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DE60113533T2 - Derivate von beta-aminosäurenitrilen - Google Patents

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DE60113533T2
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von beta-Aminosäurenitrilen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Derivate von beta-Aminosäurenitrilen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    wobei
    R1 ein Wasserstoffatom, Aryl, -CO-Ra oder -SO2-Rb darstellt, wobei
    Ra Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Cycloalkyl-niederalkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-niederalkyl, Aryl-niederalkoxy, Aryloxy-niederalkyl, Aryl-S-niederalkyl, Aryl-niederalkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-niederalkyl oder Heteroaryl-niederalkoxy darstellt,
    Rb Aryl, Aryl-niederalkyl oder Heteroaryl darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R4 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl darstellt,
    n gleich 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Cysteinproteasen wurden als lysosomale Mediatoren des terminalen Proteinabbaus angesehen. Einige neu entdeckte Angehörige dieser Enzymklasse sind jedoch regulierte Proteasen mit eingeschränkter Expression in Gewebe, was auf spezifischen Rollen in der zellulären Physiologie schließen lässt und es somit erlauben würde, diese Wirkungen spezifisch auf ein Ziel zu richten, ohne den allgemeinen lysosomalen Proteinabbau zu beeinflussen. Die Entwicklung von Inhibitoren spezifischer Cysteinproteasen verspricht neue Arzneimittel für Immunitätsmodifizierung, Osteoporose, Neurodegeneration, chronische Entzündung, Krebs und Malaria bereitzustellen (Brömme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73–82; Chapman et al., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63–88).
  • Cysteinproteasen können in zwei Superfamilien eingeteilt werden: die Familie der Enzyme, die mit den Interleukin 1β-Converting-Enzyme (ICE) verwandt sind, und die Papain-Superfamilie von Cysteinproteasen. Gegenwärtig gibt es mindestens 12 menschliche Proteasen der Papain-Familie, von denen die Sequenzen erhalten wurden (Cathepsin B, L, H, S, O, K, C, W, F, V(L2), Z(X) und Bleomycin-Hydrolase). Cathepsin K wurde zuerst als eine cDNA entdeckt, die in Kaninchen-Osteoclasten markant war und als OC-2 bezeichnet (Tezuka et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106–1109). Neuere Beobachtungen deuten an, dass Cathepsin K die am stärksten wirksame Elastase bei Säugern ist, die bisher beschrieben wurde. Cathepsin K ebenso wie die Cathepsine S und L sind ebenfalls hochwirksame Collagenasen und Gelatinasen. Es scheint, dass Makrophagen unter speziellen Umständen dazu fähig sind, die wirksamen Proteasen innerhalb der endosomalen und/oder lysosomalen Kompartemente zu der Zelloberfläche zu mobilisieren. In diesem Fall wird die Zelloberfläche/die Substratgrenzfläche zu einem Kompartement, vom dem endogene Inhibitoren ausgeschlossen sind und das als physiologische Erweiterung des Lysosoms angesehen werden kann. Dieser Typ von Physiologie ist eine immanente Eigenschaft von Osteoclasten, einem Knochenmakrophagen, und kann auch von anderen Makrophagen oder Zellen im Zusammenhang mit Entzündungen ausgenutzt werden. Das Übermaß an Cathepsin K in Osteoclasten führt zu der Anregung, dass Cathepsin K eine wichtige Rolle bei der Knochenresorption spielt. Untersuchungen machten deutlich, dass Cathepsin K die vorherrschende Cysteinprotease in Osteoclasten ist und spezifisch in menschlichen Osteoclasten exprimiert wird. Es wurde über eine Korrelation zwischen Hemmung der Cysteinproteasewirkung und Knochenresorption berichtet (Lerner et al., J. Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, 221). Cathepsin K wurde ebenso in synovialen Fibroplasten von RA-Patienten wie in hypertrophen Chondrocyten von Mäusen entdeckt (Hummel et al., J. Rheumatol. 1998, 25(10), 1887–1894.). Die beiden Ergebnisse weisen auf eine direkte Rolle von Cathepsin K bei der Knorpelerosion hin. P. Libby (Libby et al., J. Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576–583) berichtete, dass normale Arterien wenig oder kein Cathepsin K enthielten, während Makrophagen in Atheromen übermäßig viel immunreaktives Cathepsin K und S enthielten. Die meiste elastolytische Aktivität von mit menschlichen Atheromen in Verbindung stehenden Gewebeextrakten im Vergleich zu nicht atherosklerotischen Arterien konnte mit E64, einem nicht-selektiven Cystein-Protease-Inhibitor, gehemmt werden.
  • Das Fortschreiten von Tumoren und Metastase sind ebenso durch das Eindringen von Tumoren in das benachbarte Gewebe wie auch durch die Abspaltung von Krebszellen von den primären Tumoren und der Infiltration von metastatischen Zellen in Organe gekennzeichnet. Diese Prozesse stehen in Zusammenhang mit dem Abbau von extrazellulären Matrixproteinen und erfordern eine proteolytische Wirkung. Cathepsin K wurde sowohl bei primären Brusttumoren als auch bei von einem Brusttumor ausgehenden Knochenmetastasen identifiziert. (Littlewood-Evans et al., Cancer Res. 1997, 57, 5386–5390).
  • WO 0024460 offenbart Dipeptidnitril Cysteinprotease-Inhibitoren.
  • Verschiedene Klassen von Verbindungen, wie Aldehyde, α-Ketocarbonylverbindungen, Halogenmethylketone, Diazomethylketone, (Acyloxy)methylketone, Ketomethylsulfoniumsalze, Epoxysuccinylverbindungen, Vinylsulfone, Aminoketone und Hydrazide wurden als Cysteinproteaseinhibitoren identifiziert. (Schirmeister et al., Chem. Rev. 1997, 97, 133–171; Veber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249–14254). Die Unzulänglichkeiten unter denen diese Verbindungen leiden, umfassen das Fehlen von Selektivität, schlechte Löslichkeit, schnelle Plasmaclearance und Cytotoxizität. Daher besteht ein Bedarf für neue Inhibitoren, die für die Behandlung von Erkrankungen geeignet sind, die durch pathologische Spiegel von Proteasen, insbesondere Cysteinproteasen, einschließlich Cathepsinen, insbesondere Cathepsin K, verursacht werden.
  • Die erfindungsgemäßen beta-Aminosäurenitrilderivate haben eine Hemmwirkung auf Cysteinproteasen, spezieller auf Cysteinproteasen der Papain-Superfamilie, noch spezieller auf Cysteinproteasen der Cathepsin-Familie und am speziellsten auf Cathepsin K. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass diese Hemmwirkung auf Cathepsin K in Bezug auf andere Cathepsine selektiv ist. Während Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Cathepsin K sehr effizient hemmen, ist die Hemmung von anderen Proteaseinhibitoren, wie Cathepsin S, Cathepsin L und Cathepsin B viel schwächer. Daher sind die neuen Verbindungen der Formel (I) geeignet, um spezifisch Cathepsin K zu hemmen. Sie können demgemäß für die Behandlungen von Störungen verwendet werde, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) an einen Menschen oder ein Tier umfasst. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfasst. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer solchen Verbindung zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Störungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Sofern es nicht anders angegeben ist, werden die folgenden Definitionen angegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Bezeichnungen, die hier zur Beschreibunge der Erfindung verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
  • In dieser Beschreibung wird die Bezeichung "Nieder" verwendet, um eine Gruppe zu beschreiben, die aus einem bis zu sieben, vorzugsweise aus einem bis zu vier Kohlenstoffatomen) besteht.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen, gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zu zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis zu sechszehn Kohlenstoffatomen. Alkylreste können z.B. mit Halogenatomen substituiert sein.
  • Die Bezeichnung "Niederalkyl" betrifft einen verzweigten oder geradkettigen einwertigen Alkylrest mit einem bis zu sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis zu vier Kohlenstoffatomen. Diese Bezeichnung wird ferner durch solche Reste, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butylgruppen und dergleichen beispielhaft veranschaulicht.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" betrifft einen einwertigen carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Bezeichnung "Halogen" betrifft Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind, und Chlor und Brom stärker bevorzugt sind.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" betrifft den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkylrest ist. Die Bezeichnung "Niederalkoxy" betrifft den Rest R'-O-, wobei R' ein Niederalkylrest ist.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" steht alleine oder in Kombination mit anderen Resten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 16 C-Atome enthält. Die Bezeichnung "Niederalkenyl" betrifft einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen enthält.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf die Phenyl- oder Naphtylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Alkylreste, Halogenatome, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Alkoxy-, Alkylcarbonyloxy-, Aryl-, Aryloxy- oder Arylalkoxyreste substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkylreste, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxygruppen, Niederalkoxyreste, Niederalkylcarbonyloxyreste, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Arylniederalkylreste und Arylniederalkoxyreste. Stärker bevorzugte Substituenten sind Hydroxygruppe, Methylgruppe, Chlor, Brom und Methoxygruppe. Die Bezeichnung Aryl bezieht sich ferner auf einen substituierten Phenylrest, bei dem es sich um die Benzo[1,3]dioxol-5-yl-gruppe handelt.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" betrifft einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, wie die Furyl-, Pyridyl-, 1,2-, 1,3- and 1,4-Diazinyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolylgruppe, wobei die Furyl- und die Thienylgruppe bevorzugt ist. Die Bezeichnung "Heteroaryl" betrifft ferner bicyclische aromatische Reste, die 2 5- oder 6-gliedrige Ringe umfassen, in denen einer oder beide Ringe 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, wie z.B. Benzo[1,2,5]oxadiazol oder Benzofuranyl. Ein Heteroarylrest kann ein Substitutionsmuster enthalten wie es vorstehend im Zusammenhang mit der Bezeichnung "Aryl" beschrieben wurde.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht toxisch sind.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Ester" umfasst Ester der Verbindungen der Formel (I), in denen die Hydroxygruppen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, in die entsprechenden Ester überführt wurden und die für lebende Organismen nicht toxisch sind.
  • Im Einzelnen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00060001
    wobei
    R1 ein Wasserstoffatom, Aryl, -CO-Ra oder -SO2-Rb darstellt, wobei
    Ra Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Cycloalkyl-niederalkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-niederalkyl, Aryl-niederalkoxy, Aryloxy-niederalkyl, Aryl-S-niederalkyl, Aryl-niederalkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-niederalkyl oder Heteroaryl-niederalkoxy darstellt,
    Rb Aryl, Aryl-niederalkyl oder Heteroaryl darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R4 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl darstellt,
    n gleich 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome und können in der Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Racemate vorliegen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00060002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n die vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon. Die Verbindungen der Formel (Ia) umfassen sowohl cis- als auch trans-Verbindungen. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die cis-Verbindungen der Formel (Ib)
    Figure 00070001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n die vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die cis-Verbindungen der Formel (Ic)
    Figure 00070002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n die vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon. Die Verbindungen der Formel (Ic) umfassen sowohl cis- als auch trans-Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen n 2 ist, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), in denen R2, R3 und/oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen, sind ebenfalls bevorzugt. Eine andere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I), in denen R5 einen Arylrest darstellt, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen R5 einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem Niederalkylrest, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxy- oder einem Niederalkylcarbonyloxyrest substituiert ist, oder in denen R5 Benzo[1,3]dioxyl ist. Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R5 einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Methoxy-, Methyl-, Acetoxygruppe, Chlor oder Brom substituiert ist, oder wobei R5 Benzo[1,3]dioxyl ist ebenfalls bevorzugt, wobei die Phenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Bromphenyl- oder Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe besonders bevorzugt sind. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen R5 ein Wasserstoffatom ist. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejeninigen, in denen R5 ein Cycloalkylrest ist, stärker bevorzugt eine Cyclopropylgruppe.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Rest -CO-Ra darstellt, und Ra wie vorstehend definiert ist, sind bevorzugt. Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Rest -CO-Ra darstellt, und Ra einen Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkyloxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aryl-niederalkyl-, Aryl-niederalkoxy-, Aryloxy-niederalkyl-, Aryl-S-niederalkyl-, Aryl-niederalkenyl- oder Heteroaryl-niederalkoxyrest darstellt, sind besonders bevorzugt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Rest -CO-Ra darstellt, und Ra einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe, Cyanogruppe und/oder Fluor substituiert ist, oder Ra einen Benzyloxyrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, Chlor, Fluor, Methoxygruppe, Nitrogruppe und/oder CF3 substituiert ist, oder Ra ist eine Phenylvinylen-, Thiophenylmethylenoxy-, Cyclopentyloxy-, Thiophenyl-ethylenoxy-, Naphthyloxy-, Thiophenyltrimethylenoxy- oder Phenoxygruppe ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Rest -CO-Ra darstellt, und Ra eine Benzyloxy-, Phenylvinylen-, Thiophen-2-yl-methylenoxy- oder Thiophen-3-yl-methylen-oxygruppe darstellt. Eine andere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Rest -SO2-Rb darstellt und Rb wie vorstehend definiert ist. Vorzugsweise stellt Rb einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mit Chlor, einer Cyano- und/oder Methylcarbonylaminogruppe substituiert ist, oder Rb ist eine Benzylgruppe oder Benzo[1,2,5]oxadiazol. Am meisten bevorzugt stellt Rb eine 4-Chlorphenylgruppe dar. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (I), in denen R1 einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einer Ethoxygruppe substituiert ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in den R1 einen Rest -CO-Ra darstellt und Ra einen Benzylrest darstellt, der gegebenenfalls mit Chlor substituiert ist, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest oder einer Cyanogruppe substituiert ist, vorzugweise diejenigen, in denen Ra eine 4-Ethylphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Cyanophenyl-, 4-tert.-Butylphenyl- oder 4-Chlorbenzylgruppe ist. Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, in denen R1 einen Rest -CO-Ra darstellt und Ra ein Heteroarylrest ist, vorzugsweise diejenigen, in denen Ra ein 5-Methoxybenzofuran-2-ylrest ist
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
    (1R,2R)-(2-{(S)-[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-2-(3-Phenylacryloylamino)cyclohexancarbonsäure[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    (R)-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)-(R)-carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    syn-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-carbaminsäurebenzylester,
    trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    trans-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylcyanomethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester,
    cis-2-(3-Phenylacryloylaminocyclohexancarbonsäure[(R)- und (S)-cyanophenyl-methyl]amid,
    (2-{[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester(1-cis-racemat),
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyano-m-tolylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäure-benzylester,
    (2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurethiophen-3-yl-methylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(4-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-carbaminsäure-benzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-thiophen-2-yl-methylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[(3-Chlorphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-{2-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[(3-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[(4-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurecyclopentylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-2-thiophen-2-yl-ethylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-2-methylbenzylester,
    trans-2-Phenylmethansulfonylaminocyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-2-chlorbenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[(4-Chlorphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    (2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-4-fluorbenzylester,
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurenaphthalin-2-ylester,
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanonaphthalin-2-ylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure 3-thiophen-2-yl-propylester,
    trans-2-(4-Cyanobenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    trans-(2-{[(3-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-Essigsäure-4-(R)- und (S)-[(2-benzyloxycarbonylaminocyclohexancarbonyl)amino]cyanomethyl}phenylester,
    trans-{2-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-N-(2-{[(R)- und (S)-Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-benzamid,
    trans-(2-{[(3-Brom-4-methoxyphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanonaphthalin-1-ylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-2-methoxybenzylester,
    (1R,2R)-(2-{(R)-[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[(3-Brom-4-methoxyphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)ethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-3-chlorbenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-3-methylbenzylester,
    cis-Biphenyl-4-carbonsäure-(2-{[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)amid,
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurephenylester,
    trans-2-(4-Acetylaminobenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    cis-N-{2-[(R)- und (S)-(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclohexyl}benzamid,
    trans-2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-3-methoxybenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-4-methylbenzylester,
    cis-{2-[(Benzo-[1,3]dioxol-5-ylcyanomethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäure-benzylester,
    trans-4-Cyano-N-(2-{[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)benzamid,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-4-methoxybenzylester,
    cis-2-(3-Cyclopentylpropionylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    (2-{[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester(1-cis-Racemat),
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäure-4-nitrobenzylester,
    cis-(2-{[(R)- und (S)-Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-4-nitrobenzylester,
    cis-2-(3-Phenylpropionylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-2-(Cyclopropancarbonylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurecyclopentylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-3-p-tolylpropylester,
    cis-[2-((R)- und (S)-1-Cyano-3-methylbutylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-benzylester,
    cis-2-(2-Phenoxyacetylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    trans-2-(2-Phenoxyacetylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(2,4-dimethylphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-2-[2-(4-Chlorphenoxy)acetylamino]cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-2-(2-Phenylsulfanylacetylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-3-(4-chlorphenyl)propylester,
    cis-2-(2-Phenylsulfanylacetylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    trans-2-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    trans-N-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-4-fluorbenzamid,
    cis-2-[2-(4-Chlorphenoxyacetylamino]cyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(3-Phenylpropionylamino)cyclohexancarbonsäure(cyanophenylmethyl)amid,
    cis-2-Phenylacetylaminocyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-2-Phenylmethansulfonylaminocyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    trans-2-(2-Phenylsulfanylacetylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    cis-[2-((R)- und (S)-1-Cyanohexylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäurebenzylester
    cis-2-(2-Phenoxyacetylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    trans-Isoxazol-5-carbonsäure-(2-{[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)amid,
    cis-2-(3-Cyclohexylcarbonylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    (2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-4-trifluormethylbenzylester,
    cis-2-(Cyclobutancarbonylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-2-[2-(4-Chlorphenylacetylamino]cyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(Cyclopentancarbonylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-[2-(4-Chlorphenyl)acetylamino]cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    (1S,2R)-{2-(R)- und (S)-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    (1S,2R)-(2-(R)- und (S)-{[Cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-N-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-4-fluorbenzamid,
    cis-2-(2-Benzyloxyacetylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    trans-2-(2-Thiophen-2-ylacetylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    cis-[2-((R)- und (S)-1-Cyanopropylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäurebenzylester,
    cis-2-Phenylacetylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(2-Benzyloxyacetylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(Cyclopropancarbonylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(3-Cyclopentylpropionylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-(Cyclopentancarbonylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    trans-Thiophen-2-carbonsäure-(2-{[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)amid,
    cis-2-(3-Phenylpropionylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    cis-2-Phenylmethansulfonylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    trans-(2-{[Cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester,
    cis-2-(4-Ethoxyphenylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    2-(4-Ethoxyphenylamino)cyclohexancarbonsäure(cyanophenylmethyl)amid,
    cis-2-(4-Ethoxyphenylamino)cyclohexancarbonsäure-[(3-bromphenyl)cyanomethyl]amid,
    cis-2-(4-Ethoxyphenylamino)cyclohexancarbonsäure(benzo[1,3]dioxol-5-yl-cyanomethyl)amid,
    cis-2-(4-Ethoxyphenylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(4-methoxyphenyl)methyl]amid,
    cis-2-Phenylaminocyclohexancarbonsäure(benzo[1,3]dioxol-5-yl-cyanomethyl)amid,
    2-Phenylaminocyclohexancarbonsäure(cyanophenylmethyl)amid,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclopentyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[(3-Chlorphenylcyanomethyl]carbamoyl}cyclopentylcarbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-methoxyphenylmethyl]carbamoyl}cyclopentylcarbaminsäure-benzylester,
    trans-{2-[(Cyanophenylmethylcarbamoyl]cyclopentyl}carbaminsäurebenzylester, und
    trans-{2-[(Cyano-m-tolylmethylcarbamoyl]cyclopentyl}carbaminsäurebenzylester,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
    (1R,2R)-(2-{(S)-[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-2-(3-Phenylacryloylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid,
    (R)-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)-(R)-carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    syn-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid,
    trans-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylcyanomethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäure-benzylester,
    cis-2-(3-Phenylacryloylaminocyclohexancarbonsäure-((R)- und (S)-cyanophenylmethylamid,
    (2-{[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester(1-cis-Racemat),
    cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyano-m-tolylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäure-benzylester,
    (2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurethiophen-3-ylmethylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(4-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurethiophen-2-ylmethylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[(3-Chlorphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-{2-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    trans-(2-{[(3-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester,
    cis-(2-{(R)- und (S)-[(4-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, und
    cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclopentyl)carbaminsäurebenzylester,
    und pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus
    cis{2-[(Cyanocyclopropylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester,
    cis-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-2-chlorbenzylester,
    cis-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-2-brombenzylester,
    cis-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-3-nitrobenzylester,
    cis-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-4-chlorbenzylester,
    cis-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-3,4-dichlorbenzylester,
    cis-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-3-chlorbenzylester,
    trans-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-2-chlorbenzylester,
    trans-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-2-brombenzylester,
    trans-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-3-nitrobenzylester,
    trans-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäurephenylester,
    trans-[4-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-3,4-dichlorbenzylester,
    cis-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid,
    trans-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2-methoxy-3-methylbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,6-dichlor-4-methoxybenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-fluor-4-methylbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-chlor-4-methylbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-brom-4-methylbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-cyanomethylbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3,5-ditrifluormethylbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-tert-butylbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-chlor-6-methoxybenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-chlor-6-methoxybenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-chlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-acetylaminobenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3-acetylaminobenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-acetylaminobenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-acetylaminobenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cylohexyl]-4-acetylbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-4-acetylbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2-chlor-5-(methylthio)benzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,3-dichlorbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,3-dichlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,4-dichlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,5-dichlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-2,6-dichlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
    cis-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid,
    trans-N-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]-3,5-dichlorbenzamid,
    cis-2-{[2(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-[cyano(cyclopropyl)methyl]cyclohexancarboxamid,
    cis-N-[Cyano(cyclopropyl)methyl]-2-{[3-(3-methoxyphenyl)propanoyl]amino}cyclohexancarboxamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethoxybenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid,
    trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid,
    trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-3,4-difluorbenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-cyanobenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-tert-butylbenzamid und
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-3,4,5-trimethoxybenzamid,
    und pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Andere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind
    cis-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid,
    trans-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid,
    cis-2-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-[cyano(cyclopropyl)methyl]cyclohexancarboxamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethoxybenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid,
    trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid,
    trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid,
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-cyanobenzamid und
    cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-tert-butylbenzamid,
    und pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend definiert sind, für die Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie sie vorstehend definiert sind, für die Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, instabiler Angina pectoris und Plaque-Ruptur.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen, wie sie vorstehend definiert sind, für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in Verbindung mit Erkrankungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie sie vorstehend definiert sind, für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in Verbindung mit Osteoporose, instabiler Angina pectoris und Plaque-Ruptur.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine wie vorstehend definierte Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfasst, insbesondere für die Verwendung in Verbindung mit Erkrankungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Arzneimittel, die eine wie vorstehend definierte Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen, insbesondere für die Verwendung in Verbindung mit Osteoporose, instabiler Angina pectoris und Plaque-Ruptur.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, sie sie vorstehend definiert sind, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit Cysteinproteasen in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie sie vorstehend definiert sind, für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, instabiler Angina pectoris und Plaque-Ruptur. Solche Arzneimittel umfassen eine Verbindung, sie sie vorstehend definiert ist.
  • In einer zusätzlichen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Erkrankungen, in denen Cathepsin K eine wesentliche pathologische Rolle spielt, wie Osteoporose, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Tumormetastase, Glumerulonephritis, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, Plaque-Ruptur, transitorische ischämische Attacken, Amaurosis fugax, periphäre arterielle Verschlusskrankheit, Restenose nach Angioplastie und Einsetzen eines Stents, Bildung eines abdominalen Aortenaneurysmas, Entzündung, Autoimmunerkrankung, Malaria, Gewebecytopathie des Augenhintergrundes und respiratorische Erkrankung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung, wie sie vorstehend definiert ist, an einen Menschen oder ein Tier umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Osteoporose, instabiler Angina pectoris und Plaque-Ruptur, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Verbindung, wie sie vorstehend definiert ist, an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei das Verfahren umfasst:
    • a) Umsetzen der Verbindung der Formel (II)
      Figure 00200001
      mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00200002
      wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00200003
      mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI)
      Figure 00210001
      wobei R2, R3, R4, R5, Ra, Rb und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, wobei das Verfahren die Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder pharmazeutisch verträglichen Estern umfasst. Die Bildung der Ester und/oder Salze kann zu unterschiedlichen Schritten des Verfahrens durchgeführt werden, z.B. mit den Verbindungen der Formel (I) oder mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) kann nach Verfahren ausgeführt werden, die einem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung kann üblicherweise ausgeführt werden, indem Verbindung (II), Verbindung (III), TPTU (O-1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat) und Hünig-Base (N-Ethyldiisopropylamin) in MeCN gelöst werden und das Gemisch bei Raumtemperatur 6 to 16 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch kann konzentriert werden und das Produkt kann nach Verfahren erhalten werden, die einem Fachmann bekannt sind, z.B. Extraktion und Säulenchromatografie. Alternativ kann eine Verbindungen der Formel (II) in CH2Cl2 gelöst werden und 6 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von N-Methylmorpholin, HOBT und EDCI umgesetzt werden. Das Produkt kann nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Extraktion und HPLC, isoliert werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI) wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem eine Lösung der Verbindung (IV) in CH2Cl2 hergestellt wird und eine Lösung der Verbindung (V) oder (VI) in CH2Cl2 zugegeben wird. Zu diesem Gemisch wird Triethylamin gegeben und nach 6- bis 16stündigem Schütteln bei Raumtemperatur wird Ameisensäure zu gegeben. Das Produkt kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels und HPLC.
  • Um pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel (I) herzustellen, ist es möglich, die entsprechenden Ester und oder Salze herzustellen, indem von den Verbindungen der Formel (I) ausgegangen wird. Es ist ebenso möglich die Ester und/oder Salze in einem früheren Schritt herzustellen, z.B. die entsprechenden Salze und/oder Ester des entsprechenden Ausgangsmaterials herzustellen. Die Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder pharmazeutisch verträglicher Ester, wie sie vorstehend definiert sind, sind im Fachgebiet bekannt.
  • Verbindungen der Formel (II) werden nach Verfahren hergestellt, die einem Fachmann bekannt sind. Zweckmäßigerweise wird die entsprechende Aminosäure mit dem gewünschten Substituenten R1 analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren verknüpft. Die sich ergebende Verbindung (II) wird nach an sich bekannten Verfahren isoliert, z.B. durch Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels.
  • Verbindungen der Formel (III) können zweckmäßigerweise erhalten werden, indem bei 0°C eine Lösung des entsprechenden Aldehyds in CH2Cl2 zu einer Lösung von NH4Cl und NaCN in H2O und MeOH gegeben wird. Das Gemisch wird gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Zugabe einer NH3-Lösung und Vervollständigung der Umsetzung, wird die erhaltene Verbindung der Formel (III) isoliert und nach Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, gereinigt, z.B. durch Extraktion. Das entsprechende Hydrochlorid kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Chirale Verbindungen der Formel (III) können zweckmäßigerweise erhalten werden, indem bei 15°C Ammoniumhydrogencarbonat zur einem gemischten Anhydrid (hergestellt aus einer geeigneten t-BOC-geschützten Aminosäure und Di-tert.-butyldicarbonat) gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1–5 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird das erhaltene t-BOC-geschützte Aminosäureamid nach Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion. Das Boc-geschützte Aminosäureamid und Triethylamin werden bei 0°C in THF und Trifluoressigsäureanhydrid gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei –10°C gerührt. Nach Isolierung und Reinigung des erhaltenen Zwischenprodukts, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels und Flashchromatografie, kann die die t-BOC-Schutzgruppe mit HCl in Essigsäure abgespalten werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (III) erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel (IV) können zweckmäßigerweise erhalten werden, indem die entsprechende t-BOC-geschützte Aminosäure mit einer Verbindung der Formel (III) analog zur dem vorstehend beschriebenen Verfahren umgesetzt wird. Nach Isolierung und Reinigung des erhaltenen Zwischenprodukts, z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels und Flashchromatografie, kann die t-BOC-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure abgespalten werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (IV) mit Trifluoressigsäure erhalten wird.
  • Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind entweder im Handel erhältlich oder können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Das folgende Schema (entspricht dem Verfahren G im experimentellen Teil) zeigt eine andere Möglichkeit, erfindungsgemäße Verbindungen durch Festphasensynthese herzustellen.
  • Figure 00230001
  • Zu 1 Äq. an Rink-Harz gebundenem Glycin (siehe Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) in DMF wird 1 Äq. des Edukts 1 (ein Cyclohexancarbonsäurederivat), EDCI, HOBT und NMM (N-methylmorpholin) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Harz wird mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in DMF suspendiert und dazu wird 20% Piperidin gegeben. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt. Das Harz wird mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird erneut in DMF suspendiert und dazu werden 3 Äq. des entsprechenden Succinimidylcarbonats (Edukt 2) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in einer 10%igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan suspendiert. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur, wird das Harz filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, wobei das Amid erhalten wird. Das Amid wird dann unter Verwendung von Burgess-Reagenz (Methoxycarbonylsulfamoyltriethylammoniumhydroxid, siehe Burgess, E. M., Atkins, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744) einer Dehydratisierung unterzogen. Das Amid wird in Dichlormethan oder im Fall der trans-Verbindung in 1,4-Dioxan gelöst. Ein Äq. Burgess- Reagenz wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin ein zweites Äq. Burgess-Reagenz zugegeben wird und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft und dann in Ethylacetat verdünnt. Die gewünschte Verbindung wird durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion und präparative HPLC.
  • Das folgende Schema (entspricht dem Verfahren H im experimentellen Teil) zeigt eine andere Möglichkeit, erfindungsgemäße Verbindungen durch Festphasensynthese herzustellen.
  • Figure 00240001
  • Zu 1 Äq. an Rink-Harz gebundenem Glycin (siehe Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) in DMF wird 1 Äq. des Edukts 1 (ein Cyclohexancarbonsäurederivat), EDCI, HOBT und NMM gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Harz wird mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in DMF suspendiert und dazu wird 20% Piperidin gegeben. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt. Das Harz wird mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird erneut in DMF suspendiert und dazu werden 3 Äq. der entsprechenden Carbonsäure (Edukt 2) zusammen mit EDCI, HOBT und NMM gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und mit Dichlormethan, Methanol und erneut mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in einer 10%igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan suspendiert. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei Raumtemperatur, wird das Harz filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, wobei das Amid erhalten wird. Das Amid wird dann unter Verwendung von Burgess-Reagenz (Methoxycarbonylsulfamoyltriethylammoniumhydroxid, siehe Burgess, E. M., Atkins, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744) einer Dehydratisierung unterzogen. Das Amid wird in Dichlormethan oder im Fall der trans-Verbindung in 1,4-Dioxan gelöst. Ein Äq. Burgess-Reagenz wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin ein zweites Äq. Burgess-Reagenz zugegeben wird und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft und dann in Ethylacetat verdünnt. Die gewünschte Verbindung wird durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion und präparative HPLC.
  • Alle Edukte, die zur Herstellung der Verbindung durch Festphasensynthese verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren oder hier beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Das folgende Schema (entspricht den Verfahren I und F im experimentellen Teil) zeigt eine andere Möglichkeit, erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen.
    Figure 00250001
    • I) HOBT wird zu einer Lösung der Säure in DMF gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dazu werden 2-Aminocyclohexancarbonsäure-(1-cyano-1- cyclopropylmethyl)amid-Essigsäuresalz, EDCI und NMM (N-Methylmorpholin) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und konzentriert. Die gewünschte Verbindung wird durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion und präparative DC.
    • F) DIPEA (Diisopropylethylamin) wird zu einer Lösung aus 2-Aminocyclohexancarbonsäure(1-cyano-1-cyclopropylmethyl)amid-Essigsäuresalz in CH2Cl2 gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Säurechlorid wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Die gewünschte Verbindung wird durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion und präparative DC (Weg F).
  • Die isolierten cis- und trans-Formen des Produkts werden erhalten, indem von den entsprechenden cis- oder trans-Formen des Cyclohexanderivats ausgegangen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft alle Verbindungen der Formel (I), wie sie nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wird.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00260001
    wobei R2, R3, R4, R5 und n wie vorstehend definiert sind.
  • Die Hemmwirkung der Verbindungen gegen Cathepsin K, S, L und B wurde bei Raumtemperatur auf undurchsichtigen weißen Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen (Costar) getestet. Die Hemmwirkung gegen Cathepsin K wurde wie folgt getestet:
    5 μl eines Inhibitors, der in 5 mM Natriumphosphatlösung, 1% DMSO enthaltendem 15 mM NaCl bei pH 7,4 verdünnt war (Endkonzentrationen: 10–0,0001 μM) wurden 10 Minuten mit 35 μl menschlichem rekombinanten Cathepsin K (Endkonzentration: 1 nM), das in Testpuffer (100 mM Natriumacetat, pH 5,5, das 5 mM EDTA und 20 mM Cystein enthielt) verdünnt war, vorinkubiert. Nach der Zugabe von 10 μl des fluorogenen Substrats Z-Leu-Arg-MCA, das in Testpuffer verdünnt war (Endkonzentration: 5 μM) wurde der Anstieg der Fluoroszenz (Anregung bei 390 nm und Emission bei 460 nm) 7,5 Minuten lang alle 45 Sekunden gemessen.
  • Die Anfangsgeschwindigkeit (RFU/min) wurde aus der linearen Anpassung der 11 Ablesepunkt abgeleitet.
  • Die Hemmwirkung gegen Cathepsin B wurde unter den gleichen Bedingungen getestet wie die Hemmwirkung gegen Cathepsin K, indem Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbiochem) in einer Endkonzentration von 1 nM verwendet wurde.
  • Die Hemmwirkung gegen Cathepsin L wurde unter den gleichen Bedingungen getestet wie die Hemmwirkung gegen Cathepsin K, indem Cathepsin L aus menschlicher Leber (Calbiochem) in einer Endkonzentration von 3 nM verwendet wurde.
  • Die Hemmwirkung gegen Cathepsin S wurde analog zu der Hemmwirkung von Cathepsin K getestet mit der Ausnahme, dass der Puffer aus 100 mM Kaliumphosphat, 5 mM EDTA, 5 mM DTT (frisch dazugegeben), 0,01% Triton X-100, pH 6,5 bestand und das fluorogene Substrat Z-Val-Val-Arg-MCA (Bachem) (Endkonzentration: 20 μM) war. Es wurde menschliches rekombinantes Cathepsin S (Wiederanders et al., Eur. J. Biochem. 1997, 250, 745–750) in einer Endkonzentration von 0,5 nM verwendet.
  • Die Ergebnisse sind als IC50-Werte angegeben, die die Konzentration kennzeichnen, bei denen die Enzymaktivität um 50% gehemmt wird. Die IC50-Werte werden aus einer linearen Regressionskurve aus einem "Logit-log Plot" bestimmt.
  • Figure 00270001
  • Es versteht sich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in dieser Erfindung an den funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die in vivo in die ursprünglichen Verbindungen zurückgeführt werden können.
  • Wie schon vorher erwähnt sind Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel ist, wobei das Verfahren das Verbringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und, falls gewünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
  • Die Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel in der Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch rektal erfolgen, zum Beispiel unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, zum Beispiel unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral; z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, intrathekal oder transdermal, z.B. unter Verwendung von injizierbaren Lösungen. Weiterhin kann die Verabreichung sublingual oder als opthalmologische Zubereitungen oder als ein Aerosol, z.B. in Form eines Sprays, erfolgen.
  • Für die Herstellung von Tabletten, Filmtabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Excipienten gemischt werden. Beispiele für geeignete Excipienten für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln schließen Laktose, Maisstärke oder deren Derivate, Talkum oder Stearinsäure oder deren Salze ein.
  • Geeignete Excipienten für die Verwendung in Weichgelatinekapseln schließen zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw. ein; entsprechend der Natur der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, dass überhaupt kein Excipient für Weichgelatinekapseln nötig ist.
  • Für die Herstellung von Lösungen oder Sirupen, schließen Excipienten, die verwendt werden können, zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose ein.
  • Für injizierbare Lösungen, schließen Excipienten, die verwendt werden können, zum Beispiel Wasser, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle ein.
  • Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendung, schließen Excipienten, die verwendet werden können, zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole ein.
  • Die Arzneimittel können auch Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Duftstoffe, Salze zur Variation des osmotischen Drucks, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Wie zuvor erwähnt, können sich ebenfalls andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten.
  • Es ist eine Grundvoraussetzung, dass alle bei der Herstellung der Zubereitungen verwendeten Adjuvantien nicht toxisch sind.
  • Die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung ist die bevrozugte Verwendungsform. Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel (I) in wirksamen Mengen verabreicht werden, hängen von der Natur des spezifischen Wirkstoffes, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten und der Verabreichungsart ab. Im Allgemeinen kommt eine tägliche Dosierung von etwa 1 mg–1000 mg, vorzugsweise 5 mg–500 mg pro Tag in Betracht.
  • Die folgenden Beispiele sollen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, jedoch nicht den Anwendungsbereich der Erfindung einschränken.
  • Die entsprechenden Ausgangmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder sie können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren (z.B. nach DE 26 24 290 ; WO 98/0354; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350–354 (1990), Chiral Synthon Obtained with Pig Liver Esterase: Introduction of Chiral Centers into Cyclohexene Skeleton; J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411–1415 (1994), Asymmetric Synthesis of (–)-(1R,2S)-Cispentacin and Related cis- and trans-2-Amino Cyclopentan- and Cyclohexan-1-carboxylic Acids) oder Verfahren, die analog zu den vorstehend beschriebenen Verfahren sind, erhalten werden.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von (R,S)-α-Amino3-bromphenylacetonitril
  • NH4Cl (2,14 g, 40 mmol) und NaCN (1,96 g, 40 mmol) werden in 20 ml H2O und 20 ml MeOH gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 3-Brombenzaldehyd (4,68 g, 40 mmol) in 15 ml CH2Cl2 und 15 MeOH wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird 0,5 h gerührt. Es wird eine NH3-Lösung (25% in H2O) (6 ml, 80 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Lösungsmittel werden verdampft und es wird H2O zugegeben (5 bis 10 ml). Die wässrige Schicht wird mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert und letzteres wird mit H2O (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 75 ml Ether gelöst. Unter kräftigem Rühren wird tropfenweise eine 4 N HCl-Lösung in Dioxan zugegeben. Ein Feststoff fällt aus und wird filtriert und getrocknet. Zum Umkristallisieren wird der Feststoff in so wenig MeOH wie möglich gelöst (nicht erhitzen!). Nun wird unter Rühren Ether zugegeben, bis das Ausfällen aufhört. Der Niederschlag wird filtriert und unter Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 40% MS 229 (MNH4+)
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von chiralen Aminonitrilen
  • (S)-(Carbamoylphenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • 0,628 g (7,95 mmol, 1 Äq) Ammoniumhydrogencarbonat wird bei 15°C zu einem gemischten Anhydrid (hergestellt aus 7,95 mmol (S)-BOC-Phenylglycin und 10,4 mmol Di-tert-butyldicarbonat in 40 ml Dioxan und 2,39 mmol Pyridin) gegeben. Das Gemisch wird 8 h bei dieser Temperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 2 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Ausbeute 92% MS 251 (MH+) [α] 25 / D = –120,4 (1,00, EtOH)
    (R)-(Carbamoylphenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester wird analog zu (S)-(Carbamoylphenylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
  • Herstellung von (S)-(Cyanophenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • (S)-(Carbamoylphenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester (1,8 g, 7,19 mmol) und Triethylamin (2,2 ml, 15,8 mmol) werden bei –10°C in THF (40 ml) gelöst. Innerhalb von 30 Minuten wird Trifluoressigsäureanhydrid (1,1 ml, 7,91 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei –10°C 2 h gerührt und eingedampft. Es wird Dichlormethan und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan = 4:1, Rf = 0,5) gereinigt.
    Ausbeute: 81%, MS: 231 (M-H)–, [α] 25 / D = +4,1 (1,00, EtOH)
    (R)-(Cyanophenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester wird analog zu (S)-(Cyanophenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
  • Herstellung von (S)-Aminophenylacetonitril-Hydrochlorid
  • (S)-(Cyanophenylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester (0,5 g, 2,15 mmol) wird in 5 ml HCl/abs. AcOH (10%) gelöst. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Das Produkt wird mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
    Ausbeute:: 98%, MS: 192 (M+Na)+, [α] 25 / D = +38,6 (1,00, Wasser)
    (R)-Aminophenylacetonitril-Hydrochlorid wird analog zu (S)-Aminophenylacetonitril-Hydrochlorid hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung aus 0,7 mmol cis-2-Benzyloxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure (Edukt 1), 5,2 mmol N-Methylmorpholin, 0,15 mmol HOBT und 1,78 mmol EDCI in 12 ml CH2Cl2 wird zu 0,97 mmol Amino-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitril-Hydrochlorid (Edukt 2) gegeben. Nach Schütteln über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml 1 N HCl extrahiert und das CH2Cl2 wird verdampft. Die Verbindung wird durch HPLC gereinigt:
    Säule: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mmI.D. × 50 mm, Seriennr. DN 1020
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    0,2 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,7 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    4,9 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
    Ausbeute: 59%, MS: 452(MH+)
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von (1S,2R)-{2-(R)- und (S)-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung aus 0,18 mmol (1S,2R)-2-Benzyloxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (Edukt 1), 0,72 mmol N-Ethyldiisopropylamin und 0,18 mmol TPTU in 10 ml Acetonitril wird zu 0,18 mmol Aminophenylacetonitril-Hydrochlorid (Edukt 2) gegeben. Nach Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wird durch Flashchromatografie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan 7:3) gereinigt.
    Ausbeute: 83%, MS: 390 (M-H)
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure
  • trans-2-Aminocyclohexancarbonsäure (0,150 g, 1,05 mmol) wird in 1,5 ml Wasser gelöst und dazu wird bei 0°C NaOH (0,09 g, 2,25 mmol) in 1,5 ml Wasser gegeben. 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid (0,243 g, 1,15 mmol) in 1,5 ml Toluol wird dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit Toluol gewaschen. Die Toluolschichten werden verworfen. Zu der wässrigen Schicht wird Ethylacetat (15 ml) und 2 M HCl bis zu einem pH < 7 gegeben. Die zwei Phasen werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Ethylacetat wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt, der in Toluol (2 × 10 ml) gelöst und konzentriert wird. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 70%, MS: 360 (M-H)
  • Herstellung von trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure-[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid
  • trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure (0,095 g, 0,3 mmol) wird in CH3CN gelöst. O-1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU, 90,2 mg, 0,3 mmol und N-Ethyldiisopropylamine (DIPEA, 0,208 ml, 1,21 mmol) werden dazugegeben. Das Amino-(3-hydroxyphenyl)-acetonitril in CH3CN (1,5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Lösung wird filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (15 ml) gelöst und mit NH4Cl (2 × 10 ml) extrahiert. Die H2O-Schichten werden mit CH2Cl2 (2 × 15 ml) extrahiert. Die gesammelten CH2Cl2-Schichten werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Feststoff wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Säule: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50·20 mmI.D; S-5 um, 120A
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 90% Wasser, 10% Acetonitril
    0,1 L 90% Wasser, 10% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,7 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    5,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1.
    Ausbeute: 26%, MS: 470 (MNa+)
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von Kohlensäure-4-nitrophenylesterthiophen-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung aus Thiophen-2-yl-methanol (0,412 g, 3,6 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wird bei 0°C Pyridin (0,291 ml, 3,6 mmol) und 4-Nitrophenylchlorformiat (0,728 g, 3,6 mmol) gegeben. Nach Schütteln über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit NH4Cl (5 ml) extrahiert und das CH2Cl2 wird verdampft, wobei ein weißer Feststoff verbleibt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Herstellung von trans-2-(Thiophen-2-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure
  • Zu einer Lösung aus trans-2-Aminocyclohexancarbonsäure (100 mg, 0,7 mmol) in 1 ml Wasser wird bis zu einem pH = 9–10 eine 2 M wässrige Na2CO3-Lösung (2 ml) gegeben. Bei 0°C wird eine Lösung des Kohlensäure-4-nitrophenylesterthiophen-2-ylmethylesters wird (195 mg, 0,7 mmol) in THF (1 ml) zugegeben und nach 10 Minuten wird 1 ml einer 2 M Na2CO3-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 N HCl bis zu einem pH = 4–3 verdünnt und die wässrige Schicht wird dreimal mit CH2Cl2 (10 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet.
    Ausbeute: 68%, MS: 282 (M-H)
  • Herstellung von trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-carbaminsäure-thiophen-2-ylmethylester
  • trans-2-(Thiophen-2-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure (0,094 g, 0,33 mmol) wird in DMF (1 ml) gelöst. Dazu wird O-1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TPTU, 0,099 mg, 0,33 mmol) und N-Ethyldiisopropylamine (DIPEA, 0,228 ml, 1,32 mmol) gegeben. Das Amino-(3-hydroxyphenyl)-acetonitril in DMF (1,5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Produkt wird nach HPLC erhalten.
    Säule: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50·20 mmI.D; S-5 um, 120A
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 90% w Wasser, 10% Acetonitril
    0,1 L 90% Wasser, 10% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,7 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    5,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1.
    Ausbeute: 24%, MS: 436 (MNa+)
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung von 2-Aminocyclohexancarbonsäure-[cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-amid;
  • Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • Zu einer Lösung aus 15,7 mmol 2-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure, 17,2 mmol (R,S)-Amino-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitril-Hydrochlorid, 1,57 mmol HOBT and 18,8 mmol EDCI in 150 ml CH2Cl2 werden 109,7 mmol N-Methylmorpholin gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml 10%iger KHSO4-Lösung und 150 ml gesättigter. NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingedampft und durch Flashchromatografie (4 cm Glassfritte, 2 cm Silicagel 0,04–0,063, Eluent 400 ml CH2Cl2) gereinigt. Die Abspaltung der BOC-Gruppe wird mit 17 ml TFA in 50 ml CH2Cl2 innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Eindampfen führt zu einem braunen Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Herstellung von cis-2-(3-Phenylacryloylamino)cyclohexancarbonsäure-[(R)- and (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid
  • Zu einer Lösung aus 0,17 mmol cis-2-Aminocyclohexancarbonsäure[cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid- Verbindung mit Trifluoressigsäure (Edukt 1) in 3 ml CH2Cl2 wird eine Lösung aus 0,187 mmol trans-Cinnamoylchlorid (Edukt 2) in 1 ml CH2Cl2 gegeben. Zu diesem Gemisch werden 0,36 mmol Triethylamin gegeben. Nach Schütteln über Nacht bei Raumtemperatur wird Ameisensäure zugegeben, das CH2Cl2 wird verdampft und die Verbindung wird durch HPLC gereinigt.
    Säule: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mmI.D. × 50 mm, Seriennr. DN 1020
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    0,2 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,7 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    4,9 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
    Ausbeute: 19%, MS: 448 (MH+)
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Es wurden mehrere zusätzliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt. Die folgende Tabelle zeigt einen Überblick der Produkte, der Edukte und der für die Herstellung verwendeten Verfahren.
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Es wurden die folgenden Verfahren verwendet:
  • VERFAHREN A:
  • Kupplung von geschützten Aminosäuren mit Aminonitrilen Eine Lösung von 1 Äq. cis-2-Benzyloxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure, 7 Äq. N-Methylmorpholin, 0,2 Äq. HOBT und 2,4 Äq. EDCI in 7 ml CH2Cl2 wird zu 1,1–1,3 Äq. Aminonitril-HCl gegeben. Nach Schütteln über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl extrahiert und das CH2Cl2 wird verdampft. Die Verbindungen werden durch HPLC gereinigt:
    Säule: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mmI.D. × 50 mm, Seriennr. DN 1020
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    0,2 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,7 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    4,9 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
  • VERFAHREN A-2:
  • Die geschützte Aminosäure, das Aminonitril, TPTU (O-1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat) und Hünig-Base (N-Ethyldiisopropylamin) werden in MeCN gelöst. Das Gemisch wird 6–16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit H2O extrahiert. Die H2O-Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten werden mit NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatografie gereinigt.
    Ausbeute: 60–90%
  • VERFAHREN B:
  • Rohes Gemisch aus Aminosäureamidtrifluoracetat (Edukt 1) + a. Carbonylchlorid (Edukt 2) oder b. Sulfonylchlorid (Edukt 2) + Triethylamin
  • Zu einer Lösug aus 1 Äq. 2-Aminocyclohexancarbonsäureamid; Verbindung mit Trifluoressigsäure (Edukt 1) in CH2Cl2 wird eine Lösung aus 1,1 Äq. Carbonylchlorid (Edukt 2) oder Sulfonylchlorid (Edukt 2) oder Isothiocyanat (Edukt 2) in CH2Cl2 gegeben. Zu diesem Gemisch werden 2,1 Äq. Triethylamin gegeben. Nach Schütteln über Nacht bei Raumtemperatur wird Ameisensäure zugegeben, CH2Cl2 wird verdampft und die Verbindung wird durch HPLC gereinigt:
    Säule: HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 mmI.D. × 50 mm, Seriennr. DN 1020
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    0,2 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,7 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    4,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    4,9 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
  • VERFAHREN C:
  • Die trans-Cyclohexancarbonsäure (Edukt 1, 1 Äquiv.) wird in trockenem CH3CN (0,2 M) gelöst. Eine Lösung aus TPTU (1 Äquiv.) und DIPEA (1 Äquiv.) in trockenem CH3CN (0,2 M) wird bei Raumtemperatur zu der Lösung gegeben. Das Amino-(3-hydroxyphenyl)acetonitril (Edukt 2, 1 Äquiv.) wird in CH3CN (0,2 M) gelöst und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in 1 ml CH3CN gelöst und durch HPLC gereinigt:
    Säule: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50·20 mml.D; S-5um, 120A
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 90% Wasser, 10% Acetonitril
    0,1 L 90% Wasser, 10% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,7 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    5,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
  • VERFAHREN D:
  • Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden, indem die trans-Aminocarbonyloxycyclohexancarbonsäure (Edukt 1) in DMF gelöst wird, dazu TPTU (1 Äquiv.), Hünig-Base (4 Äquiv.), das 2-Amino-2-(3-hydroxyphenyl)acetonitril (Edukt 2, 1 Äquiv.) in DMF zugegeben wird und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch kann filtriert werden und das Produkt kann durch HPLC erhalten werden.
    Säule: YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50·20 mml.D; S-5um, 120A
    Verfahren: Durchfluss: 40 ml/min
    0 min 90% Wasser, 10% Acetonitril
    0,1 L 90% Wasser, 10% Acetonitril
    3,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,5 min 5% Wasser, 95% Acetonitril
    5,7 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    5,8 min 80% Wasser, 20% Acetonitril
    Gerät: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1
  • Zweckmäßigerweise wird die trans-Aminocarbonyloxycyclohexancarbonsäure (Edukt 1) erhalten, indem das gemischte Carbonat in THF (hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol, 4-Nitrophenylchlorformiat und Pyridin in CH2Cl2) zu der entsprechenden, in 10%iger NaHCO3-Lösung gelösten Aminosäure gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden kräftig gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird das erhaltene Produkt nach Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, z.B. durch Extraktion, isoliert.
  • VERFAHREN E:
  • Eine Lösung aus 2-Phenylaminocyclohexancarbonsäure (Edukt 1, 1 Äq.), 3 Äq. N-Ethyldiisopropylamin und 1 Äq. TPTU in Acetonitril wird zu 1 Äq. Aminophenylacetonitril-Hydrochlorid (Edukt 2) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Verbindung wird durch Flashchromatografie (Silicagel) gereinigt.
  • VERFAHREN F:
  • DIPEA (Diisopropylethylamin) (3 Äquivalente) wird zu einer Lösung aus 2-Aminocyclohexancarbonsäure(1-cyano-1-cyclopropylmethyl)amid-Essigsäuresalz (1 Äquivalent) in CH2Cl2 (wasserfrei, 5 ml) gegeben und das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Säurechlorid (1 Äquivalent) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird unter N2 über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 N wässriger HCl-Lösung und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch präparative DSC (Silica, Hexan:EtOAc 1:1) gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wird. Ausbeute 60–85%.
  • VERFAHREN G:
  • Zu 1 Äq. an Rink-Harz gebundenem Glycin in DMF werden 3 Äq. des Edukts 1, 3 Äq. EDCI, 1 Äq. HOBT und 9 Äq. NMM gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Harz wird dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in DMF suspendiert und es werden 20% Piperidin zugegeben. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur, wird das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt. Das Harz wird dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird erneut in DMF suspendiert und es werden 3 Äq. Succinimidylcarbonat (Edukt 2) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in einer 10%igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan suspendiert. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Harz filtriert und einmal mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, wobei das Amid erhalten wird. Das Amid wird unter Verwendung von Burgess-Reagenz einer Dehydratisierung unterzogen. Das Amid wird in Dichlormethan oder im Fall der trans-Verbindung in 1,4-Dioxan verdünnt. Ein Äq. Burgess-Reagenz wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach ein zweites Äq. Burgess-Reagenz zugegeben wird und weitere 2 h gerührt wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft und dann in Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Wenn eine Reinigung erforderlich ist, wird diese unter Verwendung von HPLC durchgeführt. Anfangsbedingung für Shimadzu HPLC Pumpe
    A% 80, (H2O (0,1 TFA))
    B% 20, (CH3CN)
    Durchfluss (ml/min): 2,500
    Stop time (min): 10,0
    Hochdruck (psi): 4000
    Niederdruck (psi): 0
    Gerätetemperatur (C): 40
    Temperaturgrenze (C): 45
  • Zeittafel für den Gradienten der Shimadzu HPLC Pumpe
  • Die Zeittafel für den Gradienten enthält 5 Einträge, nämlich:
    Zeit, A%, B%, Durchfluss, Kurve
    1,00, 80, 20, 2,50, 6
    3,00, 65, 35, 2,50, 6
    5,00, 45, 55, 2,50, 6
    7,00, 75, 25, 2,50, 6
    10,00, 80, 20, 2,50, 6
  • VERFAHREN H:
  • Zu 1 Äq. an Rink-Harz gebundenem Glycin in DMF werden 3 Äq. des Edukts 1, 3 Äq. EDCI, 1 Äq. HOBT und 9 Äq. NMM gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht geschüttelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Harz wird dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in DMF suspendiert und es wird 20% Piperidin zugegeben. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur, wird das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt. Das Harz wird dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird erneut in DMF suspendiert und es werden 3 Äq. der Carbonsäure (Edukt 2) zugegeben, zusammen mit 3 Äq. EDCI, 1 Äq. HOBT und 9 Äq. NMM. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann filtriert und dreimal mit Dichlormethan, dreimal mit Methanol und erneut dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird dann in einer 10%igen Lösung aus Trifluoressigsäure in Dichlormethan suspendiert. Nach 30 Minuten Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Harz filtriert und einmal mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockne konzentriert, wobei das Amid erhalten wird. Das Amid wird unter Verwendung von Burgess-Reagenz einer Dehydratisierung unterzogen. Das Amid wird in Dichlormethan oder im Fall der trans-Verbindung in 1,4-Dioxan verdünnt. Ein Äq. Burgess-Reagenz wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach ein zweites Äq. Burgess-Reagenz zugegeben wird und weitere 2 h gerührt wird. Das rohe Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingedampft und dann in Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Wenn eine Reinigung erforderlich ist, wird diese unter Verwendung von HPLC durchgeführt.
  • VERFAHREN I:
  • HOBT (2 Äquivalente) wird zu einer Lösung der Säure (Edukt 2, 1 Äquivalent) in DMF (wasserfrei, 5 ml) gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 2-Aminocyclohexancarbonsäure-(1-cyano-1-cyclopropylmethyl)amid-Essigsäuresalz (1 Äqui valent), EDCI (2 Äquivalente) und NNM (6 Äquivalente) werden zugegeben und das Gemisch wird unter N2 über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit verdünnter wässriger HCl-Lösung und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch präparative DSC (Silica, Hexan:EtOAc 2:1) gereinigt, wobei das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wird. Ausbeute 65–85%.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung von 2-Amino-2-cyclopropylacetonitril-Hydrochlorid
  • Natriumcyanid (3,5 g, 71,4 mmol) und Ammoniumchlorid (3,82 g, 71,4 mmol) werden in H2O (20 ml) und MeOH (20 ml) gelöst und die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Cyclopropancarboxaldehyd (5,0 g, 71,3 mmol) in MeOH (15 ml) und CH2Cl2 (15 ml) wird innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zu dem vorstehenden gekühlten Gemisch gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten gerührt und es wird Ammoniumhydroxid (28% NH3 in H2O, 8,64 ml, 142,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und wird konzentriert. Der Rückstand wird zwischen H2O und CH2Cl2 verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein klares Öl erhalten wird. Dieses klare Öl wird in Et2O (50 ml) gelöst und es wird langsam 4 N HCl in Dioxan zugegeben. Die weiße Niederschlag wird filtiert, mit Et2O gewaschen und unter Vakuum 2 Stunden getrocknet, wobei das Produkt als ein weißes Pulver erhalten wird. Ausbeute: 7,89 g, 83,9%.
  • Herstellung von {2-[(1-Cyano-1-cyclopropylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung aus 2-Benzyloxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (1,46 g, 5,26 mmol), 2-Amino-2-cyclopropylacetonitril-Hydrochlorid (0,70 g, 5,27 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,89 g, 5,82 mmol) und N-Methylmorpholin (1,07 g, 10,58 mmol) in DMF wird auf 0°C gekühlt und mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino)propylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,02 g, 10,54 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und wird konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst, mit verdünnter wässriger HCl und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei ein braunes Öl erhalten wird. Dieses braune Öl wird durch Flashchromatorgrafie mit Hexan:EtOAc 6:1 bis 3:1 gereinigt, wobei sich das Produkt als ein weißer Schaum ergibt.
    Ausbeute: 1,55 g, 82,8%.
  • Herstellung von 2-Aminocyclohexancarbonsäure(1-cyano-1-cyclopropylmethyl)amid-Essigsäuresalz
  • Zu einer Lösung aus 2-[(1-Cyano-1-cyclopropylmethyl)carbamoyl]cyclohexylcarbaminsäurebenzylester (0,15 g, 0,42 mmol) in 50 ml EtOAc mit 1% HOAc (v/v) wird vorsichtig unter Stickstoff Pd/C (10%ig) (0,05 g) gegeben. Das Gemisch wird vollständig entgast, bevor der Reaktionskolben über einen Ballon mit H2 gefüllt wird. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten gerührt. Das DSC zeigte, dass das Ausgangmaterial verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Ausbeute: 0,17 g, 100%. Die isolierten cis- und trans-Formen des Produkts werden ausgehend von der entsprechenden cis- oder trans-Form des Cyclohexanderivats erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • Herstellung von cis-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure
  • cis-beta-Aminocyclohexancarbonsäure (1 g, 7 mmol) wird in 18 ml einer 10%igen NaCO3-Lösung in Wasser gelöst. Dioxan (10,5 ml) wird zugegeben und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. FMOC-chlorid (1,8 g, 7 mmol) wird portionsweise zugegeben und das Rühren im Eisbad wird 4 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von Wasser bis zur Homogenität abgeschreckt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Ether gewaschen und dann angesäuert. Die saure Schicht wird mit Dichlormethan 3 × 100 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum kondensiert. Das feste Material wird unter Verwendung von Flashchromatografie 1:1:0,16 Hexane:Ethylacetat:Essigsäure gereinigt. Es wird eine 50%ige Ausbeute des reinen Materials erhalten. MS 366,2 (M+H)
  • Herstellung von trans-2-(9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)cyclohexancarbonsäure
  • trans-beta-Aminocyclohexancarbonsäure (1 g, 7 mmol) wird in 18 ml einer 10%igen NaCO3-Lösung in Wasser gelöst. Dioxan (10,5 ml) wird zugegeben und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. FMOC-chlorid (1,8 g, 7 mmol) wird portionsweise zugegeben und das Rühren im Eisbad wird 4 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von Wasser bis zur Homogenität abgeschreckt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Ether gewaschen und dann angesäuert. Bei der Ansäuerung fällt das erwünschte Material aus. Der Niederschlag wird filtriert und gewaschen und das weiße Produkt wird ohne Reinigung verwendet.
  • BEISPIEL A
  • Tabletten mit den folgenden Bestandteilen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden.
    Bestandteile pro Tablette
    Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg
    Lactose 125,0 mg
    Maisstärke 75,0 mg
    Talkum 4,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
  • BEISPIEL B
  • Kapseln mit den folgenden Bestandteilen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden.
    Bestandteile pro Kapsel
    Verbindung der Formel I 25,0 mg
    Lactose 150,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    Talkum 5,0 mg
  • BEISPIEL C
  • Injektionslösungen können folgende Zusammensetzungen haben.
    Verbindung der Formel I 3,0 mg
    Gelatine 150,0 mg
    Phenol 4,7 mg
    Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml

Claims (34)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00660001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, Aryl, -CO-Ra oder -SO2-Rb darstellt, wobei Ra C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryl-C1-C7-alkoxy, Aryloxy-C1-C7-alkyl, Aryl-S-C1-C7-alkyl, Aryl-C2-C7-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C7-alkyl oder Heteroaryl-C1-C7-alkoxy darstellt, Rb Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl oder Heteroaryl darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder C1-C7-Alkyl darstellt, R3 ein Wasserstoffatom oder C1-C7-Alkyl darstellt, R4 ein Wasserstoffatom oder C1-C7-Alkyl darstellt, R5 ein Wasserstoffatom, C1-C7-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl darstellt, n gleich 1 oder 2 ist, wobei Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Aryl, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann; und Heteroaryl ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring ist, welcher 1, 2 oder 3 Atome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, oder eine bicyclische aromatische Gruppe umfassend zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe, in welchen einer oder beide Ringe 1, 2 oder 3 Atome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten; wobei das Heteroaryl gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Aryl, Aryloxy oder Arylalkoxy substituiert sein kann; und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei n gleich 2 ist.
  3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, wobei R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 ein Wasserstoffatom darstellt.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 Aryl darstellt.
  7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls mit C1-C7-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C7-Alkoxy oder C1-C7-Alkylcarbonyloxy substituiert ist, oder wobei R5 Benzo[1,3]dioxyl darstellt.
  8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls mit Hydroxy, Methoxy, Methyl, Acetoxy, Chlor oder Brom substituiert ist, oder wobei R5 Benzo[1,3]dioxyl darstellt.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R5 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl oder Benzo[1,3]dioxol-5-yl darstellt.
  10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
  11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 Cycloalkyl darstellt.
  12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R5 Cyclopropyl darstellt.
  13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra wie in Anspruch 1 definiert ist.
  14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Cycloalkyloxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryl-C1-C7-alkoxy, Aryloxy-C1-C7-alkyl, Aryl-S-C1-C7-alkyl, Aryl-C2-C7-alkenyl oder Heteroaryl-C1-C7-alkoxy ist.
  15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra eine Phenylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano und/oder Fluor substituiert ist, oder Ra Benzyloxy ist, welches gegebenenfalls mit Methyl, Chlor, Fluor, Methoxy, Nitro und/oder CF3 substituiert ist, oder Ra Phenylvinylen, Thiophenylmethylenoxy, Cyclopentyloxy, Thiophenylethylenoxy, Naphthyloxy, Thiophenyltrimethylenoxy oder Phenoxy ist.
  16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra Benzyloxy, Phenylvinylen, Thiophen-2-yl-methylenoxy oder Thiophen-3-yl-methylenoxy ist.
  17. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra Benzyl ist, gegebenenfalls substituiert mit Chlor oder Phenyl, welches gegebenenfalls mit C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy oder Cyano substituiert ist.
  18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra 4-Ethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-tert-Butylphenyl oder 4-Chlorbenzyl ist.
  19. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra Heteroaryl ist.
  20. Verbindungen gemäß Anspruch 19, wobei R1 -CO-Ra darstellt und Ra 5-Methoxybenzofuran-2-yl ist.
  21. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R1 -SO2-Rb darstellt und Rb wie in Anspruch 1 definiert ist.
  22. Verbindungen gemäß Anspruch 21, wobei R1 -SO2-Rb darstellt und Rb eine Phenylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit Chlor, Cyano und/oder Methylcarbonylamino substituiert ist, oder Rb Benzyl oder Benzo[1,2,5]oxadiazol ist.
  23. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 21 bis 22, wobei R1 -SO2-Rb darstellt und Rb 4-Chlorphenyl ist.
  24. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls mit Ethoxy substituiert ist.
  25. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel (Ia)
    Figure 00690001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  26. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel (Ib)
    Figure 00700001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  27. Verbindungen, gekennzeichnet durch die Formel (Ic)
    Figure 00700002
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  28. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, ausgewählt aus (1R,2R)-(2-{(S)-[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)-carbaminsäurebenzylester, cis-2-(3-Phenylacryloylamino)cyclohexancarbonsäure[(R)- und (S)-cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]amid, (R)-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)-(R)-carbamoyl]cyclohexyl}-carbaminsäurebenzylester, syn-{2-[(S)-(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester, cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, trans-2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)cyclohexancarbonsäure[cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]amid, trans-{2-[(Benzo[1,3]dioxol-5-yl-cyanomethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester, cis-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, cis-2-(3-Phenylacryloylaminocyclohexancarbonsäure[(R)- und (S)-cyanophenylmethyl]amid, (2-{[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester(1-cis-racemat), cis-{2-[(R)- und (S)-(Cyano-m-tolylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester, (2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurethiophen-3-yl-methylester, cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(4-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3-methoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, trans-(2-{[Cyano-(3-hydroxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurethiophen-2-yl-methylester, cis-(2-{(R)- und (S)-[(3-Chlorphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, cis-{2-[(Cyanophenylmethyl)carbamoyl]cyclohexyl}carbaminsäurebenzylester, trans-(2-{[(3-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, cis-(2-{(R)- und (S)-[(4-Bromphenyl)cyanomethyl]carbamoyl}cyclohexyl)carbaminsäurebenzylester, und cis-(2-{(R)- und (S)-[Cyano-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}cyclopentyl)carbaminsäurebenzylester, und pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 ausgewählt aus cis-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid, trans-5-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure-[2-(cyanomethylcarbamoyl)cyclohexyl]amid, cis-2-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-[cyano(cyclopropyl)methyl]cyclo-hexancarboxamid, cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid, cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]aminocarbonyl)cyclohexyl]-4-ethoxybenzamid, cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid, trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-methoxybenzamid, trans-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-ethylbenzamid, cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-cyanobenzamid, und cis-N-[2-({[Cyano(cyclopropyl)methyl]amino}carbonyl)cyclohexyl]-4-tert-butylbenzamid, und pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
  30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen der Verbindung der Formel (II)
    Figure 00720001
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00730001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00730002
    mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI)
    Figure 00730003
    wobei R2, R3, R4, R5, Ra, Rb und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind.
  31. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (IV)
    Figure 00740001
    wobei R2, R3, R4, R5 und n wie in einem der Ansprüche 1 bis 24 definiert sind.
  32. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere in Zusammenhang mit Osteoporose, instabiler Angina pectoris und/oder Plaque-Ruptur.
  33. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
  34. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Herstellung von Medikamenten umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, instabiler Angina pectoris und/oder Plaque-Ruptur.
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