bei einer Trocknung von Amoxicillin, beispielsweise mit trockener Luft, beispielsweise bei Raumtemperatur, Anteile an Amoxicillindimer gebildet werden können, das beispielsweise die folgende Formel hat
Es wurde nun überraschenderweise ein Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin gefunden, durch welches die Bildung eines Amoxicillindimers, beispielsweise der Formel II, verringert oder verhindert werden kann.
Ein Aspekt der vorliegenden Efrindung ist daher ein Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin, umfassend eine Trocknung von Amoxicillin mit einem Gas, das gegen Amoxicillin unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Amoxicillin schließt Amoxicillin in irgendeiner Form ein, beispielsweise in Form eines Solvats, beispielsweise eines Hydrats, wie eines Trihydrats, und Amoxicillin in Form eines Salzes, beispielsweise in Form eines Natriumsalzes. Amoxicillin, wie es hierin verwendet wird, schließt auch Amoxicillin allein oder in Kombination ein. Amoxicillin in einer Kombination beinhaltet Amoxicillin in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verbindung, wie

– einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung und/oder
– einem β-Lactamaseinhibitor, der selbst nicht pharmazeutisch wirksam oder nur in einem geringen Ausmaß wirksam ist, aber die Wirkung einer β-Lactamase inhibiert, beispielsweise von Mikroorganismen, wie Bakterien, und hierdurch die Wirkung von Amoxicillin oder einer zweiten pharmazeutisch wirksamen Verbindung, falls vorhanden, verbessert.

Amoxicillin allein oder in Kombination, wie dies hierin verwendet wird, umfasst auch eine Kombination von Amoxicillin allein oder in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, beispielsweise unter Einschluss einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amoxicillin als Wirkstoff enthält, wobei optional eine zweite wirksame Verbindung vorhanden ist, mit wenigsten einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, beispielsweise in fester Form, beispielsweise in Form eines Pulvers, eines Granulats, in kristalliner Form, beispielsweise in verpresster Form, wie als Granulat oder Tablette, beispielsweise unter Einschluss einer nicht verfilmten oder verfilmten Tablette oder eines Granulats, beispielsweise zur oralen Verabreichung.
Ein β-Lactamaseinhibitor beinhaltet beispielsweise Clavulansäure, beispielsweise in Form eines Salzes, beispielsweise eines Alkalimetallsalzes, wie eines Kaliumsalzes.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren zur Trocknung einer Kombination von Amoxicillin und einer zweiten wirksamen Verbindung, wie einem β-Lactamaseinhibitor, oder zur Trocknung einer pharmazeutischen Formulierung, die Amoxicillin als wirksamen Bestandteil enthält und optional ferner auch eine zweite wirksame Verbindung enthält, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, umfassend eine Trocknung dieser Kombination oder dieser pharmazeutischen Formulierung mit einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser Kombination oder dieser pharmazeutischen Formulierung unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Amoxicillin hat vorzugsweise die Form eines Trihydrats. Eine Kombination von Amoxicillin mit einer zweiten wirksamen Verbindung ist vorzugsweise eine Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure. Clavulansäure hat vorzugsweise die Form eines Kaliumsalzes. Amoxicillin oder Amoxicillin in Kombination mit einer zweiten wirksamen Verbindung liegt in Form einer pharmazeutischen Formulierung vor, die ferner wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst. Eine pharmazeutische Formulierung ist eine feste Dosierungsform. Eine feste Dosierungsform ist eine orale Dosierungsform, beispielsweise ein Pulver, eine Tablette oder ein Granulat, bevorzugter eine Tablette. Amoxicillin hat vorzugsweise die Form eines Trihydrats in Kombination mit Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes, formuliert zu einer oralen Dosierungsform, beispielsweise einer Tablette.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört ein Verfahren zur Trocknung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amoxicillin in Form eines Trihydrats und Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält, umfassend eine Trocknung dieser pharmazeutischen Formulierung mit einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser pharmazeutischen Formulierung unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren kann durchgeführt werden durch Trocknung von Feuchtigkeit enthaltendem Amoxicillin, beispielsweise von Wasser stammender Feuchtigkeit, die beispielsweise von einem Formulierungsverfahren stammt, wie einer Granulierung, mit einem Gas, das nicht trocken ist, sondern einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 aufweist. Wesentlich ist dabei, dass das zur Trocknung verwendete Gas nicht in einem trockenen Zustand verwendet wird. Der relative Feuchtigkeitsgehalt des Gases beträgt vorzugsweise 2 % bis 4 %, beispielsweise (um) 3 %. Der relative Feuchtigkeitsgehalt des Gases entspricht dem Wassergehalt des verwendeten Gases. Das zur Trocknung verwendete Gas ist ein Gas, das inert ist gegen Amoxicillin, eine zweite pharmazeutische Verbindung und die Hilfsstoffe einer pharmazeutischen Formulierung unter den Trocknungsbedingungen und das vorzugsweise Luft ist.
Die Temperatur des verwendeten Gases während der Trocknung ist nicht kritisch und höher als 0 °C, aber weniger als 100 °C, vorzugsweise zwischen 10 °C und 50 °C, beispielsweise Raumtemperatur. Während der Trocknung wird im Amoxicillin gebundenes Hydratwasser vorzugsweise nicht entfernt.
Die Trocknung kann durchgeführt werden, indem das Amoxicillin mit dem Gas, welches einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 aufweist, solange kontaktiert wird, bis ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in der Form eingestellt ist, in welcher das Amoxicillin getrocknet wird. Ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in der Form, in welcher das Amoxicillin getrocknet wird, beinhaltet einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und darunter, beispielsweise von 3 und darunter, beispielsweise von 1 % und darunter, wie 0,05 %, beispielsweise 0,05 % bis 5 %, falls das Amoxicillin beispielsweise in Form eines Hydrats, wie eines Trihydrats, vorliegt.
Der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt ist eine Maßzahl des Wassers, welche im Amoxicillin frei verfügbar ist, und ist durch Austausch mit der Atmosphäre verfügbar. Der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt ist daher nicht der tatsächliche Wassergehalt im Amoxicillin. So wird beispielsweise ein Anteil an Hydrat/Kristall-Wasser, wie er beispielsweise im Amoxicillintrihydrat vorhanden ist, nicht der Menge des Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalts zugerechnet. Ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in Amoxicillin in Form eines Trihydrats, schließt beispielsweise den Wassergehalt in Amoxicillin in Form eines Trihydrats von etwa 12,9 % aus und beinhaltet die Feuchtigkeit der Form, in welcher Amoxicillin nach Trocknung vorliegt, beispielsweise eine Feuchtigkeit von 5 % und darunter.
Eine Entfernung des Hydrat/Kristall-Wassers während einer Trocknung von Amoxicillin in der Form eines Hydrats kann unerwünscht sein. Dabei hat sich gezeigt, dass bei Verwendung eines Gases, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 aufweist, praktisch kein Hydrat/Kristall-Wasser vom Amoxicillin in der Form eines Trihydrats entfernt wird, während bei Verwendung eines trockenen Gases, wie trockener Luft, Hydrat/Kristall-Wasser entfernt werden kann. Eine Entfernung von gebundenem Hydratwasser kann eine Bildung von Amoxicillindimer beschleunigen.
Die Trocknung kann in irgendeiner geeigneten Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wonach ein Feststoff mit einem Gas zwecks Trocknung behandelt wird. Vorzugsweise wird das Amoxicillin mit dem Gas, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 hat, in einem Behälter in Kontakt gebracht, der eine Auslassöffnung und eine Einlassöffnung zur Einführung und Entfernung von Gas aufweist, so dass das Gas beispielsweise durch den Behälter geleitet wird, in welchem sich das Amoxicillin befindet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Behälter verwendet, der einen Doppelboden aufweist. Hierbei wird das Gas zwischen die beiden Böden eingeleitet, strömt dann durch den Behälter und wird am Kopf des Behälters wieder entfernt. Ein Gas mit einem relativen Feuchtigkeitsgehalt von über 0, beispielsweise einem spezifische relativen Feuchtigkeitsgehalt, kann in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, beispielsweise durch ein herkömmliches Verfahren. Vorzugsweise wird ein Gasstrom durch Wasser geleitet, beispielsweise in einer Befeuchtungskammer, und mit einem zweiten Strom an trockenem Gas vermischt. Auf diese Weise lässt sich ein Gas herstellen, das einen gewünschten spezifischen relativen Feuchtigkeitsgehalt aufweist.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch ein Behälter zur Trocknung pharmazeutisch annehmbarer Verbindungen, beispielsweise von Amoxicillin, der einen Doppelboden mit einem Einlass, wodurch ein Trocknungsgas mit einem Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 eingeführt wird, und einen Auslass am Kopf des Behälters aufweist, wodurch das Gas entfernt wird, wobei dieser Behälter dadurch gekennzeichnet ist, dass er mit Mitteln ausgerüstet ist, die für ein Trocknungsgas mit einem Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 sorgen. Mittel zur Bildung eines Trocknungsgases mit einem Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 sind beispielsweise die oben erwähnte Befeuchtungskammer.
Es ist auch erkannt worden, dass die Bildung des Amoxicillindimers, beispielsweise der Formel II, unabhängig ist von der Strömungsgeschwindigkeit des Gases, das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von größer als 0 aufweist. Insbesondere zur Herstellung oraler Dosierungsformen, wie von Tabletten, welche Amoxicillin, einen β-Lactamaseinhibitor und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare wirksame Bestandteile enthalten, diese werden im Folgenden AmoxC Tabletten bezeichnet, ist während der Herstellung im Allgemeinen ein Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von mehr als 5 % erforderlich. Andererseits hat sich gezeigt, dass zwecks Erzielung einer zufriedenstellenden Stabilität bei der Lagerung der AmoxC Tabletten ein Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und darunter optimal sein kann, da Clavulansäure in Formulierungen abgebaut werden kann, die einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von über 5 % aufweisen. AmoxC Tabletten müssen daher nach ihrer Herstellung getrocknet werden, damit sich eine zufriedenstellende Stabilität bei einer Lagerung von 5 % und darunter ergibt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit besonders geeignet zur Trocknung von AmoxC Tabletten. Dabei hat sich überraschenderweise auch gezeigt, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von beispielsweise 5 % und darunter erreicht werden kann, wenn Amoxicillin in der Form eines Hydrats verwendet wird, beispielsweise eines Trihydrats, und das Amoxicillin so getrocknet wird, dass nach der Trocknung praktisch kein Amoxicillindimer mehr vorhanden ist, wie dies beispielsweise der Formel II entspricht, so dass sich beispielsweise ein Feuchtigkeitsgehalt von 1 % und darunter, wie 0,6 % und darunter, beispielsweise 0,55 % bis 1 %, ergibt. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber herkömmlichen Verfahren kann auch darin bestehen, dass während einer Trocknung praktisch kein Kristall/Hydrat-Wasser im Amoxicillin in Form eines Hydrats, beispielsweise eines Trihydrats, entfernt wird, wenn ein gewünschter Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt eingestellt wird.
Neu ist daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie eine Tablette, die Amoxicillin in der Form eines Trihydrats, Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, worin der Gehalt an Amoxicillindimer, beispielsweise der Formel 11, im Amoxicillin 1 % und darunter, beispielsweise 0,6 % und darunter, beispielsweise 0,55 % bis 1,0 %, beträgt und die einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und weniger aufweist.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört daher auch eine orale pharmazeutische Dosierungsform, wie eine Tablette, welche Amoxicillin in Form eines Trihydrats, Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass das Amoxicillin in dieser pharmazeutischen Zusammensetzung weniger als 1 % eines Amoxicillindimers, beispielsweise der Formel II, enthält, und diese Zusammensetzung einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % und darunter aufweist.
Der Gehalt an Amoxcillindimer in der Formel II im Amoxicillin kann in irgendeiner geeigneten Weise bestimmt werden, beispielsweise durch HPLC. Der relative Feuchtigkeitsgehalt eines Gases und der Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt in Pulvern, Granulaten und Tabletten kann ebenfalls in geeigneter Weise bestimmt werden, beispielsweise durch ein herkömmliches Verfahren.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, welche aber in keiner Weise als beschränkend anzusehen sind.
Beispiel 1
Man gibt 50 bis 100 kg filmbeschichtete Tabletten, die jeweils 1004,3 mg Amoxicillintrihydrat und 148,9 mg Kaliumsalz von Clavulansäure enthalten, was somit 875 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure entspricht, in eine Trocknungskammer, welche mit einem Doppelboden, einem Lufteinlass am Boden, einem Luftauslass am Kopf, einer Befeuchtungskammer für Luft und einer elektronischen Regulierungseinheit zur Anpassung der relativen Feuchtigkeit der Trocknungsluft ausgerüstet ist.
Die im Behälter befindlichen Tabletten werden derart mit getrockneter komprimierter Luft, welche auf eine relative Feuchtigkeit von 2,5 ± 0,5 % eingestellt ist, bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 12 m³/h solange gespült, bis die relative Gleichgewichtsfeuchtigkeit der Tabletten bei unter 5 % bei 25 °C liegt.
Durch Bestimmung mittels HPLC ergibt sich nach dem Trocknungsverfahren ein Gehalt an dimerem Amoxicillin von 0,9 Gew.-% (der Gehalt an dimerem Amoxicillin im Ausgangsmaterial ist bei 0,5 Gew.-% gelegen).
Vergleichsbeispiel
Das im obigen Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die getrocknete komprimierte Luft aber direkt ohne Befeuchtung, nämlich mit einer relativen Feuchtigkeit von 0 %, angewandt wird.
Durch Bestimmung mittels HPLC ergibt sich nach dem Trocknungsverfahren ein Gehalt an dimerem Amoxicillin von 4 Gew.-% (der Gehalt an dimerem Amoxicillin im Ausgangsmaterial ist bei 0,5 Gew.-% gelegen).

Claims

Verfahren zur Trocknung von Amoxicillin, umfassend eine Trocknung von Amoxicillin mit einem Gas, das gegen Amoxicillin unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Verfahren zur Trocknung einer Kombination von Amoxicillin mit einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung und/oder einem β-Lactamaseinhibitor, umfassend eine Trocknung dieser Kombination oder dieser pharmazeutischen Formulierung mit einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser Kombination unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 aufweist.
Verfahren zur Trocknung einer pharmazeutischen Formulierung, die Amoxicillin als wirksamen Bestandteil, optional ferner eine pharmazeutisch wirksame Verbindung und/oder einen β-Lactamaseinhibitor, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält, umfassend eine Trocknung dieser pharmazeutischen Formulierung mit einem Gas, das das gegen die Bestandteile dieser Kombination unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Verfahren zur Trocknung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Amoxicillin in Form eines Trihydrats und Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes in Kombination mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält, umfassend eine Trocknung dieser pharmazeutischen Formulierung mit einem Gas, das gegen die Bestandteile dieser pharmazeutischen Formulierung unter den Trocknungsbedingungen inert ist und das einen relativen Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 % bis 4 % aufweist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Gas Luft ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine orale pharmazeutische Dosierungsform ist, die Amoxicillin in Form eines Trihydrats, Clavulansäure in Form eines Kaliumsalzes und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Dosierungsform einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 5 % oder weniger hat und das Amoxicillin in dieser pharmazeutischen Zusammensetzung weniger als 1 % eines Amoxicillindimers der folgenden Formel enthält
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die orale pharmazeutische Dosierungsform eine Tablette ist.