DE60111170T2

DE60111170T2 - Verfahren zur Herstellung von aliphatischen, zykloaliphatischen oder araliphatischen Chlorameisensäureestern

Info

Publication number: DE60111170T2
Application number: DE60111170T
Authority: DE
Inventors: Hubert Bonnard; Laurence Ferruccio; Patricia Cerny Gauthier; Jean-Pierre Senet
Original assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs; SNPE SA
Current assignee: Societe Nationale des Poudres et Explosifs; SNPE SA
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2021-12-15
Also published as: JP3561253B2; US6696590B2; ES2240377T3; EP1216983B1; FR2818640A1; ATE296793T1; EP1216983A1; JP2002212135A; FR2818640B1; DE60111170D1; US20020082444A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Chlorformiaten.
Spezieller betrifft sie ein Verfahren zur verbesserten Synthese dieser Chlorformiate durch Phosgenierung der entsprechenden Alkohole.
Chlorformiate sind sehr nützliche Synthese-Zwischenprodukte in der pharmazeutischen, kosmetischen und Lebensmittelindustrie.
Es wird insbesondere Benzylchlorformiat angeführt, eines der Ausgangsmaterialen für die Synthese von Z-Asparaginsäure, einer Verbindung, die in die Herstellung von Aspartam eingeht.
Ein weiteres sehr wichtiges Chlorformiat ist Menthylchlorformiat, eine Verbindung, die wegen ihres Menthol-Geschmacks verwendet wird. Man findet sie als Synthese-Zwischenprodukt in der Tabakindustrie und in der pharmazeutischen Industrie.
Der Fachmann kennt bereits Verfahren zur Synthese von Chlorformiaten ausgehend von Phosgen und dem entsprechenden Alkohol. Das Problem, auf das man bei derartigen Synthesen stößt, ist die Erzeugung von Chlorwasserstoffsäure, die zur Bildung von Nebenprodukten führt.
Eine erste Lösung für dieses Problem besteht darin, dem Reaktionsmedium eine Base, wie ein tertiäres Amin, zuzusetzen. In einem Artikel des Journal of Organic Chemistry, 1993 (Bd. 58, Nr. 8, 2186-2195) ist so eine Synthese von Menthylchlorformiat beschrieben: Die Reaktion von Menthol und Phosgen wird in Toluol in Anwesenheit von Chinolin bewirkt.
Ein weiterer Artikel des Journal of Organic Chemistry, 1998 (Bd. 63, 3235-3250) beschreibt eine Synthese von Menthylchlorformiat ausgehend von Phosgen und Menthol, die ebenfalls eine Base, Pyridin, einsetzt. Die Nachteile, die mit derartigen Synthesen verbunden sind, sind nicht allein die zusätzlichen Kosten aufgrund der Verwendung einer Base, sondern auch die Notwendigkeit, das Hydrochlorid des gebildeten Amins insbesondere durch direkte Filtration oder durch Waschen der organischen Phase mit Wasser zu eliminieren. Es entsteht dadurch ein längeres und aufwändigeres Verfahren.
Andere Synthesewege, die keine Base einsetzen, sind ebenfalls vorgeschlagen worden. So offenbart das US-Patent Nr. 3,419,543 ein Verfahren zur Synthese von Menthylchlorformiat ohne Base ausgehend von Phosgen und einer Menthol-Lösung in Cyclopentan. In der so beschriebenen Reaktion werden die Bestandteile bei –75 °C eingeführt. Diese sehr niedrige Temperatur ist ein Nachteil, da sie industriell schwierig zu erhalten ist, was eine spezielle und sehr kostspielige Ausrüstung erfordert.
Es ist dann ein anderer Syntheseweg bei einer höheren Temperatur vorgeschlagen worden, der auch keine Base einsetzt. Ein Artikel, der in Band 54 von Tetrahedron 1998 (Tetrahedron, 54 (1998), 10537-10534) erschienen ist, offenbart eine derartige Synthese: Phosgen reagiert bei –10 °C mit Menthol in Toluol. Man erhält Menthylchlorformiat mit einer Ausbeute von nur 82 %.
Darüber hinaus weisen diese Verfahren bei Atmosphärendruck und ohne Base eine sehr langsame Reaktionskinetik auf, was auf der industriellen Ebene ein Nachteil ist.
Gemäß dem Verfahren der Patentanmeldung FR 2 484 406 werden leicht zersetzbare Chlorformiate erhalten, indem man gleichzeitig den Alkohol und Phosgen in eine flüssige Phase von Chlorformiat bei einer Temperatur von 20 bis 50 °C und unter einem Druck vorzugsweise zwischen 0,9 und 2 Atmosphären einschließlich einführt. Dieses Verfahren ist schwierig durchzuführen. Die Einspeisungsgeschwindigkeit muss sich in einem genauen Bereich befinden, und folglich muss die Reaktionsgeschwindigkeit dauernd gesteuert werden. Eine sehr lange Reaktionszeit in der Größenordnung von 16 Stunden ist erforderlich.
Gleichermaßen erfordert das in der Patentanmeldung EP 75 145 beschriebene Verfahren spezielle Vorrichtungen zur Einführung des Alkohols und von Phosgen im Gegenstrom und zur Steuerung des Phosgengehalts, der immer zwischen 3 und 20 Gew.-% einschließlich in der Reaktionsmischung liegen muss. Das Verfahren ist darüber hinaus auf die Produktion von Alkylchlorformiaten beschränkt.
Der Fachmann ist demgemäß immer auf der Suche nach einem preiswerten Verfahren zur Synthese von aliphatischen, cycloaliphatischen oder auch aliphatischen Chlorformiaten mit einer raschen Kinetik, einer hohen Ausbeute, das Produkte mit sehr großer Reinheit ergibt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein derartiges Verfahren.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Chlorformiaten durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung unter einem Druck zwischen 35·10³ Pa und 75·10³ Pa, d.h. zwischen 350 mBar und 750 mBar, einschließlich und bei einer Temperatur zwischen –10 °C und +20 °C einschließlich bewirkt wird.
Dieses Verfahren weist den Vorteil auf, einfach und wenig kostspielig zu sein. Die Chlorformiate werden rasch mit einer sehr hohen Ausbeute, im Allgemeinen über 97 %, erhalten und weisen eine gute Reinheit auf, im Allgemeinen in der Größenordnung von 97 %, selbst 99 %. Es werden sehr wenig Nebenprodukte erhalten. Dieses Ergebnis ist umso überraschender, als gewöhnlich Vakuum verwendet wird, um das Phosgen des Reaktionsmediums zu eliminieren. Ein Entgasen während der Reaktion müsste demgemäß einen Mangel an Phosgen erzeugen. Es ist bekannt, dass in diesem Fall der Alkohol mit dem bereits gebildeten Chlorformiat reagiert, um ein Carbonat zu ergeben. Andererseits müsste, da die Reaktionsgeschwindigkeit eine Funktion der Phosgen-Konzentration ist, die Kinetik verlangsamt sein.
Dieses Verfahren gestattet, substituierte oder unsubstituierte aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Chlorformiate zu erhalten, die durch Phosgenierung der entsprechenden Alkohole hergestellt werden können. Es erlaubt insbesondere, gesättigte oder ungesättigte C1-C20-aliphatische, C4-C20-cycloaliphatische, C7-C20-araliphatische Chlorformiate zu erhalten; diese sind substituiert oder unsubstituiert, wobei die Substituenten Gruppen sind, die mit Bezug auf Phosgen und Chlorwasserstoffsäure unreaktiv sind. Dieses Verfahren eignet sich besonders gut für den Erhalt von sekundären oder tertiären aliphatischen oder cycloaliphatischen Chlorformiaten und araliphatischen Chlorformiaten. Besonders bevorzugt erlaubt dieses Verfahren den Erhalt von Menthyl- und Benzylchlorformiat.
Es können Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen verwendet werden. Man verwendet bevorzugt Phosgen. Die eingeführte Menge an Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen ist im Allgemeinen derart, dass zwischen 1 und 10 Moläquivalente Phosgen mit Bezug auf den Alkohol und vorzugsweise zwischen 1,5 und 2,5 Moläquivalente vorliegen.
Da Diphosgen und Triphosgen 2 bzw. 3 Mol Phosgen erzeugen, liegt die verwendete Menge jeweils zwischen 0,5 und 5 Mol einschließlich und bevorzugt zwischen 0,75 und 1,25 Mol bei Diphosgen und zwischen 0,3 und 3,3 Mol, bevorzugt zwischen 0,5 und 0,8 Mol bei Triphosgen.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Eine der Verbindungen der Reaktion, das Chlorformiat oder das Phosgen, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird sie in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus chlorierten oder nicht-chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten oder nicht-chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, Estern und Ethern besteht.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffe kann man Methylenchlorid, Chloroform, Heptan, Pentan anführen.
Als aromatische Kohlenwasserstoffe kann man Toluol, Xylol anführen. Man kann auch Ester verwenden, wie beispielsweise Ethylacetat, Isopropylacetat, aber auch Methylcarbonat.
Ether können ebenfalls als inertes Lösungsmittel dienen, es handelt sich u.a. um Diethyl- oder Diisopropylether.
Dieses Verfahren ist besonders gut für den Erhalt von Menthyl- und Benzylchlorformiat geeignet, die durch Umsetzung von Menthol bzw. Benzylalkohol mit Phosgen erhalten werden.
Die Einführung des Phosgens in den Reaktor wird vorzugsweise bei einer Temperatur unter 8 °C und unter einem Druck zwischen 35·10³ Pa und 75·10³ Pa, d.h. zwischen 350 mBar und 750 mBar, bewirkt.
Wenn das Phosgen eingeführt wird, lässt man die Reagenzien vorzugsweise über eine Dauer zwischen 2 und 8 Stunden einschließlich bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen –10 °C und 20 °C einschließlich in Kontakt.
Man erhält Menthylchlorformiat von sehr großer Reinheit in der Größenordnung von 99 % und mit einer Ausbeute von mehr als 97 %. Man findet in diesem weniger als 0,5 Gew.-% Menthol und nur Spuren von Menthylchlorid und Bismenthylcarbonat.
Benzylchlorformiat wird ebenfalls mit einer guten Reinheit, über 97 %, erhalten. So ist Benzylchlorid nur in einem Verhältnis von 0,5 Gew.-% oder weniger anwesend, und Dibenzylcarbonat liegt in einer Menge unter 0,3 Gew.-% vor.
Der geringe Gehalt dieser Verunreinigungen und insbesondere von Benzylchlorid ist ein großer Vorteil. Dieses ist nämlich eine sehr reaktive Verbindung und stört demgemäß gewisse Anwendungen von Benzylchlorformiat, insbesondere bei der Synthese von Aminosäuren.
Die folgenden Beispiele erläutern auf nicht-beschränkende Weise die Varianten der Durchführung der Erfindung.
BEISPIEL 1: Synthese von Menthylchlorformiat unter 500 mbar und bei einer Temperatur zwischen –3 °C und 20 °C einschließlich
Die Reaktion wird in einem 500 ml-Reaktor mit einem Doppelmantel durchgeführt. Dieser Reaktor ist mit einem Kühler ausgestattet, auf dem sich eine Trockeneisfalle befindet. Man verwendet zwei Säulen, die mit dem so gebildeten Aufbau verbunden sind und mit Kohle gefüllt sind, um das Phosgen und die Chlorwasserstoffsäure abzufangen, die sich während der Reaktion bilden.
Man führt 14,9 g Toluol und 50,4 g (L)-Menthol, d.h. 0,322 Mol Menthol, in den Reaktor ein. Das Medium wird auf etwa –3 °C bis 0 °C abgekühlt. Man führt dann nach und nach unter einem Druck von 500 mBar 65 g Phosgen, d.h. 0,65 Mol, ein. Die Phosgenmenge beträgt demgemäß 2 Moläquivalente bezüglich Menthol.
Nach Einführung des gesamten Phosgens erwärmt man nach und nach das Reaktionsmedium. Diese Vorgehensweise wird unter einem Druck von 500 mBar durchgeführt. Die Temperatur wird innerhalb von 4 Stunden von –3 °C auf +7 °C, dann innerhalb von 50 Minuten von 7 °C auf 19 °C erhöht, und schließlich hält man die Temperatur 20 Minuten bei 19 °C. Das erhaltene Produkt wird anschließend bei dieser Temperatur entgast.
Man erhält 70 g (L)-Menthylchlorformiat, d.h. 0,320 Mol, was einer Ausbeute von 99 % entspricht.
Das erhaltene Produkt wird durch Gaschromatographie analysiert. Die Reinheit des Chlorformiats beträgt 99 %, man findet weniger als 0,5 Gew.-% Menthol und 250 ppm Menthylchlorid. Bismenthylcarbonat wird nicht nachgewiesen.
BEISPIEL 2: Synthese von Menthylchlorformiat unter 500 mBar bei einer Temperatur zwischen 8 °C und 19 °C einschließlich
Der verwendete Aufbau ist derselbe wie der von Beispiel 1.
Man führt 93,4 g Toluol und 315,8 g Menthol, d.h. 2 Mol, in den Reaktor ein. Man gibt nach und nach unter einem Druck von 500 mBar und bei einer Temperatur zwischen 8 °C und 15 °C einschließlich 308 g Phosgen, d.h. 3,1 Mol, d.h. 1,55 Moläquivalente bezüglich Menthol, dazu.
Am Ende der Einführung führt man die Reaktion noch 6,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 12 °C und 19 °C einschließlich und unter einem Druck von 500 mBar fort.
Man erhält 435 g Menthylchlorformiat, d.h. 1,99 Mol, was einer Ausbeute von 99 % entspricht.
Das erhaltene Produkt wird durch Gaschromatographie analysiert. Die Reinheit des Chlorformiats beträgt 99,7 %, man findet weniger als 0,3 % Menthol und weniger als 150 ppm Menthylchlorid. Bismenthylcarbonat wird nicht nachgewiesen.
BEISPIEL 3: Synthese von dem Benzylformiat unter 500 mBar
Der verwendete Aufbau ist derselbe wie der von Beispiel 1.
Man führt 217 g Alkohol, d.h. 1,99 Mol, in den Reaktor ein. Das Medium wird auf etwa 0 °C abgekühlt.
Man führt dann nach und nach unter einem Druck von 500 mBar und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 6 °C einschließlich 250 g Phosgen, d.h. 2,52 Mol, ein. Die verwendete Phosgenmenge beträgt 1,27 Moläquivalente bezüglich Menthol.
Die Gesamtdauer der Reaktion beträgt 6,5 Stunden.
Man erhält 275 g Benzylchlorformiat, d.h. 1,61 Mol, was einer Ausbeute von 81 % entspricht.
Das erhaltene Produkt wird durch Gaschromatographie analysiert. Die Reinheit des Chlorformiats beträgt 98,4 %. Das Endprodukt enthält 0,4 % Benzylalkohol, 0,51 % Benzylchlorid und 0,26 % Dibenzylcarbonat.
BEISPIEL 4: Vergleich: Synthese von Benzylchlorformiat unter 250 mBar
Man verfährt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3. Man arbeitet unter einem Druck von 250 mBar.
Die verwendeten Mengen an Reagenzien sind die folgenden:

– 223 g Benzylalkohol, d.h. 2,06 Mol, und
– 275 g Phosgen, d.h. 2,77 Mol.

Am Ende der Einführung des Phosgens fährt man mit der Reaktion noch 2 Stunden fort.
Man erhält 263 g Benzylchlorformiat, d.h. 1,54 Mol, was einer Ausbeute von 75 % entspricht.
Das erhaltene Produkt wird durch Gaschromatographie analysiert. Die Reinheit des Chlorformiats beträgt 97,1 %.
Das Endprodukt enthält 0,02 % Benzylalkohol, 0,27 % Benzylchlorid und 0,29 % Dibenzylcarbonat.
VERSUCH BEI ATMOSPHÄRENDRUCK: Synthese von Menthylchlorformiat.
Dieser Versuch ist nicht Teil der Erfindung, er wurde mit dem Ziel durchgeführt zu zeigen, dass die Tatsache des Arbeitens unter verringertem Druck nicht einer willkürlichen Wahl entspricht, sondern einer notwendigen Auswahl entspricht, um die gesuchte technische Wirkung zu erhalten.
Man führt 108 g Toluol und 100 g Menthol, d.h. 0,63 Mol Menthol, in den Reaktor ein. Man führt 89 g Phosgen in den Reaktor ein, d.h. 0,9 Mol, d.h. 1,4 Moläquivalente bezüglich Menthol.
Die Einführung des Phosgens wird bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur zwischen –8 °C und +8 °C einschließlich vorgenommen. Man verfolgt die Reaktion dann noch wenig mehr als 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen –5 °C und +5°C einschließlich.
Man erhält 93,4 Menthylchlorformiat, d.h. 0,427 Mol, was einer Ausbeute von 68 % entspricht. Die Hauptverunreinigung, die in diesem Produkt vorliegt, ist Ausgangsmenthol, das nicht reagiert hat, es liegt in einem Verhältnis von 33 Gew.-% vor.

Claims

Verfahren zur Synthese von substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Chlorformiaten durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter einem Druck zwischen 35·10³ Pa und 75·10³ Pa einschließlich und bei einer Temperatur zwischen –10 °C und +20 °C einschließlich bewirkt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bewirkt wird, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus chlorierten oder nicht chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten oder nicht chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, Estern und Ethern besteht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosgen verwendet.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Menge an Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen derart ist, dass sie zwischen 1 und 10 Moläquivalenten Phosgen, bezogen auf den Alkohol, liegt.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Menge an Phosgen, Diphosgen und/oder Triphosgen derart ist, dass sie zwischen 1,5 und 2,5 Moläquivalenten Phosgen, bezogen auf den Alkohol, liegt.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Chlorformiat ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches oder cycloaliphatisches Chlorformiat ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Chlorformiat Menthylchlorformiat ist.