DE60111734T2

DE60111734T2 - [1,4']-bipiperidin verbindungen

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Publication number: DE60111734T2
Application number: DE60111734T
Authority: DE
Inventors: Louise Lawrence; Aaron Rigby; Hitesh Sanganee; Brian Springthorpe
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-04-08
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2021-04-06
Also published as: US20070179297A1; EP1274701A1; EP1493743A1; ATE407131T1; US6525070B2; CN1660839A; EP1493743B1; AU4699701A; NO20024774L; BR0109922A; AU2001246997B2; MXPA02009885A; US20050171092A1; US7238811B2; IL151889A0; ATE298748T1; AR033517A1; US6903115B2; HK1051193A1; US20040006080A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate mit pharmazeutischer Wirkung, Verfahrung zur Herstellung derartiger Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Derivate enthalten, und die Verwendung derartiger Derivate als therapeutische Wirkstoffe.
Pharmazeutisch wirksame Piperidinderivate werden in WO 99/38514 und WO 99/04794 und WO 00/35877 beschrieben. In EP-A2-0151824 werden bicyclische kondensierte N-(4-Piperidinyl)-2-imidazolamin-Derivate als Antiallergika beschrieben. In der WO 98/05292 werden 1,4-disubstituierte Piperidine als Muskarinantagonisten beschrieben.
Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von verschiedensten Zellen freigesetzt werden, um Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile an Entzündungsorte zu locken, und auch eine Rolle bei der Reifung von Zellen des Immunsystems spielen. Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Artherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Die Chemokin-Superfamilie kann in zwei Hauptgruppen mit charakteristischen Strukturmotiven eingeteilt werden, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C- oder α-Familie) und die Cys-Cys-Familie (C-C- oder β-Familie). Diese unterscheiden sich auf der Basis des Einschubs einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten und Sequenzähnlichkeit.
Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin und MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 und CXCR4 gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
Histamin, bei dem es sich um ein basisches Amin 2-(4-Imidazolyl)ethylamin handelt, wird durch Histidin-Decarboxylase aus Histidin gebildet. Es findet sich in den meisten Körpergeweben, liegt aber in der Lunge, der Haut und im Magen-Darm-Trakt in hohen Konzentrationen vor. Auf zellulärer Ebene speichern Entzündungszellen, wie Mastzellen und Basophile, große Mengen von Histamin. Es ist allgemein anerkannt, daß die Degranulation von Mastzellen und Basophilen und die nachfolgende Freisetzung von Histamin einen grundlegenden Mechanismus darstellt, der für die klinische Manifestation eines allergischen Prozesses verantwortlich ist. Die Wirkungen von Histamin beruhen auf einer Wirkung auf spezifische G-Protein-gekoppelte Histaminrezeptoren, von denen es drei Haupttypen gibt, nämlich H1, H2 und H3. Histamin-H1-Antagonisten bilden die größte Klasse von Medikationen, die bei der Behandlung von Patienten mit allergischen Störungen, insbesondere Rhinitis und Urticaria, verwendet werden. H1-Antagonisten halten sich zur Verwendung bei der Bekämpfung der allergischen Reaktion, beispielsweise durch Blockierung der Wirkung von Histamin auf Postkapillarvenolen-Glattmuskel, was zu verringerter Gefäßpermeabilität, Exudation und Ödemen führt. Die Antagonisten vergeben auch eine Blockade der Wirkungen von Histamin auf die H1-Rezeptoren an Nocizeptiven Nervenfasern vom C-Typ, was zu verringertem Jucken und Niesen führt.
Vireninfektionen verursachen bekanntlich Lungenentzündung. Es ist experimentell gezeigt worden, daß eine Erkältung zu einer Erhöhung des mukosalen Eotaxinausstoßes in den Atemwegen führt. Durch Instillation von Eotaxin in die Nase können einige der Anzeichen und Symptome einer Erkältung nachgeahmt werden. (Siehe Greiff L. et al., Allergy (1999) 54(11) 1204–8 [Experimental Common Cold Increase Mucosal Output of Eotaxin in Atopic Individuals] und Kawaguchi M. el al., Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122, S1 44 [Expression of Eotaxin by Normal Airway Epithelial Cells after Virus A Infection].)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin:
q, s und t unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen;
n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen;
m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
X für CH₂, C(O), O, S, S(O), S(O)₂ oder NR³⁷ steht; mit der Maßgabe, daß X nicht für CH₂ steht, wenn m und p beide für 1 stehen;
Y für NHR² oder OH steht;
T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht;
R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht;
R² und R⁴⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl oder CO-C_1-6-Alkyl stehen;
R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, CR^3aR^3bR^3c, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Aryl oder Heterocyclyl}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Aryl oder Oxo}, C_3-7-Cycloalkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C_1-6-Alkyl oder Aryl}, Aryl, Heterocyclyl, Thioaryl oder Thioheterocyclyl steht;
R^3a für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_3-7-Cycloalkyl steht; R^3b für Aryl, Heterocyclyl, S(O)₂-Aryl oder S(O)₂-Heterocyclyl steht und R^3c für C_1-6-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Hydroxy, Heterocyclyl-C_1-4-alkyl oder Aryl steht;
wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, S(O)₂R⁴⁸, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome), C_1-6-Alkyl, S(O)₂R³⁸ oder C(O)NR³⁹R⁴⁰), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl), C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo) oder NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)}, NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl), C_1-6-Alkoxy {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkoxy, NHCO₂-C_1-6-Alkyl, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)}, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Halogenalkylthio, C_3-10-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)_dR¹⁵, S(O)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵, Phenyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH oder Pyridinyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, Heterocyclyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, Phenoxy {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon), Methylendioxy oder Difluormethylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden;
d für 0, 1 oder 2 steht;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6- Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen;
R¹⁵, R³⁸, R⁴⁵ und R⁴⁸ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), C_3-6-Alkenyl, Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen;
oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon; mit der Maßgabe, daß: R³ nicht für Propyl steht, wenn m und p beide für 1 stehen, n, q und r alle für 0 stehen, T und X beide für S(O)₂ stehen und R¹ für Methoxyphenyl steht.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen isomeren Formen (wie Enantiomeren, Diastereomeren, geometrischen Isomeren oder Tautomeren) existieren. Die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Isomere und Gemische davon in allen Anteilen ab.
Geeignete Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Diacetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulphonat oder p-Toluolsulphonat. Ein weiteres Beispiel für ein Additionssalz ist Sulfat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Solvate (wie Hydrate) existieren, und die vorliegende Erfindung deckt alle derartigen Solvate ab.
Unter Halogen fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Beispiele für Alkylgruppen und -gruppierungen, die gerad- oder verzweigtkettig sein können, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
Beispiele für eine Alkenylgruppe sind Vinyl oder Allyl.
Cycloalkyl ist mono-, bi- oder tricyclisch und beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl oder Campheryl. Der Cycloalkylring wird gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert (beispielsweise unter Bildung eines Bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl- oder Indanylringsystems).
Cycloalkenyl ist insbesondere monocyclisch und beispielsweise Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
Aryl ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl.
Heterocyclyl ist ein aromatischer oder nichtaromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Ringe kondensiert ist und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Thienyl (auch unter der Bezeichnung Thiophenyl bekannt), Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piridinyl (beispielsweise in 6-Oxo-1,6-dihydropyridinyl), Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter der Bezeichnung Benzfuryl) bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl (beispielsweise in 1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl (beispielsweise in 1H-Benzthiazol-2-onyl), 2,3-Dihydrobenzthiazolyl (beispielsweise in 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onyl), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl (auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt), Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl (beispielsweise in einem Coumarinyl oder einem Chromonyl), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl (beispielsweise in 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl), ein Pyrazolopyridin (beispielsweise 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), ein Purin (beispielsweise in 3,7-Dihydropurin-2,6-dion-8-yl), Chinolinyl, Isochinolinyl (beispielsweise in 2H-Isochinolin-1-onyl), ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl oder [1,8]Naphthyridinyl oder in 1H[1,8]Naphthyridin-4-onyl), ein Benzothiazinyl (beispielsweise in 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-onyl), Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl (auch unter der Bezeichnung Dibenzothienyl bekannt); oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder ein S-Dioxid davon.
Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung steht Heterocyclyl für einen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist, mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält. Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Thienyl, 2,1,3-Benzothiadiazol, 2,1,3-Benzoxadiazol, Chinoxalin, Dihydro-1-benzopyrylium (beispielsweise ein Cumarin oder ein Chromon), Piperidin, Morpholin, Pyrrol, Indol, 2,3-Dihydroindol, Chinolin, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Pyridin, Benzofuryl, Benzimidazol, Pyrimidin oder Dibenzothiophen.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht Heterocyclyl für einen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls an einen oder mehrere andere Ringe kondensiert ist, und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält; oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Beispiele für Heterocyclyl sind Furyl, Thienyl (auch unter der Bezeichnung Thiophenyl bekannt), Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter der Bezeichnung Benzfuryl) bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl (beispielsweise 1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl), Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl (beispielsweise 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onyl), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl (auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt), Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl (beispielsweise ein Cumarinyl oder einem Chromonyl), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl (beispielsweise 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl), Chinolinyl, Isochinolinyl oder Dibenzothiophenyl (auch unter der Bezeichnung Dibenzothienyl bekannt); oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon.
Ein N-Oxid einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise eine 1-Oxy-[1,4']bipiperidinyl-1'-ylverbindung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I'):
worin: q für 0 oder 1 steht; n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen; m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; X für CH₂, C(O), O, S, S(O), S(O)₂ oder NR³⁷ steht; mit der Maßgabe, daß X nicht für CH₂ steht, wenn m und p beide für 1 stehen; Y für NHR² oder OH steht; T für CO, C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht; R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht; R² für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl oder CO-C_1-6-Alkyl steht; R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, C_3-7-Cycloalkenyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder Aryl}, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome), C_1-6-Alkyl, SO₂R³⁸ oder CONR³⁹R⁴⁰), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl) oder NR⁴C(O)OCH₂(Fluoren-9-yl)), NR⁴¹C(O)OCH₂(Fluoren-9-yl), C_1-6-Alkoxy {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹COR¹⁰, CO₂R¹¹, CONR¹²R¹³, COR¹⁴, SO_dR¹⁵, SO₂NR⁴²R⁴³, NR⁴⁴SO₂R⁴⁵, Phenyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH oder Pyridinyl)), Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy), Phenoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden; d für 0, 1 oder 2 steht; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen; R¹⁵, R³⁸ und R⁴⁵ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon; mit der Maßgabe, daß: R³ nicht für Propyl steht, wenn m und p beide für 1 stehen, n, q und r alle für 0 stehen, T und X beide für SO₂ stehen und R¹ für Methoxyphenyl steht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (I), worin: q, s und t unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen; m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; X für CH₂, C(O), O, S, S(O), S(O)₂ oder NR³⁷ steht; mit der Maßgabe, daß X nicht für CH₂ steht, wenn m und p beide für 1 stehen; Y für NHR² oder OH steht; T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht; R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht; R² und R⁴⁷, unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl oder CO-C_1-6-Alkyl stehen; R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, C_3-7-Cycloalkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C_1-6-Alkyl oder Aryl}, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, S(O)₂R⁴⁸, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome), C_1-6-Alkyl, S(O)₂R³⁸ oder C(O)NR³⁹R⁴⁰), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl), C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo) oder NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)), NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkoxy, NHCO₂-C_1-6-Alkyl, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Halogenalkylthio, C_3-10-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)_dR¹⁴, S(O)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH oder Pyridinyl)), Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy), Phenoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy), SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden; d für 0, 1 oder 2 steht; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen; R¹⁵, R³⁸, R⁴⁵ und R⁴⁸ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl) oder Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogen alkoxy) stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon; mit der Maßgabe, daß: R³ nicht für Propyl steht, wenn m und p beide für 1 stehen, n, q und r alle für 0 stehen, T und X beide für S(O)₂ stehen und R¹ für Methoxyphenyl steht.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung haben die Variablen m und p solche Werte, daß m + p gleich 0,1 oder 2 (beispielsweise 1 oder 2) ist.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht n für 0 oder 1.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung stehen q und r beide für 0.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung stehen n, q und r alle für 0.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung stehen m, p und t alle für 1.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht s für 0.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht s für 1. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht q für 1. Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung ist n + r gleich mehr als 1 (beispielsweise ist n + r gleich 2, 3, 4 oder 5).
Gemäß einer anderen Ausgestaltung ist t + m + p nicht gleich 3 (beispielsweise ist t + m + p gleich 2).
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht X für 0.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) substituiertes Phenyl.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für gegebenenfalls (beispielsweise ein-, zwei- oder dreifach) durch Halogen (insbesondere Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) substituiertes Phenyl. Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R¹ für ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiertes Phenyl.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R¹ für eine der in nachstehender Methode F exemplifizierten substituierten Phenylgruppen.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht T für C(O), S(O)₂ oder CH₂. Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht T für C(O). Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht T für S(O)₂ oder CH₂.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R³ für gegebenenfalls gemäß obiger Beschreibung substituiertes Aryl oder Heterocyclyl.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R³ für unsubstituiertes Phenyl, einfachsubstituiertes Phenyl oder einfachsubstituiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten unter den oben beschriebenen ausgewählt sind.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung steht R³ für oxosubstituiertes Heterocyclyl, welches gegebenenfalls ferner durch einen oder mehrere unter den oben beschriebenen Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert ist.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R³ für ein bicyclisches Heterocyclyl, das gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist. Bicyclisches Heterocyclyl steht für einen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der an einen oder mehrere Ringe kondensiert ist, und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält; oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon. Beispiele für bicyclisches Heterocyclyl sind Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl (auch unter der Bezeichnung Benzfuryl) bekannt), Benz[b]thienyl (auch unter der Bezeichnung Benzthienyl oder Benzthiophenyl bekannt), 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl (beispielsweise in 1-Dioxo-2,3-dihydrobenz[b]thienyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl (beispielsweise in 1H-Benzthiazol-2-onyl), 2,3-Dihydrobenzthiazolyl (beispielsweise in 2,3-Dihydrobenzthiazol-2-onyl), 1,2,3-Benzothiadiazolyl, ein Imidazopyridinyl (wie Imidazo[1,2a]pyridinyl), Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl (auch unter der Bezeichnung Benzo[1,2,3]thiadiazolyl bekannt), 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan (auch unter der Bezeichnung 2,1,3-Benzoxadiazolyl bekannt), Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl (beispielsweise in einem Coumarinyl oder einem Chromonyl), 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl (beispielsweise in 2-Dioxo-3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl), ein Pyrazolopyridin (beispielsweise 1H-Pyrazol[3,4-b]pyridinyl), ein Purin (beispielsweise in 3,7-Dihydropurin-2,6-dion-8-yl), Chinolinyl, Isochinolinyl (beispielsweise in 2H-Isochinolin-1-onyl), ein Naphthyridinyl (beispielsweise [1,6]Naphthyridinyl oder [1,8]Naphthyridinyl oder in 1H-[1,8]Naphthyridin-4-onyl) oder ein Benzothiazinyl (beispielsweise in 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-onyl); oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder S-Dioxid davon.
Nach noch einer anderen Ausgestaltung steht R³ für: C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch CO₂R¹⁶ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch Oxo}, Phenyl {gegebenenfalls substituiert durch: Halogen OH, SH, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Alkenyl) oder NR₁₇C(O)OCH₂(Fluoren-9-yl), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch CO₂R¹⁸, NR¹⁹R²⁰ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Halogenalkyl, OCF₃, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR²¹R²², NR²³C(O)R²⁴, CO₂R²⁵, C(O)NR²⁶R²⁷, S(O)₂R²⁸, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch NO₂ oder Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch OH oder Pyridinyl)), Phenoxy, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy, oder benachbarte Substituenten können gemeinsam eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden}, Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch NR²⁹R³⁰ oder OH}, Heterocyclyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch OC(O)C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Alkyl)), Alkoxy, CF₃, Thioalkyl, C(O)R³¹, CO₂R³², NR³³C(O)R³⁴, Phenoxy, Phenyl oder stickstoffhaltiges Heterocyclyl;
R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³ und R³⁴ stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl;
R²⁸ steht für C_1-6-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung steht R³ für Phenyl oder Heterocyclyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR⁴⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R⁴⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂NH₂, S(O)₂NH-C_1-4-Alkyl oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂.
Gemäß einer Ausgestaltung kann die Variable R³ für Benzo[1,2,3]thiadiazolyl, Thiophenyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenyl- und Thiophenylringe gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR⁴⁶ (worin k 0, 1 oder 2 (vorzugsweise 2) bedeutet und R⁴⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl (wie Cyclopropylmethyl) oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂NH₂, S(O)₂NH-C_1-4-Alkyl oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung kann die Variable R³ für Benzo[1,2,3]thiadiazolyl oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch: Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR⁴⁶ (worin k 0, 1 oder 2 bedeutet und R⁴⁶ C_1-4-Alkyl oder Phenyl bedeutet) oder C_1-4-Halogenalkylthio) stehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ia''):
worin:
T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht;
n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen (aber insbesondere beide für 1 stehen);
R⁵⁰ für Wasserstoff, Cyano, S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder eine C(O)NR^12'R^13'-, NR^9'C(O)R^10'-, S(O)₂R^15'-, S(O)₂NR⁴²R⁴³- oder NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵-Gruppe) steht;
R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy stehen;
R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, Aryl oder Heterocyclyl steht;
wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_1-6-Alkyl), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl) oder NR⁴C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁵, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch OH oder Pyridinyl)), Phenoxy, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9', R¹⁰, R^10', R¹¹, R¹², R^12', R¹³, R^13', R¹⁴, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen;
R¹⁵, R^15' und R⁴⁵ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stehen R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen (insbesondere für Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ia):
worin:
T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht;
n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen (aber insbesondere beide für 1 stehen);
R³⁵ für Wasserstoff, Cyano, S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-C_1-4-Halogenalkyl, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder eine C(O)NR^12'R^13'-, NR^9'C(O)R^10'-, S(O)₂R^15'-, S(O)₂NR⁴²R⁴³- oder NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵-Gruppe) steht;
R³⁶ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-4-Alkyl steht;
R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, Aryl oder Heterocyclyl steht;
wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_1-6-Alkyl), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl) oder NR⁴C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁵, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch OH oder Pyridinyl)), Phenoxy, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9', R¹⁰, R^10',R¹¹, R¹², R^12', R¹³, R^13', R¹⁴, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen;
R¹⁵, R^15' und R⁴⁵ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung steht R³ für Heterocyclyl (wie Thienyl, Isoxazolyl oder Indolyl oder ein Naphthyridinyl, ein Imidazopyridinyl oder ein Isochinolinyl), das gegebenenfalls durch Oxo, Halogen oder C_1-6-Alkyl substituiert ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer anderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ia),
worin:
T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht;
n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen;
R³⁵ für Wasserstoff, Halogen, oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder eine C(O)NR^12'R^13'-, NR^9'C(O)R^10'-, S(O)₂R^15'-, S(O)₂NR⁴²R⁴³- oder NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵-Gruppe) steht;
R³⁶ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, Aryl oder Heterocyclyl steht;
wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_1-6-Alkyl), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl) oder NR⁴C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁵, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch OH oder Pyridinyl)), Phenoxy, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9', R¹⁰, R^10', R¹¹, R¹², R^12', R¹³, R^13', R¹⁴, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl stehen;
R¹⁵, R^15' und R⁴⁵ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Aryl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung stehen R³⁵ und R³⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen (insbesondere Fluor oder Chlor), C_1-4-Alkyl (insbesondere Methyl) oder C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy). Gemäß einer anderen Ausgestaltung stehen R³⁵ und R³⁶ beide für Chlor oder beide für Fluor, insbesondere in 3,4-Stellung an dem Phenylring, an den sie gebunden sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ib):
worin T, n und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ic):
worin T, m, p und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Id):
worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß noch einer anderen Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ie):
worin R¹, t, s und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (If):
worin R¹, n, t, s und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eine Verbindung der Formel (Ig):
worin R¹, X und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Eine Verbindung der Formel (I), in der s für 0 steht, ist dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
worin L für eine geeignete Abgangsgruppe steht und die Variablen Y und T gegebenenfalls über den Verlauf der Reaktion durch an sich bekannte Standardschutzgruppen geschützt und in einem separaten Schritt oder bei der Aufarbeitung des Ansatzes entschützt werden, kuppelt. Beispielsweise:

• wenn T für Carbonyl steht, kann L für OH stehen, und die Kupplung kann in Gegenwart eines Kupplungsmittels (wie Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (unter der Bezeichnung PYBROP^TM bekannt), Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder N,N'-Carbonyldiimidazol oder eines anderen dem Fachmann bekannten Kupplungsmittels) durchgeführt werden; oder
• wenn T für Sulphonyl steht, kann L für Chlor stehen, und die Kupplung kann in Gegenwart einer geeigneten Base (wie Kaliumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Aceton) durchgeführt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin s für 1 steht, R⁴⁷ für Wasserstoff steht und T für CO steht, kann man eine Verbindung der Formel (II), worin m und p beide für 1 stehen, mit einem aromatischen Isocyanat der Formel mit einem Isocyanat O=C=N-(CH₂)_n-(CH₂)_r-R³ umsetzen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) kann man eine Verbindung der Formel (IV):
entschützen, beispielsweise mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder mit einer Chlorwasserstoffquelle in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dioxan).
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), worin X für 0 steht, kann man eine Verbindung der Formel (V):
in Gegenwart von NaBH(OAC)₃ und Essigsäure mit einer Verbindung der Formel (VI):
umsetzen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), worin X für CO oder CH₂ steht, kann man eine Verbindung der Formel (VII):
oxidieren oder reduzieren.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) kann man eine Verbindung der Formel (VIII):
in Gegenwart von NaBH(OAc)₃ und Essigsäure mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) kann man eine Verbindung der Formel (IX):
reduzieren.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X für NR³⁷ steht, kann man eine Verbindung der Formel (X):
in Gegenwart von NaBH(OAc)₃ und Essigsäure mit einer Verbindung der Formel (XI):
umsetzen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X) kann man NHR¹R³⁷ in Gegenwart von NaBH(OAc)₃ und Essigsäure mit einer Verbindung der Formel (XII):
umsetzen und dann den Piperidinstickstoff entschützen {beispielsweise mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder mit einer Chlorwasserstoffquelle in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Dioxan)}.
Alternativ dazu kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin s, n, q und r alle für 0 stehen und T für CO steht, eine Verbindung der Formel (XIII):
mit einer Säure R³CO₂H umsetzen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) kann man eine Verbindung der Formel (XIV):
worin L* für BOC oder eine Benzylgruppe steht, entschützen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIV) kann man an FR¹ eine Fluoridaustauschreaktion in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XV):
durchführen.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XV) kann man eine Verbindung der Formel (XVI) mit einer Verbindung der Formel (XVII):
kuppeln.
Alternativ dazu kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin s, n, q und r alle für 0 stehen und T für CO steht, an FR¹ eine Fluoridaustauschreaktion in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XVIII):
durchführen, mit der Maßgabe, daß R⁴⁷ nicht für Wasserstoff steht.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XVIII) kann man eine Verbindung der Formel (XIX):
mit einem entsprechenden gemischten Anhydrid (wie einem Anhydrid der Formel R³C(O)OC(O)-C_1-6-Alkyl, worin Alkyl beispielsweise für Methyl, Ethyl oder Isobutyl steht) umsetzen. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIX) kann man eine Verbindung der Formel (XV) entschützen.
Alternativ dazu kann man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (XX):
unter geeigneten Bedingungen mit einem Amin der Formel
reduktiv aminieren.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können in Anlehnung an die oben beschriebenen Routen, im Stand der Technik beschriebene Methoden oder die nachstehend aufgeführten Beispiele hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XVI) und (XVII) können nach im Stand der Technik beschriebenen Methoden oder in Anlehnung daran hergestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind gemäß einer anderen Ausgestaltung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (gemäß obiger Definition), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig).
Die hier definierten Zwischenprodukte der Formel (II), (IV), (XIII), (XIV) und (XVII) sind neu und werden ebenso wie Verfahren zu ihrer Herstellung als weitere Merkmale der Erfindung Merkmale der Erfindung bereitgestellt.
Beispiele für Verbindungen der Formel (Ib) sind in nachstehender Tabelle I aufgeführt.
TABELLE I
Beispiele für Verbindungen der Formel (Ic) sind in nachstehender Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II
Beispiele für Verbindungen der Formel (Id) sind in nachstehender Tabelle III aufgeführt.
TABELLE III
Beispiele für Verbindungen der Formel (If) sind in nachstehender Tabelle IV aufgeführt.
Beispiele für Verbindungen der Formel (Ig) sind in nachstehender Tabelle V aufgeführt.
Tabelle V
Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CCR3) und können bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, proliferativen oder hyperproliferativen Erkrankungen oder immunologisch vermittelten Krankheiten (einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und erworbener Immunschwäche (Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)) verwendet werden.
Beispiele für diese Zustände sind gemäß einer Ausgestaltung:

(1) (Atemweg) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsik-Asthma, Extrinsik-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis Caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis Purulenta, Rhinitis Sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis, saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie, antitussive Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastrointeritis, Mastocytose, Morbus Krohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus.

Beispiele für diese Zustände sind gemäß einer weiteren Ausgestaltung:

(1) (Atemweg) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsik-Asthma, Extrinsik-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis Caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis Purulenta, Rhinitis Sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis, saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastrointeritis, Mastocytose, Morbus Krohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus.

Beispiele für diese Zustände sind gemäß nach einer weiteren Ausgestaltung:

(1) (Atemweg) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsik-Asthma, Extrinsik-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis Caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis Purulenta, Rhinitis Sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis, saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastrointeritis, Mastocytose, Morbus Krohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Artherosklerose, Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus.

Die Verbindungen der Formel (I) (wie hier an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon sind auch H1-Antagonisten und können bei der Behandlung von allergischen Störungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) (wie hier an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon können auch zur Bekämpfung eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten Erkrankung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms einer banalen Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege) verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (I) (wie hier an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung Formel (I) (wie oben an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von:

(1) (Atemweg) obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) (wie irreversibler COPD); Asthma {wie Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsik-Asthma, Extrinsik-Asthma oder stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)}; Bronchitis {wie eosinophile Bronchitis}; akute, allergische, atrophische Rhinitis oder chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis Caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis Purulenta, Rhinitis Sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis, saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose; Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten; Nasenpolyposis; Lungenfibrose, idiopathische interstitielle Pneumonie, antitussive Wirkung, Behandlung von chronischem Husten in Verbindung mit entzündlichen Zuständen der Atemwege oder iatrogen induziertem Husten;
(2) (Knochen und Gelenke) Arthritiden, u.a. rheumatische Arthritis, infektöse Arthritis, Autoimmunarthritis, seronegative Spondyloarthropathien (wie Spondylitis ankylosa, Arthritis psoriatica oder Reiter-Krankheit), Behçet-Krankheit, Sjögren-Syndrom oder systemische Sklerose;
(3) (Haut und Augen) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis oder andere ekzematöse Dermatiden, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Phemphigus, bullöser Phemphigus, Epidermolysis bullosa, Urtikaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, kutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata oder Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proktitis, eosinophile Gastrointeritis, Mastocytose, Morbus Krohn, Colitis ulcerosa, Reizkolon oder nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen (beispielsweise Migräne, Rhinitis oder Ekzem);
(5) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut oder Hornhaut; oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion; und/oder
(6) (andere Gewebe oder Erkrankungen) Alzheimer-Krankheit, Multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus-Erkrankungen (wie Lupus erythematodes oder systemischer Lupus), Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, Lepra (wie lepromatöse Lepra), peridontale Erkrankungen, Sezary-Syndrom, idiopathische thrombocytopenische Purpura, oder Störungen des Menstruationszyklus;

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I) (wie oben an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma {wie Bronchialasthma, allergischem Asthma, Intrinsik-Asthma, Extrinsik-Asthma oder stauballergischem Asthma, insbesondere chronischem oder inveteriertem Asthma (beispielsweise Spätasthma oder Überreaktion der Atemwege)} oder Rhinitis {einschließlich akuter, allergischer, atrophischer oder chronischer Rhinitis, wie Rhinitis caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis Sicca oder Rhinitis medikamentosa; membranöser Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser oder pseudomembranöser Rhinitis oder skrofulöser Rhinitis; saisonaler Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) oder vasomotorischer Rhinitis}.
Gemäß noch einer weiteren Ausgestaltung eignet sich eine Verbindung der Formel (I) (wie oben an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie oben an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung eines Anzeichens und/oder Symptoms der üblicherweise als Erkältung bezeichneten Erkrankung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms von banaler Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie oben an beliebiger Stelle definiert), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma oder Rhinitis.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Behandlung eines chemokinvermittelten Krankheitszustands (insbesondere eines CCR3-vermittelten Krankheitszustands, insbesondere Asthma) oder eines H1-vermittelten Krankheitszustands (wie einer allergischen Störung) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bei dem man einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verabreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung eines Anzeichens und/oder Symptoms einer Erkältung (beispielsweise eines Anzeichens und/oder Symptoms von banaler Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bei dem man einem Warmblüter, der eine derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon verabreicht.
Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon für die therapeutische Behandlung eines Warmblüters, wie des Menschen, insbesondere zur Modulierung der Aktivität von Chemokinrezeptoren (beispielsweise CCR3-Rezeptoren) oder zur Antagonisierung von H1 wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder Solvats davon für die therapeutische Behandlung eines Warmblüters, wie des Menschen, insbesondere zur Modulierung der Aktivität von Chemokinrezeptoren (beispielsweise CCR3-Rezeptoren) oder zur Antagonisierung von H1 wird der Bestandteil normalerweise gemäß pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher gemäß einer anderen Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon (Wirkstoff) und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, bei dem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.- %, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für den zu behandelnden Krankheitszustand standardmäßige Art und Weise verabreicht werden, beispielsweise topisch (wie in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut), oral, rektal oder parenteral. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Formulierungen auf an sich bekannten Wegen beispielsweise in Form von Aerosolen, Trockenpulverformulierungen, Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern, Granulaten, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, (Lipid-)Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, Salben, Cremes, Tropfen und sterilen wäßrigen oder öligen Injektionslösungen oder -suspensionen formuliert werden.
Eine geeignete erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine zur oralen Verabreichung in Dosiseinheitsform geeignete Zusammensetzung, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthält.
Gemäß einer anderen Ausgestaltung ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignete Zusammensetzung.
Jeder Patient kann beispielsweise eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,01 mgkg^–1 bis 100 mgkg^–1 der Verbindung, vorzugsweise im Bereich von 0,1 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1 der vorliegenden Erfindung erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum erfolgen. Alternativ dazu kann jeder Patient eine orale Tagesdosis erhalten, die ungefähr der parenteralen Tagesdosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird.
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosisformen, die eine Verbindung der Formel (I), (I'), (Ia''), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) oder (Ig), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung bei Menschen erläutert:
Als Formulierungshilfsmittel können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Cosolventien, wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerin oder Ethanol, oder Komplexbildner, wie Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, verwendet werden.
Die obigen Formulierungen sind nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise zur Bereitstellung eines Überzugs aus Zelluloseacetatphthalat.
Die Erfindung wird nun anhand des folgenden Beispiels erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) ¹H-NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von Delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von Perdeuterio DMSO-D6 (CD₃SOCD₃) oder CDCl₃ als Lösungsmittel bestimmt werden, sofern nicht anders vermerkt;
(ii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (CI = chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit Elektronenstoß (Electron Impact, EI) oder FAB (Fast Atom Bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; wo Werte für m/z angegeben sind, im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind, und das angegebene Massenion das positive Massenion – (M + H)⁺ – ist, sofern nicht anders vermerkt;
(iii) die Titel- und Untertitelverbindungen der Beispiele und Methoden unter Verwendung des Programms AUTONOM von Beilstein Informationssysteme GmbH benannt wurden;
(iv) Umkehrphasen-HPLC mit einer Symmetry-, NovaPak- oder Ex-Terra-Umkehrphasensiliziumdioxidsäule durchgeführt wurde, sofern nicht anders vermerkt; und
(v) die folgenden Abkürzungen verwendet werden:

BEISPIEL 1
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin.
Schritt a: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von Triphenylphosphin (62,9 g) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (41,0 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde 3,4-Dichlorphenol (39,1 g) zugegeben, und nach weiteren 15 Minuten wurde 4-Hydroxy-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (48,3 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) über einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Die Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 95:5) wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls (61,3 g) erhalten.
MS: APCI (+ve): 246 (M-BOC + 2H)
Schritt b: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin
Das Produkt aus Schritt a wurde in Dichlormethan (600 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (300 ml) versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, wonach die erhaltene gummiartige Substanz unter Ether trituriert wurde, was das Untertitelprodukt in Form eines Feststoffs (36,6 g) ergab. Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH (2 M) und Extraktion mit Essigsäureethylester mit nachfolgendem Abdampfen von Lösungsmittel freigesetzt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (25 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,77 (1H, br s), 2,05–2,26 (4H, m), 3,20–3,49 (4H, m), 4,61 (1H, s), 6,69–7,52 (3H, m).
Beispiel 2
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']biperidinyl-1'-yl)-(3-methansulfonylphenyl)methanon-acetat (Acetatsalz von Verbindung 281 in Tabelle I).
Schritt a: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
4-(3,4-Dichlorphenoxy)piperidin (1,5 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (21 ml) gelöst. Dann wurde 1-Boc-4-piperidon (1,21 g) gefolgt von NaBH(OAc)₃ (1,81 g) in Essigsäure (0,37 g) zugegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurden wäßrige NaOH-Lösung (1 M) und Diethylether zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert wurden. Durch Reinigung mittels Siliziumdioxidchromatographie (Dichlormethan:Methanol 92:8) wurde das Untertitelprodukt (1,97 g) erhalten.
MS: APCI (+ve): 429 (M + H)
Schritt b: 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin
Das Produkt aus Schritt a wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (15 ml) versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, wonach die erhaltene gummiartige Substanz unter Ether trituriert wurde, was das Trifluoracetatsalz des Untertitelprodukts in Form eines Feststoffs (1,15 g) ergab. Die freie Base wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH (2 M) und Extraktion mit Essigsäureethylester mit anschließendem Abdampfen von Lösungsmittel freigesetzt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,68 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,38–1,51 (2H, m), 1,74–2,02 (6H, m), 2,38–2,50 (3H, m), 2,56–2,61 (2H, m), 2,79–2,86 (2H, m), 3,14–3,18 (2H, m), 4,22–4,28 (1H, m), 6,73–7,32 (3H, m).
Schritt c: [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methansulfonylphenyl)methanon-acetat
Das Produkt von Schritt b (0,15 g) wurde in THF (4 ml) gelöst und mit Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (PYBROP^TM; 0,235 g), 3-Methylsulphonylbenzoesäure (0,091 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,238 ml) versetzt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurden Essigsäureethylester und wäßrige NaHCO₃-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (45% MeCH/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) wurde die Titelverbindung (0,095 g) erhalten.
¹H-NMR: δ (DMSO-D6) 1,44–1,94 (8H, m), 2,37–2,77 (5H, m), 3,07–3,55 (6H, m), 4,40 (1H, m), 4,50–4,53 (1H, m), 6,96–8,02 (7H, m).
Schmelzpunkt: 60–61°C, wird gummiartig.
Schmelzpunkt der freien Base: 154°C.
Beispiel 3
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon-acetat (Verbindung 282 von Tabelle I).
Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, unter Verwendung von 4-Amino-3-methoxybenzoesäure hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,016 g) ergab.
¹H-NMR: δ (DMSO-D6) 1,32–2,01 (8H, m), 2,28–2,88 (5H, m), 3,32 (4H, br s), 3,77 (3H, s), 4,13 (2H, br s), 4,39–4,44 (1H, m), 6,59–7,50 (6H, m).
Schmelzpunkt: 171°C, wird gummiartig.
Beispiel 4
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)-{3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]-pyrrolidin-1-yl}methanon (Verbindung 4 von Tabelle II).
Schritt a: 4-(3,4-Difluorphenoxy)-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt a, unter Verwendung von 3,4-Difluorphenol hergestellt, was die Verbindung in Form eines Öls (5,4 g) ergab.
MS: ESI (+ve): 213 (M-BOC + H)
Schritt b: 4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt b, hergestellt, was die Verbindung in Form eines blaß gelben Öls (3 g) ergab.
MS: ESI (+ve): 214 (+H)
Schritt c: 3-[4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin-1-yl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Das Produkt aus Schritt b (0,5 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (7 ml) gelöst. Dann wurde 3-Oxo-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (0,43 g) gefolgt von NaBH(OAc)₃ (0,7 g) und Essigsäure (0,08 g) zugegeben. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurden wäßrige NaOH-Lösung (1 M) und Diethylether zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden. Durch Reinigung mittels Siliziumdioxidchromatographie (100 Essigsäureethylester) wurde das Untertitelprodukt (0,79 g) erhalten.
MS: ESI (+ve): 383 (M + H)
Schritt d: 3,4-Difluorphenyl-1-(3-pyrrolidinyl)-4-piperidinylether
Das Produkt aus Schritt c wurde in Dioxan (10 ml) gelöst und mit HCl (6 N) (10 ml) versetzt, wonach der Ansatz 3 h gerührt wurde. Dann wurde organisches Lösungsmittel abgedampft und wäßriges NaOH (2 M) zugegeben. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden, was das Untertitelprodukt in Form eines Öls (0,54 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,60–2,39 (9H, m), 2,70–3,13 (6H, m), 4,19–4,22 (1H, m), 6,58–7,52 (3H, m).
Schritt e: (4-Amino-3-methoxyphenyl)-{3-[4-(3,4-difluorphenoxy)-piperidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl}methanon
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, unter Verwendung von 4-Amino-3-methoxybenzoesäure hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,151 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,95–2,43 (5H, m), 2,69–2,81 (3H, m), 3,42–3,91 (10H, m), 4,19–4,23 (1H, m), 6,56–7,25 (6H, m).
Schmelzpunkt: 138–139°C.
Beispiel 5
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(3,4-difluorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon (Verbindung 1 in Tabelle II).
Schritt a: 4-(3,4-Difluorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt a, unter Verwendung von 4-(3,4-Difluorphenoxy)piperidin hergestellt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,48 g) ergab.
MS: APCI (+ve): 397 (M + H)
Schritt b: 4-(3,4-Difluorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt b, hergestellt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,36 g) ergab.
MS: APCI (+ve): 297 (M + H)
Schritt c: (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(3,4-difluorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, unter Verwendung von 4-Amino-3-methoxybenzoesäure hergestellt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,133 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,50–1,60 (2H, m), 1,85–1,93 (4H, m), 2,04–2,08 (2H, m), 2,58–2,62 (2H, m), 2,69–2,75 (1H, m), 2,86–2,90 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,25–4,30 (1H, m), 6,50–6,61 (1H, m), 6,65 (1H, dd), 6,70–6,75 (1H, m), 6,85 (1H, dt), 6,94 (1H, s), 7,01–7,09 (1H, m).
Beispiel 6
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(3,4-difluorphenoxy)-[1,3']bipiperidinyl-1'-yl]methanon (Verbindung 2 in Tabelle II).
Schritt a: 4-(3,4-Difluorphenoxy)-[1,3']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt a, unter Verwendung von 3-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester hergestellt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,946 g) ergab.
MS: APCI (+ve): 397 (M + H)
Schritt b: 4-(3,4-Difluorphenoxy)-[1,3']bipiperidinyl
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt b, hergestellt, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (0,706 g) ergab.
MS: ESI (+ve): 297 (M + H)
Schritt c: (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(3,4-difluorphenoxy)-[1,3']bipiperidinyl-1'-yl]methanon
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, unter Verwendung von 4-Amino-3-methoxy benzoesäure hergestellt, was die Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz (0,070 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,41–1,67 (4H, m), 1,73–1,80 (2H, m), 1,86–2,00 (2H, m), 2,44 (3H, m), 3,00–3,13 (2H, m), 2,79–2,91 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,97–4,01 (1H, d), 4,14–4,17 (1H, d), 4,32 (1H, sept), 4,89 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,75–6,79 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 6,87 (1H, s), 6,98–7,06 (1H, m), 7,27 (1H, q).
Beispiel 7
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1'-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl (Verbindung 280 in Tabelle I).
Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt b, (0,2 g) wurde in Aceton (4 ml) gelöst. Dann wurde Kaliumcarbonat [0,134 g, gelöst in H₂O (1,2 ml)] gefolgt von 5-Pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonylchlorid (0,168 g) zugegeben, wonach der Ansatz 1 h rühren gelassen wurde. Dann wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und auf konzentriert. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (25% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) wurde die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,077 g) erhalten.
¹H-NMR: δ (DMSO-D6) 1,45–1,58 (4H, m), 1,79–1,90 (4H, m), 2,28–2,46 (5H, m), 2,66–2,73 (2H, m), 3,67–3,71 (2H, m), 4,35–4,43 (1H, m), 6,93–8,60 (9H, m).
Schmelzpunkt: 139–140°C.
Beispiel 8
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Difluorphenoxy)-1'-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-sulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl (Verbindung 3 in Tabelle II).
Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 7 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5, Schritt b, hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,095 g) ergab.
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,67–1,80 (4H, m), 1,87–2,01 (1H, t), 2,30 (1H, t), 2,39–2,50 (2H, m), 2,74–2,78 (2H, m), 3,89 (2H, d), 4,16–4,20 (1H, m), 6,56–6,60 (1H, m), 6,67–6,63 (1H, m), 7,03 (1H, q), 7,26 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,76 (1H, dt), 8,60 (1H, d).
Schmelzpunkt: 128–129°C.
Beispiel 9
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2-methansulfonylphenyl)methanon (Verbindung 293 Tabelle I).
Schritt 1: Herstellung von 4-Hydroxy-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Zu 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (200 g, 1,01 mol) in Tetrahydrofuran (THF) (1500 ml) wurde 4-Hydroxypiperidin (78,1 g, 0,77 mol) gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit Eis/Wasser abgekühlt und dann mit Essigsäure (47 ml) versetzt wurde (Exotherm), wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (236 g, 1,12 mol), das mit THF (500 ml) eingewaschen wurde, versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2000 ml) versetzt, was eine Lösung ergab. Die Lösung wurde dann mit Diethylether (3 × 1800 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 10%igem wäßrigem NaOH (950 ml) basisch gestellt und mit Dichlormethan (DCM) (3 × 1500 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM-Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was die Untertitelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls (177 g, 81%; MS: (M + H) 285) ergibt.
Schritt 2: Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (139,0 g, 1,24 mol) in THF (500 ml) wurde mit einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (176,2 g, 0,62 mol) in THF (1000 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit 3,4-Dichlorfluorbenzol (122,8 g, 0,74 mol) versetzt, was eine Grünfärbung ergab, die anschließend verblaßte. Dann wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem NaHCO₃ (1600 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht abgestrippt, was eine orange halbfeste Substanz ergab. Der Feststoff wurde in DCM (1500 ml) gelöst und getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methyl-tert.-butylether (MTBE) (54 ml) in Isohexan (1000 ml) versetzt, was eine Aufschlämmung ergab, die über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Aufschlämmung filtriert und mit Isohexan (200 ml) gewaschen, wonach der Feststoff im Vakuum bei 50°C getrocknet wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines blassen Pulvers (211, 6 g, 80%; MS: (M + H) 429) ergab.
Schritt 3: Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin
Das Produkt aus Schritt 2 (10,15 g, 23,6 mmol) wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (40 ml, 519 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Lösung gerührt wurde. Nach 90 Minuten wurden das Dichlormethan und die Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer abgezogen. Das erhaltene Öl wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und 2 M wäßrigem NaOH (100 ml) verteilt. Nach Trennung der Schichten wurden die organischen Substanzen mit 10%iger wäßriger Zitronensäure (100 ml) extrahiert. Nach Trennen der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit 2 M wäßrigem NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert. Die organischen Substanzen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was das Untertitelprodukt in Form eines blassen Öls ergab, das beim Stehen fest wurde (4,62 g, 59%; MS: (M + H) 329).
Schritt 4: Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2-methansulfonylphenyl)methanon
Eine gerührte Suspension von 2-Methansulfonylbenzoesäure (7,1 g, 0,036) in DCM (550 ml) mit DMF (0,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit Oxalylchlorid (55 ml, 0,63 mol) versetzt. Dann wurde die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung eingedampft, was einen Feststoff ergab, der wieder in Dichlormethan gelöst und erneut eingedampft wurde, was einen gelben Feststoff ergab. Das feste Säurechlorid wurde in DCM (275 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 3 (11,0 g, 0,033 mol) und Triethylamin (15,4 ml, 0,11 mol) in Dichlormethan (125 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (500 ml), 1 M wäßrigem NaOH (500 ml) und Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was einen blaßgelben Schaum ergab. Der Schaum wurde mit Diethylether trituriert, was die Titelverbindung (12,96 g, 76%) ergab.
Schmelzpunkt 141°C
¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 1,39–1,63 (1H, m), 1,72–2,04 (6H, m), 2,42–2,68 (2H, m), 2,73–2,92 (3H, m), 3,00–3,08 (1H, m), 3,23 (1H, s), 3,28 (2H, s), 3,34–3,40 (1H, m), 3,46–3,52 (1H, m), 4,21–4,30 (1H, m), 4,62–4,68 (1H, m), 4,80–4,86 (1H, m), 6,72–6,76 (1H, m), 6,97–7,00 (1H, m), 7,28–7,32 (1H, m), 7,32–7,37 (1H, m), 7,56–7,61 (1H, m), 7,64–7,70 (1H, m), 8,05–8,10 (1H, m).
Beispiel 10
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methansulfonylphenyl)methanon (Verbindung 281 Tabelle I).
Oxalylchlorid (30 ml, 0,35 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 3-Methansulfonylbenzoesäure (6 g, 0,03) in DCM (300 ml) mit DMF (0,3 ml) getropft. Dann wurde die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung unter Hochvakuum eingedampft, was einen Feststoff ergab, der wieder in Dichlormethan gelöst und erneut eingedampft wurde, was einen gelben Feststoff ergab. Das feste Säurechlorid wurde in DCM (100 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt 3 von Beispiel 9 (9,3 g, 0,028 mol) und Triethylamin (8,4 ml, 0,06 mol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (100 ml), 1 M wäßrigem NaOH (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was einen blaßgelben Schaum ergab. Der Schaum wurde in Methanol (100 ml) gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet, was die Titelverbindung (12,2 g, 84%) ergab.
Schmelzpunkt 157°C.
¹H-NMR: (400 MHz, CDCl₃) δ 1,40–1,65 (2H, m), 1,75–1,85 (3H, m), 1,93–2,03 (3H, m), 2,42–2,51 (2H, m), 2,58 (1H, tt), 2,74–2,91 (3H, m), 3,00–3,14 (1H, m), 3,07 (3H, s), 3,62–3,76 (1H, m), 4,27 (1H, Septett), 4,69–4,80 (1H, m), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,69 (1H, dt), 7,97–7,98 (1H, m), 8,00 (1H, dt).
Das Hydrochloridsalz (Schmelzpunkt 159°C) wurde durch Eindampfen einer klaren Lösung von Verbindung 281 von Tabelle I und HCl in Ethanol bis zur Trockne hergestellt.
Beispiel 11
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2-methansulfonylthiophen-5-yl)methanon (Verbindung 332 von Tabelle I).
Oxalylchlorid (32 ml, 0,37 mol) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 5-(Methylsulfonyl)-2-thiophencarbonsäure (6,64 g, 0,032) in DCM (300 ml) mit DMF (0,3 ml) getropft. Dann wurde die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung entfernt, was einen Feststoff ergab, der wieder in Dichlormethan gelöst und erneut vom Lösungsmittel befreit wurde, was einen gelben Feststoff ergab. Das feste Säurechlorid wurde in DCM (150 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt 3 von Beispiel 9 (10 g, 0,03 mol) und Triethylamin (9 ml, 0,065 mol) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (100 ml), 1 M wäßrigem NaOH (2 × 100 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was einen orangen Schaum ergab. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mittels Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester und dann Aceton als Elutionsmittel gereinigt. Die gereinigte Substanz wurde durch Zugabe von Isohexan aus Aceton ausgefällt. Die Kristalle wurden filtriert, mit Isohexan gewaschen und dann getrocknet, was die Titelverbindung (11,5 g, 74%) ergab.
Schmelzpunkt 153–154°C.
¹H-NMR (399,98 MHz, DMSO-D6) δ 1,42–1,48 (2H, m), 1,56–1,62 (2H, m), 1,77–1,84 (2H, m), 1,90–1,96 (2H, m), 2,37–2,43 (2H, m), 2,56–2,63 (2H, m), 2,75–2,80 (2H, m), 2,89–3,14 (2H, m), 3,29–3,32 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,41–4,45 (1H, m), 6,98 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,49 (2H, q), 7,77 (1H, d).
Beispiel 12
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methansulfonylphenyl)methanon (Verbindung 1 von Tabelle IV).
Eine Lösung von 4-(2-Methyl-4-chlorphenoxy)piperidin (0,87 mmol) und 1-(3-Methansulfonylbenzoyl)piperidin-4-on (0,925 mmol) in NMP (5 ml) und Eisessig (1 mmol) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden bei RT gerührt, auf Siliziumdioxid (2 g) eingedampft und auf eine Mega-Bond-Elut-Kartusche (10 g Siliziumdioxid) aufgegeben. Das Produkt wurde mit DCM/MeOH-Mischungen eluiert und durch präparative Umkehrphasenchromatographie auf einer Symmetry-Säule mit einem Gradienten von MeOH/wäßriger TFA weiter gereinigt. Die freie Base wurde durch Lösen in EtOAc und Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Trocknen der organischen Schicht mit MgSO₄ und Eindampfen isoliert, wobei das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (0,047 g; Fp. 83–84°C) zurückblieb.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,2–2,8 (bm, 14H), 2,15 (s, 3H), 3,1 (bm, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,5 (bm, 1H), 4,4 (bm, 1H), 4,5 (bm, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H).
Beispiel 13
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von (4-Amino-3-methoxyphenyl)-[4-(4-chlor-2-methylphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon-ditrifluoracetat (Verbindung 23 von Tabelle IV).
Eine Lösung von 4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)piperidin (0,87 mmol) und 1-(4-Nitro-3-methoxybenzoyl)piperidin-4-on (0,925 mmol) in NMP (5 ml) und Eisessig (1 mmol) wurde 1 Stunde bei RT gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (2 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden bei RT gerührt, auf Siliziumdioxid (2 g) eingedampft und auf eine Mega-Bond-Elut-Kartusche (10 g Si) aufgegeben. Das Produkt wurde mit DCM/MeOH-Mischungen eluiert und mittels SCX weiter gereinigt, wobei das Produkt mit 10%igem wäßrigem NH₃ in MeOH eluiert wurde. Die Nitroverbindung wurde in THF (10 ml) gelöst und in einer Peterik-Apparatur über 10% Pd auf C bei 3 Atmosphären hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wonach der Rückstand mittels RPHPLC unter Verwendung einer Symmetry-Säule und Mischungen aus MeOH/wäßrigem THF als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde durch Eindampfen der entsprechenden HPLC-Fraktion als Trifluoracetat isoliert (0,046 g; Fp. 84–85°C).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,4–2,4 (m, 13H), 2,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (bs, 2H), 4,55 und 4,8 (2bm, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0–7,22 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 9,5 (bm, 1H).
Beispiel 14
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 2-[1'-(3-Methansulfonylbenzoyl)-[1,4']bipiperidinyl-4-yloxy]-5-trifluormethylbenzonitril-trifluoracetat (Verbindung 291 von Tabelle IV).
Das Produkt von Methode E (183 mg, 0,5 mmol) wurde in DMSO (2 ml) gelöst und unter Inertatmosphäre mit Natriumhydrid (22 mg, 1 Equiv. von 60%) behandelt. Nach 1 Stunde Rühren der Mischung bei RT wurde 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril (1 Equiv) zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung angesäuert (Eisessig) und filtriert. Das Filtrat wurde mittels RPHPLC gereinigt (MeOH/wäßrige TFA, Symmetry-Säule), was das Produkt in Form des Trifluoracetatsalzes (0,06 g; Fp. 110–111°C) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,0–3,8 (m, 20H), 4,5–5,3 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 8,02 (m, 2H).
Beispiel 16
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-{3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]phenyl}methansulfonamid (Verbindung 583 von Tabelle I).
(3-Aminophenyl)-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon (0,133 g) in Pyridin (2 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,024 ml) versetzt, wonach der Ansatz 5 Minuten rühren gelassen wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser (0,5 ml) zugegeben und das Lösungsmittel erneut abgedampft. Durch Reinigung mittels RPHPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (25% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) wurde die Titelverbindung (0,050 g; Fp. 94–95°C) erhalten.
¹H NMR (399.978 MHz, CDCl₃) δ 1.59–2.09 (8H, m), 2.22 (2H, br s), 2.54–2.60 (1H, m), 2.81 (2H, br s), 3.02 (5H, br s), 3.51–3.75 (1H, br m), 4.25–4.28 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 6.70–7.52 (8H, m).
Beispiel 17
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von N-{2-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]phenyl}methansulfonamid (Verbindung 587 von Tabelle I).
Eine Lösung von (2-Aminophenyl)-[4-(3,4-dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanon (0,2 g) in Pyridin (2 ml) wurde bei 0°C mit Methansulfonylchlorid (0,039 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und das Pyridin abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser azeotropiert, wonach das Produkt mittels RPHPLC (Symmetry-Säule unter Verwendung von 25% bis 95% MeCN/0,1% NH₄OAc_aq als Elutionsmittel mit 20 ml/min über einen Zeitraum von 6 Minuten) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines farblosen Feststoffs (0,09 g) ergab.
¹H-NMR: (399,978 MHz, CDCl₃) δ 1,49–1,69 (5H, m), 1,77–1,84 (2H, m), 1,87–1,94 (1H, m) 1,95–2,02 (2H, m), 2,43–2,50 (2H, m), 2,59 (1H, tt), 2,78–2,84 (2H, m), 2,87–3,03 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,17 (1H, Sextett), 4,27 (1H, Septett), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,15 (1H, td), 7,24 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,43 (1H, td), 7,62 (1H, d).
Beispiel 18
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(1-methansulfonyl-1H-indol-3-yl)methanon-hydrochlorid (Verbindung 592 von Tabelle I).
Eine Lösung von Verbindung 471 von Tabelle 1 (0,17 g) in Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit Natriumhydrid (0,014 g einer 60%igen Suspension in Öl) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann mit Methansulphonylchlorid (0,027 ml in 1 ml Dimethylformamid) versetzt, wonach die Mischung über einen Zeitraum von 12 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels RPHPLC (Symmetry, 25% bis 95% MeCN/0,1% NH₄OAc_aq über einen Zeitraum von 6 Minuten, 20 ml/min, 220 nm) gereinigt, was einen farblosen Feststoff (0,062 g, Fp. 173–175°C) ergab.
¹H NMR: (299.944 MHz DMSO-D6) δ 1.72–1.87 (2H, m), 2.01–2.34 (5H, m), 2.48–2.55 (1H, m), 2.98–3.13 (2H, m), 3.13–3.27 (2H, m), 3.39–3.47 (2H, m), 3.53–3.62 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.35–4.58 (1H, m), 4.65–4.76 (1H, m), 7.12 (1H, dd), 7.39–7.48 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, d).
Beispiel 19
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-2- phenyl-3-piperazin-1-ylpropan-1-on (Verbindung 595 von Tabelle I).
Verbindung 575 von Tabelle 1 (0,178 g) wurde mit 6 N Salzsäure (5 ml) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was einen weißen Feststoff ergab. Die Reinigung erfolgte mittels Umkehrphasen-HPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (25% MeCH/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)). (Jegliches überschüssiges NH₄OAc wurde durch Lösen der Verbindung in Essigsäureethylester und Waschen mit wäßrigem gesättigtem NaHCO₃ mit anschließendem Trocknen der organischen Substanz mit MgSO₄ und Eindampfen des Lösungsmittels entfernt.) Bei der Titelverbindung handelte es sich um einen weißen Feststoff (0,087 g).
¹H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 1.20–1.95 (9H, m), 2.10–2.53 (9H, m), 2.59–2.65 (2H, m), 2.70–2.77 (1H, m), 2.89–3.12 (4H, m), 4.02–4.47 (4H, m), 6.89–7.00 (1H, m), 7.16–7.32 (6H, m), 7.44–7.52 (1H, m).
Beispiel 20
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-oxy-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(3-methansulfonylphenyl)methanon.
Das Produkt aus Beispiel 10 (0,100 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (0,043 g) behandelt, wonach der Ansatz 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was einen braunen Schaum ergab. Durch Reinigung mittels RPHPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (25% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,021 g) erhalten.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.70–2.91 (15H, m), 3.24–3.44 (3H, m), 3.55–3.68 (1H, m), 4.55–4.76 (2H, m), 6.99–7.06 (1H, m), 7.29–7.33 (1H, m), 7.53 (1H, dd), 7.71–7.79 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.99–8.05 (1H, m).
Beispiel 21
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]phenylmethanon (Verbindung 1 von Tabelle I).
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin (0,1 g, siehe Schritt b von Beispiel 2) in Dichlormethan (5 ml) und Triethylamin (0,2 ml) wurde mit Benzoylchlorid (0,045 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit, wobei eine gummiartige Substanz zurückblieb. Durch Reinigung mittels RPHPLC [mit einem Elutionsmittelsystem (50% MeCN/0,1% NH₄OAc_aq), jegliches überschüssiges NH₄OAc wurde durch Lösen der Verbindung in Essigsäureethylester und Waschen mit wäßrigem gesättigtem NaHCO₃ mit nachfolgendem Trocknen der organischen Substanz mit MgSO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels entfernt] und Triturieren des erhaltenen Produkts mit Diethylether wurde ein Feststoff erhalten, der filtriert und getrocknet wurde, was die Titelverbindung (0,120 g; Fp. 122°C) ergab.
¹H NMR (298.944 MHz CDCl₃) δ 1.42–1.62 (2H, m), 1.78–1.82 (3H, m), 1.95–2.01 (3H, m), 2.39–2.69 (3H, m), 2.69–3.09 (4H, m), 3.63–3.95 (1H, m), 4.24–4.29 (1H, m), 4.62–4.89 (1H, m), 6.73–6.77 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.26–7.29 (1H, m), 7.39 (5H, s).
Beispiel 22
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]- (4-methansulfonylphenyl)methanon (Verbindung 4 von Tabelle V).
Schritt 1: 4-(3,4-Dichlorphenylsulfanyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
4-Methansulfonyloxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (11,18 g) und 3,4-Dichlorthiophenol (6,15 ml) wurden in Acetonitril (200 ml) zusammengerührt und mit Kaliumcarbonat (8,86 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, wonach Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was die Untertitelverbindung (14,58 g) ergab.
¹H NMR (299.944 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (9H, s), 1.49–1.62 (2H, m), 1.67–1.96 (2H, m), 2.89–2.98 (2H, m), 3.16–3.26 (1H, m), 3.91–4.01 (2H, m), 7.21–7.57 (3H, m).
Schritt 2: 4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Das Produkt aus Schritt 1 (1 g) und m-Chlorbenzoesäure (1,19 g) wurden in Dichlormethan (10 ml) 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriummetabisulfit (1,19 g) in Wasser (5 ml) wurde noch 0,5 Stunden gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was die Untertitelverbindung (0,34 g) ergab.
¹H NMR (399.978 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (9H, s), 1.56–1.65 (2H, m), 1.94–2.00 (2H, m), 2.62–2.70 (2H, m), 3.01–3.09 (1H, m), 4.21–4.30 (2H, m), 7.66–7.70 (2H, m), 7.93–7.98 (1H, m).
Schritt 3: 4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)piperidin
Das Produkt aus Schritt 2 wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt b, entschützt.
¹H NMR (299.944 MHz, CDCl₃) δ 1.64–1.71 (2H, m), 1.96–2.05 (2H, m), 2.55–2.64 (2H, m), 2.99–3.10 (1H, m), 3.19–3.27 (2H, m), 7.66–7.71 (2H, m), 7.92–7.98 (1H, m).
Schritt 4: 4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Das Produkt aus Schritt 3 wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt a, bei einer reduktiven Aminierung mit 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester verwendet.
Schritt 5: 4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl
Das Produkt aus Schritt 4 wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt b, entschützt.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.22–1.61 (7H, m), 1.77–1.83 (2H, m), 2.09–2.16 (1H, m), 2.25–2.45 (3H, m), 2.87–2.98 (4H, m), 3.35–3.43 (1H, m), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.05 (1H, d)
Schritt 6: 4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(4-methansulfonylphenyl)methanon
Das Produkt aus Schritt 5 wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, mit 4-Methansulfonylbenzoesäure gekuppelt.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.34–1.62 (5H, m), 1.70–1.85 (4H, m), 2.13 (3H, t), 2.72–3.04 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.37–3.48 (1H, m), 4.44–4.52 (1H, m), 7.63 (2H, d), 7.81 (1H, dd), 7.95–8.00 (3H, m), 8.06 (1H, d).
[4-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]phenylmethanon (Verbindung 5 von Tabelle V). Das Produkt aus Schritt 5 wurde in Analogie zu Beispiel 2, Schritt c, an Benzoesäure gekuppelt.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.31–1.69 (5H, m), 1.82 (3H, d), 2.15 (2H, d), 2.69–2.75 (1H, m) 2.90–2.97 (4H, m), 3.33–3.43 (1H, m), 3.48–3.63 (1H, m), 4.42–4.53 (1H, m), 7.39 (5H, dt), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, d).
Beispiel 23
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]-1-ethyl-7-methyl-1H-[1,8]naphthyridin-4-on (Verbindung 534 von Tabelle I).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin (0,2 g, siehe Schritt b von Beispiel 2) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (PYBROP^TM; 0,425 g), 1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (0,155 g) und Triethylamin (0,254 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden Dichlormethan und wässrige NaHCO₃-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden. Durch Reinigung mittels RPHPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (45% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) (jegliches überschüssiges NH₄OAc wurde durch Lösen der Verbindung in Essigsäureethylester und Waschen mit wäßrigem gesättigtem NaHCO₃ mit nachfolgender Trocknung der organischen Substanz mit Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels entfernt) gereinigt, was die Titelverbindung (0,184 g; Fp. 189–190°C) ergab.
MS: APCl⁺ (M + H) 543
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.37 (3H, t), 1.47–1.69 (5H, m), 1.78–1.84 (1H, m), 1.89–1.97 (2H, m), 2.36–2.41 (2H, m), 2.49–2.56 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.70–2.79 (3H, m), 2.95–3.04 (1H, m), 3.52–3.59 (1H, m), 4.38–4.57 (4H, m), 6.95–6.99 (1H, m), 7.22–7.24 (1H, m), 7.35–7.40 (1H, m), 7.46–7.51 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43–8.45 (1H, m).
Beispiel 24
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl]-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 572 von Tabelle I).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin (0,2 g, siehe Schritt b von Beispiel 2) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (PYBROP^TM; 0,425 g), 1-Oxo-1,2-dihydro isochinolin-4-carbonsäure (0,126 g) und Triethylamin (0,254 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden Dichlormethan und wäßrige NaHCO₃-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden. Durch Reinigung mittels RPHPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (45% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) (jegliches überschüssiges NH₄OAc wurde durch Lösen der Verbindung in Essigsäureethylester und Waschen mit wäßrigem gesättigtem NaHCO₃ mit nachfolgender Trocknung der organischen Substanz mit Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels entfernt) gereinigt, was die Titelverbindung (0,153 g) ergab.
MS: APCl⁺ (M + H) 500
¹H NMR (299.944 MHz CDCl₃) δ 1.37–1.66 (2H, m), 1.73–1.88 (3H, m), 1.93–2.05 (3H, m), 2.41–2.51 (2H, m), 2.52–2.63 (1H, m), 2.75–2.86 (2H, m), 2.86–3.09 (2H, m), 3.71–3.90 (1H, m), 4.23–4.32 (1H, m), 4.77–4.93 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27–7.32 (3H, m), 7.54–7.67 (1H, m) 7.57 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.48 (1H, d).
Beispiel 25
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(6-fluorimidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl)methanon (Verbindung 579 von Tabelle I).
Schritt a: 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 2-Amino-5-fluorpyridin (1,12 g) in Diethylether (25 ml) wurde mit Brombrenztraubensäureethylester (1,25 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, in Ethanol suspendiert und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (100 ml) und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Siliziumdioxid) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs (1,12 g) ergab.
MS: ES⁺ (M + H) 209
¹H NMR (399.98 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.19 (1H, ddd), 7.68 (1H, dd), 8.07–8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s).
Schritt b: 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester (1 g) in 4 N HCl wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurde die Untertitelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,86 g) erhalten.
MS: ES⁺ (M + H) 181
¹H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 7.81–7.89 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.03 (1H, s).
Schritt c: [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(6-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanon
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin (0,2 g, siehe Schritt b von Beispiel 2) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphat (PYBROP^TM; 0,425 g), 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (0,126 g) und Triethylamin (0,254 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurden Dichlormethan und wäßrige NaHCO₃-Lösung zugegeben. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert wurden. Durch Reinigung mittels RPHPLC (mit einem Gradientenelutionssystem (45% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%) bis 95% MeCN/NH₄OAc_aq (0,1%)) (jegliches überschüssiges NH₄OAc wurde durch Lösen der Verbindung in Essigsäureethylester und Waschen mit wäßrigem gesättigtem NaHCO₃ mit nachfolgender Trocknung der organischen Substanz mit Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels entfernt) gereinigt, was die Titelverbindung (0,104 g) ergab.
MS: APCl⁺ (M + H) 491
¹H NMR (399.978 MHz, CDCl₃) δ 1.61 (1H, qd), 1.75–2.02 (7H, m), 2.42–2.51 (2H, m), 2.59–2.67 (1H, m), 2.75–2.86 (3H, m), 3.12–3.21 (1H, m), 4.23–4.29 (1H, m), 4.76–4.85 (1H, m), 5.23–5.32 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.16 (1H, ddd), 7.30 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.07 (2H, s).
Beispiel 26
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäurephenylamid (Verbindung 309 von Tabelle IV).
Eine Lösung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidin (0,2 g, siehe Beispiel 2, Schritt b) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Phenylisocyanat (0,078 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 23°C gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen und dann auf Acetonitril kristallisiert, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,2 g; Schmelzpunkt 215–216°C) ergab.
¹H NMR (DMSO-D6) δ 1.35 (2H, qd), 1.53–1.62 (2H, m), 1.72–1.78 (2H, m), 1.89–1.96 (2H, m), 2.36–2.42 (2H, m), 2.44–2.52 (1H, m), 2.72–2.78 (4H, m), 4.15 (2H, d), 4.39–4,45 (1H, m), 6.91 (1H, tt), 6.98 (1H, dd), 7.19–7.23 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.43–7.46 (2H, m), 7.49 (1H, d), 8.46 (1H, s).
4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-thiocarbonsäurephenylamid wurde in Analogie zu Beispiel 26 unter Verwendung von Phenylisothiocyanat hergestellt (Schmelzpunkt 162–163°C).
¹H NMR: (DMSO-d6) δ 1.39–1.49 (2H, m), 1.53–1.62 (2H, m), 1.79 (2H, d), 1.89–1.96 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.54–2.63 (1H, m), 2.73–2.80 (2H, m), 3.04 (2H, t), 4.39–4.46 (1H, m), 4.72 (2H, d), 6.98 (1H, dd), 7.06–7.10 (1H, m), 7.23–7.30 (5H, m), 7.49 (1H, d), 9.24 (1H, s).
Beispiel 27
Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-(3-methansulfonylphenyl)amid (Verbindung 54 von Tabelle IV).
Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von Verbindung 312 von Tabelle IV (0,13 g) in Trifluoressigsäure (1 ml) wurde mit Wasserstoffperoxid (100 μl, 30%ig) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und noch 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser (5 ml) gequencht, mit 2 M Natriumhydroxidlösung bis pH11 basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, wonach das Filtrat zu einer gummiartigen Substanz eingedampft wurde. Die gummiartige Substanz wurde in Acetonitril gelöst und mittels RPHPLC (Nova Pak-Säule) unter Verwendung von Acetonitril/0,1% Ammoniumacetat aq (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft und dann lyophilisiert, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers (0,03 g) ergab.
¹H NMR (DMSO-D6) δ 1.31–1.42 (2H, m), 1.53–1.62 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.89–1.96 (2H, m), 2.36–2.43 (3H, m), 2.74–2.82 (4H, m), 3.16 (3H, s), 4.18 (2H, d), 4.42 (1H, settetto), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.44–7.52 (3H, m), 7.80–7.83 (1H, m), 8.09 (1H, t), 8.90 (1H, s).
Ausgewählte Protonen-NMR-Daten und/oder Schmelzpunktdaten für bestimmte weitere Verbindungen sind in den nachstehenden Tabellen VI und VII aufgeführt.
TABELLE VI
TABELLE VI (Fortsetzung)
TABELLE VI (Fortsetzung)
TABELLE VI (Fortsetzung)
TABELLE VI (Fortsetzung)
TABELLE VI (Fortsetzung)
Nun werden die Herstellungen bestimmter Zwischenprodukte vorgestellt.
Methode A
1-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)piperidin-4-on
Eine Lösung von 3-Methoxy-4-nitrobenzoesäure (10 g) in THF (200 ml) bei RT wurde unter Rühren mit CDI (9 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurden 4-Piperidon-hydrochlorid (6,9 g) und Triethylamin (7,8 ml) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 N HCl (100 ml), gefolgt von gesättigter NaHCO₃-Lösung (200 ml), gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mittels Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, Mischungen von MeOH in Dichlormethan) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines gelben Feststoffs (8,5 g; MS: APCI⁺ (M + H) 279) ergab.
Methode B
1-(3-Methansulfonylbenzoyl)piperidin-4-on
Eine gerührte Mischung von 3-Methansulfonylbenzoesäure (7,35 g), 4-Piperidon-hydrochlorid (5 g) und Hünig-Base (25 ml) in Dichlormethan (250 ml) wurde unter Rühren bei RT mit PyBrOP^TM (17,3 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (200 ml) gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, Essigsäureethylester/Dichlormethan 1:1) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines dicken Öls (9,6 g; MS: APCI⁺ (M + H) 282) ergab.
Methode C
1-(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbonyl)piperidin-4-on
Eine Lösung von Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure (5 g) in THF (100 ml) wurde bei RT unter Rühren mit CDI (4,5 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurden 4-Piperidonhydrochlorid (3,7 g) und Triethylamin (4,3 ml) zugegeben, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 M HCl (100 ml), g gesättigter NaHCO₃-Lösung (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mittels Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, Elution mit Mischungen von Essigsäureethylester in Dichlormethan) gereinigt wurde, was das Produkt in Form eines gelben Öls (2,1 g; MS: APCI⁺ (M + H) 262) ergab.
Methode D
[1,4']Bipiperidinyl-4-ol
4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (20 g) und 4-Hydroxypiperidin (6,7 g) wurden in Dichlorethan (200 ml) mit Essigsäure (4 ml) 30 Minuten bei RT zusammen gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (23 g) zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Der nach Eindampfen der Mischung zur Trockne verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert, wonach die wäßrige Phase bis pH9–10 basisch gestellt und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert wurde. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl (19 g; gleiche Verbindung wie Beispiel 9, Schritt 1) eingedampft. Das Öl wurde in Methanol (300 ml) gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes (15 g) ergab.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1,6–2,4 (m, 9H), 2,8–3,5 (m, 8H), 3,62 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 9,29 und 9,059 (bs, 2H), 10,9 und 11,09 (bs, 1H).
Methode E
(4-Hydroxy-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)-(3-methansulfonylphenyl)methanon
Eine gerührte Lösung von 3-Methansulfonylbenzoesäure (10 g), [1,4']bipiperidinyl-4-ol-dihydrochlorid (13 g, siehe Methode D) und Hünig-Base (34 ml) in Dichlormethan (500 ml) wurde mit PyBrOP^TM (25,3 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (300 ml) gefolgt von gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Siliziumdioxid, 20% Methanol in DCM) wurde das Produkt in Form eines weißen Feststoffs (16 g; MS: APCI⁺ (M + H) 367) erhalten
Methode F
4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)piperidin
Eine Lösung von Triphenylphosphin (0,72 g), 3-Chlor-4-fluorphenol (0,403 g) und 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g) in THF wurde bei RT mit DEAD (0,43 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit HCl in Dioxan (2 ml, 4 M) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft und mit Triethylamin (5 ml) versetzt. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, auf eine SCX-Kartusche (Varian, 10 g, SCX-Kartusche erhältlich von International Sorbent Technology Isolute^® Flash SCX-2) gegeben und eluiert: zuerst mit Methanol und dann mit 10% NH₃ in Methanol. Die basischen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was das Produkt in Form eines Öls (0,6 g) ergab.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.34–1.46 (2H, m), 1.83–1.91 (2H, m), 2.53–2.59 (2H, m), 2.87–2.96 (2H, m), 3.22–3.39 (1H, m), 4.39 (1H, Septett), 6.92–6.98 (1H, m), 7.17–7.20 (1H, m), 7.30 (1H, t).
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in Analogie zu Methode F hergestellt:
Methode G
4-Amino-3-ethoxybenzoesäure
Eine Lösung von 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (0,4 g) in Ethanol (7 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (0,278 g) versetzt, wonach der Ansatz 5 Minuten mit Mikrowellen (300 W, 100°C) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was 3-Ethoxy-4-nitrobenzoesäure (0,325 g) ergab.
3-Ethoxy-4-nitrobenzoesäure (0,31 g) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (1 bar) 3 Stunden mit 5% Palladium auf Kohle behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft, was das Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs (0,245 g; MS: ES^– (M – H) 180) ergab.
Methode H
3,4-Bis(methansulfonyl)benzoesäure
3-Fluor-4-nitrobenzoesäure-tert.-butylester (0,5 g) in DMSO wurde mit NaSO₂Me versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe einer Mischung aus Wasser, Diethylether und Essigsäureethylester (1:1:1) wurde die erhaltene Mischung mit Diethylether/Essigsäureethylester (1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit MgSO₄ getrocknet und auf konzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Chromatographie (unter Verwendung von 80% Essigsäureethylester/20% Hexan) gereinigt wurde, was 3,4-Bis(methansulfonyl)benzoesäure-tert.-butylester (366 mg) ergab.
¹H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) 1.59 (9H, s), 3.50 (3H, s) 3.52 (3H, s), 8.37–8.65 (3H, m).
3,4-Bis(methansulfonyl)benzoesäure-tert.-butylester (0,366 g) in Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure versetzt, wonach die Reaktionsmischung 3 Stunden gerührt wurde. Durch Eindampfen der Mischung und Triturieren des Rückstands mit Diethylether wurde die Titelverbindung (0,29 g; MS: APCI⁺ (M + H) 279) erhalten.
Methode I
4-Carbamoyl-5-methansulfonylthiophen-2-carbonsäure
4-Cyano-5-methansulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester (0,5 g) in THF/H₂O (3:1; 16 ml) wurde mit LiOH (0,102 g) versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure (2 M) wurde die erhaltene Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was ein Gemisch aus 4-Cyano-5-methansulfonylthiophen-2-carbonsäure und der Titelverbindung ergab. Diese Mischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ 3.62 (3H, s), 7.99 (1H, s).
Methode J
3-(2-Methylpropan-1-sulfonyl)benzoesäure
Eine Suspension von 3-Sulfobenzoesäure (1 g) und Kaliumcarbonat (1,2 g) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde mit Isobutyliodid (0,65 ml) versetzt. Die Mischung wurde mittels Mikrowellen (600 W) 15 Minuten auf 150°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt, wonach die wäßrige Schicht abgetrennt, mit HCl (2 N) bis pH 1 angesäuert und mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert wurde. Das Extrakt wurde eingedampft, was einen Rückstand ergab, der mit Flashchromatographie (Biotage 12S unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan/Essigsäure 29:70:1 als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,34 g) ergab.
¹H NMR: (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 0.98 (6H, d), 2.03 (1H, Septett), 3.29 (2H, d), 7.81 (1H, t), 8.16 (1H, ddd), 8.27 (1H, dt), 8.38 (1H, t).
3-Cyclopropylmethansulfonylbenzoesäure wurde in Analogie zu Methode J hergestellt:
MS: (M – H) 239; ¹H NMR: (DMSO-d6) δ 0.06–0.10 (2H, m), 0.40–0.45 (2H, m), 0.82–0.89 (1H, m), 3.34 (2H, d), 7.80 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H, s).
Methode K
3-(2-Methoxyethoxy)benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 3-Hydroxybenzoesäuremethylester (5,7 g) und 2-Bromethylmethylether (5,2 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (24,3 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und Wasser (400 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Biotage 12M unter Verwendung von Isohexan gefolgt von MeOH/Dichlormethan 2:98 als Elutionsmittel) gereinigt, was das Produkt in Form eines farblosen Öls (5,3 g) ergab.
¹H NMR: (CDCl₃) δ 3.44 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, t), 7.13 (1H, ddd), 7.32 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 7.62 (1H, dt).
3-tert.-Butoxycarbonylmethoxybenzoesäuremethylester kann in Analogie zu Methode K hergestellt werden:
¹H NMR: (299.944 MHz CDCl₃) 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.13–7.66 (4H, m).
Methode L
3-(2-Methoxyethoxy)benzoesäure
Eine Suspension von 3-(2-Methoxyethoxy)benzoesäuremethylester (5,3 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (5,3 g) gefolgt von Wasser bis zum Erhalt von einer homogenen Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden gerührt, angesäuert und zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, was einen farblosen Feststoff (3,6 g) ergab.
¹H NMR: (DMSO-D6) δ 3.31 (3H, s), 3.67 (2H, t), 4.14 (2H, t), 7.20 (1H, ddd), 7.41 (1H, t), 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, dt)
3-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoethoxy)benzoesäure kann in Analogie zu Methode L hergestellt werden.
3-tert.-Butoxycarbonylmethoxybenzoesäure kann in Analogie zu Methode L hergestellt werden.
¹H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ 2.51 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.18 (1H, dq), 7.38 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 13.03 (1H, s).
Methode M
4-(2-Carboxy-2-phenylethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (17,43 g) und 2-Phenylacrylsäure (18 g) in Isopropanol (500 ml) wurden 4 Tage am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (17 g; MS: APCI⁺ (M + H) 335) ergab.
Methode N
5-Methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäure
Eine Lösung von 5-Methansulfonyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (0,49 g) in THF (12 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit LiOH (0,098 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden rühren gelassen. Nach Zugabe von Essigsäure wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,110 g) ergab.
¹H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 3.18 (3H, s), 7.32–7.33 (1H, m), 7.61–7.64 (1H, m), 7.73–7.77 (1H, m), 8.30–8.31 (1H, m).
Methode O
5-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure wurde in Analogie zu 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure (siehe Beispiel 25) unter Verwendung des im Handel erhältlichen 5-Methyl-1,8a-dihydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylesters hergestellt. 6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure und 6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester wurden in Analogie zu 6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-2-carbonsäure und deren Ester oben hergestellt.
Methode P Herstellung von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l⁶-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure Schritt 1: 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l⁶-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester
Eine Lösung von 4-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (1 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit 32% Peressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser, zweimal mit wäßriger Natriumsulfitlösung und einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (1,012 g) ergab.
¹H NMR (399.978 MHz, CDCl₃) δ 3.58 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.96–7.99 (2H, m), 8.04–8.06 (1H, m).
Schritt 2: 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1l⁶-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
Eine Lösung von 4-Methyl-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-116-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester (1 g aus Schritt 1) in MeOH (7 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,6 g) in Wasser (5 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Durch langsames Ansäuern mit HCl (1 N) bis pH 2 wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, was die Titelverbindung (0,595 g) in Form eines Feststoffs ergab.
¹H NMR (399.978 MHz, DMSO-D6) δ 3.49 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.90–8.03 (3H, m).
Methode Q
Herstellung von 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl
Schritt a: 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 4-(4-Methansulfonylphenoxy)piperidin (0,7 g) in THF (5 ml) und 1,2-Dichlorethan (10 ml) mit 1-Boc-4-piperidon (0,71 g) wurde mit NaBH(OAc)₃ (0,926 g) und Essigsäure (0,18 g) versetzt. Nach 16 Stunden bei RT wurden wäßrige NaOH-Lösung (1 M) und Dichlormethan zugegeben, wonach die Mischung mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert, was einen Rückstand ergab, der mittels Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 90:10) gereinigt wurde, was das Untertitelprodukt (1,1 g; MS: APCI⁺ (M + H) 439) ergab.
Schritt b: 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl
Das Produkt aus Schritt a wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines TFA-Salzes ergab. Die freie Base (0,7 g; Öl; MS: APCI⁺ (M + H) 339) wurde durch Zugabe von wäßrigem NaOH (1 M) und Extrahieren mit Dichlormethan mit nachfolgendem Abdampfen des Lösungsmittels freigesetzt.
3-Methansulfonyl-5-nitrobenzoesäure und 3-Cyano-5-methansulfonylbenzoesäure können gemäß EP-A-556674 hergestellt werden.
2-Amino-5-MeSO₂-benzoesäure kann gemäß J. Org. Chem. (1953) 18, 1380 hergestellt werden.
3-Ethansulfonylbenzoesäure kann gemäß J. Chem. Soc. 1946, 763, hergestellt werden.
3-Methylsulfamoylbenzoesäure und 3-Dimethylsulfamoylbenzoesäure können gemäß DE2133038 hergestellt werden. 3-Methylsulfamoylbenzoesäure
¹H NMR: (339.98 MHz, DMSO-D6) δ 7.42 (3H, d), 7.63 (1H, q), 7.76 (1H, t), 8.01 (1H, m), 8.18 (1H, dt), 8.31 (1H, t), 13.48 (1H, s).
Andere Zwischenprodukte sind nach Literaturmethoden, in Anlehnung an die Literaturmethoden oder im Handel erhältlich. Beispielsweise

• (2-Methyl-4-vitro-2H-pyrazol-3-yl)methancarbonsäure, 2-{1-[sulfonylchlorid]ethyl}-isoindol-1,3-dion und (1,3-Dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion-8-yl)methancarbonsäure sind von Salor (Aldrich Chemical Company Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) erhältlich;
• [4-Amino-5-(isopropylsulfonyl)thiophen-3-yl]carbonsäure, (3-Methyl-5-(4-methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-yl)-isoxazol-4-yl]carbonsäure, 3-Cyano-4-(pyrrol-1-yl)thiophen-5-yl)carbonsäure, 4-Isopropylsulfanyl-1,3-dimethyl-1H-pyrazol[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure und 1-Cyclopropyl-5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure, (5-(Isoxazol-3-yl)thiophen-2-yl)sulfonylchlorid, 4-Brom-1-methyl-1H-pyrazol-3-ylmethanal, 4-Chlor-1H-pyrazol-3-ylmethanal und 1-(4-Chlorbenzyl)-1H- pyrazol-3-ylmethanal sind von Maybridge Chemical Company Ltd.; Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, UK, erhältlich;
• (5-Methansulfonyl-1H-indol-2-yl)carbonsäure ist durch Hydrolyse eines von Maybridge Chemical Company Ltd., Details wie oben, erhältlichen Esters erhältlich;
• (4-Chlor-5-methyl-3-nitropyrazol-1-yl)methancarbonsäure, (5-Methyl-3,4-dinitropyrazol-1-yl)methancarbonsäure und (2,4-Dinitroimidazol-1-yl)methancarbonsäure sind von ASINEX Ltd., 6 Schukinskaya ulitsa, Moskau 123182, Rußland, erhältlich;
• (6-(Imidazol-1-yl)pyridin-3-yl)carbonsäure und 2-Methyl-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-propansäure sind von Bionet Research Ltd, 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK erhältlich; und
• (2-Methyl-[1,8]naphthyridin-3-yl)carbonsäure, (2-Methyl-[1,6]naphthyridin-3-yl)carbonsäure und (5-Trifluormethylthieno[3,2-b]pyridin-6-yl)methancarbonsäure sind von Peakdale Fine Chemicals Ltd., 7 Brookfield Industrial Estate, Glossop, Derbyshire, SK13 6LQ, UK, erhältlich.

Beispiel 28
Pharmakologische Analyse: Bestimmung des Calciumfluxes [Ca²⁺]_i
Menschliche Eosinophile
Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden resuspendiert (5 × 10⁶ ml^–1) und in kaliumarmer Lösung (NaCl 118 mM, MgSO₄ 0,8 mM, Glukose 5,5 mM, Na₂CO₃ 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl₂ 1,8 mM, BSA 0,1%, pH 7,4) eine Stunde bei Raumtemperatur mit 5 μM FLUO-3/AM + Pluronic F127 2,2 μl/ml (Molecular Probes) beladen. Danach wurden die Zellen 5 min bei 200 g zentrifugiert und in kaliumarmer Lösung in einer Konzentration von 2,5 × 10⁶ ml^–1 resuspendiert. Dann wurden die Zellen mit 25 μl/Vertiefung in FLIPR-Platten mit 96 Vertiefungen (Poly-D-Lysin-Platten von Becton Dickinson, 2 Stunden mit 5 μM Fibronectin vorinkubiert) transferiert. Die Platte wurde 5 min bei 200 g zentrifugiert, wonach die Zellen zweimal mit kaliumarmer Lösung (200 μl; Raumtemperatur) gewaschen wurden.
Eine Verbindung aus den Beispielen wurde in Dimethylsulfoxid vorgelöst und bis zu einer Endkonzentration von 0,1 Vol.-% Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Bestimmungen wurden durch Zugabe einer A₅₀-Konzentration von Eotaxin initiiert, und die vorübergehende Erhöhung der Fluo-3-Fluoreszenz (I_Ex = 490 nm und I_Em = 520 nm) wurde mit einem FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
Chemotaxis menschlicher Eosinophile
Menschliche Eosinophile wurden aus EDTA-antikoaguliertem peripherem Blut wie vorbeschrieben isoliert (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105–110). Die Zellen wurden bei Raumtemperatur in einer Konzentration von 10 × 10⁶ ml^–1 in mit 10% HIFCS supplementiertem RPMI mit 200 IE/ml Penicillin und 200 μg/ml Streptomycinsulfat resuspendiert.
Eosinophile (700 μl) wurden mit 7 μl Träger bzw. Verbindung (100 × erforderliche Endkonzentration in 10% Dimethylsulfoxid) 15 min. bei 37°C vorinkubiert. Die Chemotaxisplatte (ChemoTx, 3-μm-Poren, Neuroprobe) wurde durch Zugabe von 28 μl einer Eotaxinkonzentration (0,1 bis 100 nM) mit einer Konzentration einer Verbindung gemäß den Beispielen oder Lösungsmittel zu den unteren Vertiefungen der Chemotaxisplatte beladen. Dann wurde das Filter über die Vertiefungen gelegt, wonach 25 μl Eosinophilsuspension auf die Oberseite des Filters aufgegeben wurden. Die Platte wurde in einem Feuchtinkubator mit einer Atmosphäre aus 95% Luft und 5% CO₂ 1 Stunde bei 37°C inkubiert, um Chemotaxis zu ermöglichen.
Das Medium, das Zellen enthielt, die nicht gewandert waren, wurde vorsichtig von oberhalb des Filters abgesaugt und verworfen. Das Filter wurde einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 5 mM EDTA gewaschen, um anhaftende Zellen zu entfernen. Zellen, die durch das Filter gewandert waren, wurden durch Zentrifugation (300 xg über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Raumtemperatur) pelletiert, wonach das Filter entfernt und der Überstand in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar) transferiert wurde. Die pelletierten Zellen wurden durch Zugabe von 28 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,5% Triton x 100 gefolgt von zwei Einfrier/Auftau-Zyklen lysiert. Das Zellysat wurde dann zu dem Überstand gegeben. Die quantitative Bestimmung der Zahl gewanderter Eosinophile erfolgte nach der Methode von Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, durch Messung der Eosinophil-Peroxidaseaktivität im Überstand.
Es wurde gefunden, daß es sich bei Verbindungen aus den Beispielen um Antagonisten der Eotaxin-vermittelten Chemotaxis menschlicher Eosinophile handelte.
Beispiel 29
Isolierte Meerschweinchentrachea
(Siehe beispielsweise Harrison, R. W. S., Carswell, H. & Young, J. M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405–409.)
Männliche Dunkin-Hartley-Albinomeerschweinchen (250 g) wurden durch zervikale Dislokation getötet, wonach die gesamte Trachea entnommen wurde. Nach Säuberung von anhaftenden Bindegewebe wurde die Trachea in sechs Ringsegmente mit einer Breite von jeweils drei Knorpelbändern geschnitten und dann in 20 ml-Organbädern mit Krebs-Henseleit-Lösung der folgenden Zusammensetzung (mM) suspendiert: NaCl 117,6, NaH₂PO₄ 0,9, NaHCO₃ 25,0, MgSO₄ 1,2, KCl 5,4, CaCl₂ 2,6 und Glukose 11,1. Der Puffer wurde bei 37°C gehalten und mit 5% CO₂ in Sauerstoff begast. Die Krebs-Lösung wurde zur Verhinderung der Entwicklung von Glattmuskeltonus aufgrund der Synthese von Cyclooxygenaseprodukten mit Indomethacin (2,8 μM) versetzt. Die Tracheenringe wurden zwischen zwei parallelen Wolframdrahthaken aufgehängt, von denen einer an einem Balkenaufnehmer zur Erfassung der isometrischen Kraft von Ormed und der andere an einem stationären Träger im Organbad befestigt war. Veränderungen der isometrischen Kraft wurden auf 2-Kanal-Flachbettschreibern von Sekonic aufgezeichnet.
Versuchsvorschriften
Zu Beginn jedes Versuchs wurde auf die Gewebe eine Kraft von 1 g ausgeübt, die über einen Äquilibrierungszeitraum von 60 Minuten wieder hergestellt wurde, bis ein stabiler Ruhetonus erreicht war. Danach wurde bei jedem Gewebe eine Kurve des kumulativen Histaminkonzentrationseffekts (E/[A]) in Schritten von 0,5log₁₀-Einheiten herstellt. Danach wurden die Gewebe gewaschen und ungefähr 30 Minuten später mit Testverbindung oder Vehikel (20% DMSO) versetzt. Nach einem Inkubationszeitraum von 60 Minuten wurde eine zweite E[A]-Kurve bezüglich Histamin erstellt.
Kontraktionsreaktionen wurden als Prozentsatz des Maximums der ersten Kurve aufgezeichnet. Datenanalyse Experimentelle E/[A]-Kurvendaten wurden zur Abschätzung der Wirksamkeiten (p[A₅₀]-Werte) von Histamin in Abwesenheit und Anwesenheit der Testverbindung analysiert. Danach wurden Affinitäts-(pA₂)-Werte von Testverbindungen anhand der folgenden Gleichung berechnet: log(r – 1) = log[B] + pA2 worin r = [A]₅₀ in Gegenwart von Testverbindung/[A]₅₀ in Abwesenheit von Agonist und [B] für die Testverbindungskonzentration steht. Es wurde gefunden, daß es sich bei Verbindungen aus den Beispielen um H1-Antagonisten handelt.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin: q, s und t unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen; n und r unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 stehen; m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen; X für CH₂, C(O), O, S, S(O), S(O)₂ oder NR³⁷ steht; mit der Maßgabe, daß X nicht für CH₂ steht, wenn m und p beide für 1 stehen; Y für NHR² oder OH steht; T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht; R¹ für ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy substituiertes Phenyl steht; R² und R⁴⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl oder CO-C_1-6-Alkyl stehen; R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, CR^3aR^3bR^3c, C_2-4-Alkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Aryl oder Heterocyclyl}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl, Aryl oder Oxo}, C_3-7-Cycloalkenyl {gegebenenfalls substituiert durch Oxo, C_1-6-Alkyl oder Aryl}, Aryl, Heterocyclyl, Thioaryl oder Thioheterocyclyl steht; R^3a für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_3-7-Cycloalkyl steht; R^3b für Aryl, Heterocyclyl, S(O)₂-Aryl oder S(O)₂-Heterocyclyl steht und R^3c für C_1-6-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Hydroxy, Heterocyclyl-C_1-4-alkyl oder Aryl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, S(O)₂R⁴⁸, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen (wie ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome), C_1-6-Alkyl, S(O)₂R³⁸ oder C(O)NR³⁹R⁴⁰), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl), C_3-10-Cycloalkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo) oder NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)}, NR⁴¹C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl), C_1-6-Alkoxy {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkoxy, NHCO₂-C_1-6-Alkyl, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)}, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Halogenalkylthio, C_3-10-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)_dR¹⁵, S(O)₂NR⁴²R⁴³, NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵, Phenyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH oder Pyridinyl), Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, Heterocyclyl {selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogen alkoxy)}, Phenoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy)}, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon), Methylendioxy oder Difluormethylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden; d für 0, 1 oder 2 steht; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen; R¹⁵, R³⁸, R⁴⁵ und R⁴⁸ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy oder C_3-10-Cycloalkyl), C_3- ₆-Alkenyl, Aryl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) oder Heterocyclyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, CN, NO₂, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Halogenalkoxy) stehen; oder ein N-Oxid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon; mit der Maßgabe, daß: R³ nicht für Propyl steht, wenn m und p beide für 1 stehen, n, q und r alle für 0 stehen, T und X beide für S(O)₂ stehen und R¹ für Methoxyphenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, in der Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der Heterocyclyl für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl, Benz[b]thienyl, 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, Imidazo[1,2a]pyridinyl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan, Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl, 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, ein Pyrazolopyridin, ein Purin, Chinolinyl, Isochinolinyl, ein Naphthyridinyl, ein Benzothiazinyl, Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder ein S-Dioxid davon steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der die Variablen m und p solche Werte haben, daß m + p gleich 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der n für 0 oder 1 steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der q und r beide für 0 stehen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der m, p und t alle für 1 stehen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der s für 0 steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der X für 0 steht.
Verbindung der Formel (Ia''):
worin: T für C(O), C(S), S(O)₂ oder CH₂ steht; n für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; m und p unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen (aber insbesondere beide für 1 stehen); R⁵⁰ für Wasserstoff, Cyano, S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-C_1-4Halogenalkyl, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder eine C(O)NR^12'R^13'-, NR^9'C(O)R^10'-, S(O)₂R^15'-, S(O)₂NR⁴²R⁴³- oder NR⁴⁴S(O)₂R⁴⁵-Gruppe) steht; R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy stehen; R³ für C_1-6-Alkyl {gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴ oder Phthalimid}, C_3-7-Cycloalkyl {gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl oder Oxo}, Aryl oder Heterocyclyl steht; wobei die vorstehenden Aryl- und Heterocyclylgruppierungen, sofern nicht anders vermerkt, gegebenenfalls substituiert sind durch: Halogen, OH, SH, NO₂, Oxo, C_1-6-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OC(O)-C_1-6-Alkyl, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_1-6-Alkyl), Naphthyloxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C_2-6-Alkenyl) oder NR⁴C(O)OCH₂-(Fluoren-9-yl)), C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CO₂R⁴, NR⁵R⁶ oder Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder NO₂)), C_1-6-Alkylthio, Nitro, C_3-7-Cycloalkyl, NR⁷R⁸, NR⁹C(O)R¹⁰, CO₂R¹¹, C(O)NR¹²R¹³, C(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁵, Phenyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch NO₂ oder C_1-6-Alkoxy (selbst gegebenenfalls substituiert durch OH oder Pyridinyl)), Phenoxy, SCN, CN, SO₃H (oder ein Alkalimetallsalz davon) oder Methylendioxy; wenn Aryl für Phenyl steht, können benachbarte Substituenten zusammen mit dem Phenylring eine Dihydrophenanthrengruppierung bilden; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^9', R¹⁰, R^10', R¹¹ R¹², R^12', R¹³, R^13', R¹⁴, R⁴², R⁴³ und R⁴⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen; R¹⁵, R^15' und R⁴⁵ unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Phenyl stehen; oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der T für C(O), S(O)₂ oder CH₂ steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der T für C(O) steht.
Verbindung der Formel (If):
worin R¹, n, t, s und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R³ für gegebenenfalls wie in Anspruch 1 beschrieben substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R³ für gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C_1-4-Alkyl (selbst gegebenenfalls substituiert durch S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-Phenyl), C_1-4-Alkoxy, S(O)_kR⁴⁶ (worin k 0, 1 oder 2 bedeutet und R⁴⁶ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Phenyl bedeutet), C_1-4-Halogenalkylthio, C(O)NH₂, NHS(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂NH₂, S(O)₂NH-C_1-4-Alkyl oder S(O)₂N(C_1-4-Alkyl)₂ substituiertes Phenyl oder Heterocyclyl steht.
Verbindung nach Anspruch 10, in der m und p beide für 1 stehen.
Verbindung nach Anspruch 10 oder 13, in der n für 0 oder 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 10 oder 13, in der Heterocyclyl für Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2,5-Dihydropyrrolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, 2,3-Dihydroindolyl, Benzo[b]furyl, Benz[b]thienyl, 2,3-Dihydrobenz[b]thienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, 2,3-Dihydrobenzthiazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, Imidazo[1,2a]pyridinyl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-Benzoxadiazolyl, 2,1,3-Benzothiadiazolyl, Benzofurazan, Chinoxalinyl, Dihydro-1-benzopyryliumyl, 3,4-Dihydro-1H-2,1-benzothiazinyl, ein Pyrazolopyridin, ein Purin, Chinolinyl, Isochinolinyl, ein Naphthyridinyl, ein Benzo thiazinyl, Benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl oder Dibenzothiophenyl oder ein N-Oxid davon oder ein S-Oxid oder ein S-Dioxid davon steht.
Verbindung nach Anspruch 13, in der s für 0 steht und t für 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 10, in der R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy stehen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: a) wenn R⁴⁷ nicht für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
worin L für eine geeignete Abgangsgruppe steht und die Variablen Y und T gegebenenfalls über den Verlauf der Reaktion geschützt sind, kuppelt; b) wenn s für 1 steht, R⁴⁷ für Wasserstoff steht und T für CO steht, eine Verbindung der Formel (II):
mit einem Isocyanat O=C=N-(CH₂)_n-(CH₂)_r-R³ umsetzt, c) eine Verbindung der Formel (XX):
mit einem Amin der Formel (XXI):
reduktiv aminiert; d) an F-R¹ eine Fluoridaustauschreaktion in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XVIII):
durchführt, mit der Maßgabe, daß R⁴⁷ nicht für Wasserstoff steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), (Ia'') oder (If) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verbindung der Formel (I), (Ia'') oder (If) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 10 oder 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma oder Rhinitis.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 10 oder 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung eines Anzeichens und/oder Symptoms von Erkältung oder Grippe oder einer anderen assoziierten Virusinfektion der Atemwege.