DE60110932T2

DE60110932T2 - Kontinuierliches verfahren zur herstellung von l-ascorbinsäure

Info

Publication number: DE60110932T2
Application number: DE60110932T
Authority: DE
Inventors: Bhaskar Arumugam; Nick Collins; Transtio Macias; Steven Thomas Perri; Jeffery Powell; Chester Sink; Michael Cushman
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2021-12-22
Also published as: ATE295843T1; CN1507440A; BR0116451A; EP1351949A1; WO2002051826A1; CA2432173A1; US6610863B2; EP1351949B1; MXPA03005640A; DE60110932D1; US20020151726A1; JP2004516318A

Description

Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/257,991, eingereicht am 22. Dezember 2000, deren Offenbarung durch in Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird.
Die vorliegende Erfindung wurde mit Unterstützung der amerikanischen Regierung im Rahmen des "Cooperative Research Agreement No. 70NANB5H1138", verliehen von dem "Advanced Technology Program of the National Institute of Standards and Technology" durchgeführt. Die U. S. Regierung hat gewisse Rechte an der Erfindung.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, das den Zerfall des gebildeten L-Ascorbinsäureprodukts minimiert und es ermöglicht, dass nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zurück in die Reaktionsmischung recycliert wird.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
L-Ascorbinsäure (Vitamin C) wird kommerziell durch kombinierte chemische und fermentative Verfahren ausgehend von Glucose oder Sorbose hergestellt. Ein übliches Zwischenprodukt, das in dem kommerziellen Verfahren erzeugt wird, ist 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), oder dessen geschützte Form, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure. Die Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure kann durch Veresterung mit Methanol, gefolgt von einer Cyclisierung unter Verwendung von stöchiometrischen Mengen einer Base, durchgeführt werden, nach einer Methode, die von dem ursprünglichen Reichstein-Verfahren abgeleitet ist (T. Reichstein, A. Grussner, Helv. Chim. Acta 17, Seiten 311–328, 1934). Alternativ dazu kann die Diaceton-2-keto-L-gulonsäure direkt cyclisiert werden, mit einem Verlust von Aceton, gefolgt von einer aufeinanderfolgenden Lactonisierung und Enolisierung, um Ascorbinsäure zu bilden. Die direkte Cyclisierung von Diaceton-2-keto-L-gulonsäure erfordert eine umfassende Reinigung zur Rückgewinnung von Aceton und anderen Nebenprodukten, die erzeugt wurden.
Zusätzliche Modifikationen des Verfahrens nach Reichstein konzentrierten sich auf ein Weglassen oder eine Vereinfachung von einigen der chemischen Verfahrensschritte, die für die Produktion von 2-Keto-L-gulonsäure erforderlich sind. Verbesserungen umfassen eine gesteuerte Veresterung von 2-Keto-L-gulonsäure und anschließende Entfernung von nicht verestertem Ausgangsmaterial (U. S. Patent Nr. 5,128,487), wie auch eine verbesserte Integration der Veresterung mit anschließender Cyclisierung (U. S. Patent Nr. 5,391,770).
Aktivitäten richteten sich ferner auch auf die Säurekatalyse (z. B. U. S. Patent Nr. 2,462,251; GB 1,222,322; GB 2,034,315; DE 38 43 389 ; WO 99/07691 und WO 00/46216). Die Säurekatalyse verwendet 2-Keto-L-gulonsäure in dessen Säureform und beseitigt somit die Notwendigkeit der Erzeugung des Esters und der anschließenden Schritte, die die Addition von stöchiometrischer Base zur Cyclisierung mit einer Reprotonierung des Ascorbatsalzes zur Isolierung des Produkts in dessen Säureform erfordern. Da der Reprotonierungsschritt eine stöchiometrische Menge eines Salznebenproduktes erzeugt, kann die Säurekatalyse zu einer signifikanten Reduktion an Abfall und Verfahrenskosten mit relativ hohen Ausbeuten (> 80% L-Ascorbinsäureprodukt) führen. Modifikationen zur Verbesserung des Verfahrens wie z. B. die Verwendung von organischen Lösungsmitteln und Tensiden sind beschrieben worden (siehe z. B. U. S. Patent Nr. 5,744,618; WO 98/00839 und JP-B 73015931). Auch wenn die Säurekatalyse eine Verbesserung gegenüber dem ursprünglichen Reichstein-Verfahren darstellt, erfordert sie nach wie vor signifikante Verarbeitungs-, Recycling- und Reinigungsschritte, um eine hohe Ausbeute an Ascorbinsäure zu erhalten.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure umfasst ein wässriges intramolekulares Cyclisierungsverfahren ohne die Verwendung von großen Mengen von Säurekatalysatoren (T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 17, 1934, Seiten 311–328 und BP 428,815 ). Auch wenn die wässrige Cyclisierung nicht die umfangreichen Reinigungsschritte benötigt, die mit der Säurekatalyse in Zusammenhang stehen, so ist die nicht-säurekatalysierte intramolekulare Cyclisierung mit relativ niedrigen Ausbeuten verbunden. Beispielsweise kann 2-Keto-L-gulonsäure in Wasser erwärmt werden, gesättigt mit Kohlendioxid, mit 50% Ausbeute nach fraktionierter Kristallisierung (U. S. Patent Nr. 2,265,121). Ferner können 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure auf 130 bis 140°C in Wasser erwärmt werden, um Ascorbinsäure mit Ausbeuten von ungefähr 50% zu ergeben (U. S. Patent Nr. 2,491,065).
Es sind eine Vielzahl von Versuchen zu direkten Cyclisierungsverfahren von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und deren Derivate vorgeschlagen worden, in denen das Endprodukt aus dem Cyclisierungsstrom durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert wird. Die Reinigung des L-Ascorbinsäureprodukts wird jedoch aufgrund der Instabilität des L-Ascorbinsäureprodukts in wässriger oder Säurereaktionslösungen behindert (z. B. P. P. Regna und B. P. Caldwell, J. Am. Chem. Soc., 66, Seiten 246–250, 1944), insbesondere wenn die Reaktion derart durchgeführt wird, dass der Umsatz des 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterials nahezu vollständig ist. Folglich besteht ein Bedarf nach einem Verfahren, das bei weniger als dem vollständigen Umsatz arbeitet, welches jedoch eine effiziente Verwendung des 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterials ermöglicht und gereinigte L-Ascorbinsäure in hoher Ausbeute ergibt. Folglich ist die vorliegende Erfindung auf die Bereitstellung solcher Verfahren gerichtet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die Schritte des Unterwerfens einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure einer säurekatalysierten oder selbstkatalysierten Cyclisierung, gefolgt von einer Abtrennung des Produkts L-Ascorbinsäure und nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung, so dass das nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterial effektiv recycliert werden kann. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung stellt Methoden zur Herstellung von L-Ascorbinsäure in hoher Ausbeute bereit, indem die Bildung von L-Ascorbinsäure optimiert wird, während bei weniger als dem vollständigen Umsatz der 2-Keto-L-gulonsäureverbindungen gearbeitet wird. Auf diese Art und Weise wird der Zerfall des L-Ascorbinsäureproduktes minimiert. Der Trennungsschritt ist derart gestaltet, dass eine effiziente und zerstörungsfreie Isolierung von nicht-umgesetztem 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterial bereitgestellt wird, so dass die 2-Keto-L-gulonsäure weiter zur Herstellung von weiterer L-Ascorbinsäure verwendet werden kann. Die L-Ascorbinsäure, die während dem Abtrennungsschritt isoliert wird, kann mittels Kristallisation oder anderen Methoden zur Isolierung von L-Ascorbinsäure in fester Form verarbeitet werden.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure, einem Ester von 2-Keto-L-gulonsäure oder Diaceton-2-keto-L-gulonsäure in einem Reaktor, um L-Ascorbinsäure mit einem Umsatz von 5 bis 80 Prozent zu bilden;
(b) kontinuierliches Entfernen einer Nachreaktionslösung, umfassend nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und L-Ascorbinsäure, aus dem Reaktor;
(c) kontinuierliches Abtrennen von L-Ascorbinsäure von der nicht-umgesetzten 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, um eine L-Ascorbinsäurelösung und eine Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurelösung ein Verhältnis von L-Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure aufweist, das relativ zur Nach-reaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist, und wobei die Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung ein Verhältnis von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure aufweist, das relativ zur Nachreaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist; und
(d) kontinuierliches Recyclieren der Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung aus Schritt (c) zurück in den Reaktor.

Gemäß einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäureprodukt, das nach den Methoden gemäß der Erfindung hergestellt ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine Vorrichtung zum Durchführen der Methoden gemäß der Erfindung. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung nach einem weiteren Aspekt ein System zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend

(a) einen Reaktor zur Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure;
(b) eine Leitung für die kontinuierliche Entfernung einer Nachreaktionslösung (post-reaction solution), umfassend nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure, aus dem Reaktor vor einem vollständigen Umsatz;
(c) ein Trennsystem zum kontinuierlichen Abtrennen des L-Ascorbinsäureprodukts von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, um eine L-Ascorbinreiche Lösung und eine 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung zu bilden;
(d) eine Leitung zum Überführen der 2-Keto-L-gulonsäurereichen Lösung zurück in den Reaktor;
(e) eine Leitung zum Überführen von frischer 2-Keto-L-gulonsäure in den Reaktor;
(f) eine Leitung zum Entfernen der L-Ascorbinsäurereichen Lösung für anschließende Reinigung und/oder Lagerung;
(g) wenigstens eine Pumpe, um Reaktanden und Produkte durch das System zu pumpen; und
(h) wenigstens ein Ventil, um den Druck in dem gesamten System zu steuern.

Die vorstehenden Ausführungen konzentrieren sich auf die wichtigeren Merkmale der Erfindung, damit die folgende ausführliche Beschreibung besser verstanden werden kann und damit der vorliegende Beitrag zum Stand der Technik besser geschätzt werden kann. Es gibt selbstverständlich weitere Merkmale der Erfindung, die in der folgenden Beschreibung ausführlich beschrieben werden und die den Gegenstand der Ansprüche bilden, die beigefügt sind. Es versteht sich, dass die Erfindung in ihrer Anwendung nicht auf spezifische Details beschränkt ist, wie sie in der folgenden Beschreibung und den Figuren angegeben sind. Die Erfindung lässt weitere Ausführungsformen zu und kann auf verschiedene Wege ausgeführt oder durchgeführt werden.
Aus der vorhergehenden Zusammenfassung geht hervor, dass ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung von effizienten Methoden zur Herstellung von L-Ascorbinsäure ist. Diese Aufgabe, sowie weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung, zusammen mit verschiedenen neuen Merkmalen, die die vorliegende Erfindung kennzeichnen, sind insbesondere in den Ansprüchen angegeben.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist ein Fließdiagramm, das die Umsetzung von wässriger (Aq) 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) zu einem Produkt, umfassend eine Mischung von KLG und Ascorbinsäure (AsA), mit anschließender Recyclierung der nicht-umgesetzten KLG und Kristallisierung des AsA-Produktes in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Die 2 zeigt einen Plot von L-Ascorbinsäureausbeute versus 2-Keto-L-gulonsäure-Umsetzung (KLG) in einem Durchlauf (single pass conversion), simuliert für eine Reihe von Reaktor-Separator-Konfigurationen, worin Kreise (O) für die Pfropfenströmungsreaktor-Performance mit 100% L-Ascorbinsäure (AsA) Rückgewinnung und 100% AsA-Reinheit in dem KLG-AsA-Abtrennungsschritt stehen, Dreiecke (Δ) für die Performance mit einer Reihe von drei kontinuierlich gerührten Tankreaktoren (continuous stirred-tank reactors, CSTRs) und perfekter KLG-AsA-Abtrennungseffizienz stehen, Quadrate (☐) für drei CSTRs mit 90% AsA-Rückgewinnung und 95% AsA-Reinheit (auf einer KLG-AsA-Basis) in dem Abtrennungsschritt stehen und Rauten (♢) für drei CSTRs mit einer schlechteren Abtrennungsperformance von lediglich 80% AsA-Rückgewinnung und 91% AsA-Reinheit stehen.
Die 3 zeigt eine schematische Darstellung einer typischen simulierten Wanderbett-Einheit (simulated moving bed, SMB) in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 4 stellt einen Aspekt einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, und zeigt einen Plot der erwarteten Zusammensetzung einer Nachreaktionslösung, die für den 2-Keto-L-gulonsäure/L-Ascorbinsäure (KLG/AsA) Trennungsschritt verwendet wird, z. B. eine simulierte Wanderbett (SMB) Chromatographie, bei verschiedenen KLG-Umsatzlevels mit einer 30 Gew.-%-igen KLG-Zufuhr in den Reaktor in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Reaktors, der in Pilotexperimenten verwendet wird, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 6 zeigt eine diskontinuierliche Umsetzung (batch conversion) von wässriger 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) mit Schwefelsäure (H₂SO₄), die die maximale Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei partiellem KLG-Umsatz in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Die 7 zeigt eine diskontinuierliche Umsetzung (batch conversion) von wässriger 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) mit Salzsäure (HCl), die die maximale Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei partiellem KLG-Umsatz in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Die 8 zeigt die Umsetzung von wässriger 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) mit einem Säureharzkatalysator in einem diskontinuierlichen Reaktor, wobei die Veränderung der L-Ascorbinsäureselektivität über den Reaktionsverlauf beispielhaft dargestellt wird, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 9 zeigt die Umsetzung von wässriger 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) mit einem Säureharzkatalysator (acid resin catalyst) in einem kontinuierlichen Reaktor, die die hohe Selektivität für die L-Ascorbinsäureherstellung bei partiellem Umsatz beispielhaft darstellt, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 10 zeigt die Umsetzung unter Verwendung einer Fermentationsbrühe, enthaltend 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), in einem kontinuierlichen Reaktor, die die Selektivität der L-Ascorbinsäure beispielhaft darstellt, die bei partiellem Umsatz bei Verwendung von Fermentationsbrühe als Zufuhrzusammensetzung mit einem Säureharzkatalysator erzielt wird, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 11 zeigt die Umsetzung einer wässrigen Fermentationsbrühe, enthaltend 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), zu Ascorbinsäure (AsA) in einem kontinuierlichen Reaktor, die die bei partiellem Umsatz unter Verwendung von Fermentationsbrühe als Zufuhrzusammensetzung unter selbst-katalysierenden Bedingungen erzielte Selektivität beispielhaft darstellt, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 12 zeigt die Trennung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA) durch Ionenausschluss-Chromatographie (0,1 Zufuhr-Puls/Harzbettvolumen) einer Lösung, enthaltend eine 50/50 Mischung (jeweils 15%) von KLG und L-Ascorbinsäure, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 13 zeigt die Auftrennung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA) durch Ionenausschluss-Chromatographie (0,2 Zufuhr-Puls/Harzbettvolumen) einer Lösung, enthaltend eine 50/50 Mischung (jeweils 15%) von KLG und L-Ascorbinsäure, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 14 zeigt die L-Ascorbinsäureselektivität (AsA) bei verschiedenen 2-Keto-L-gulonsäure-Umsatzraten (KLG) für ein kontinuierliches Reaktorsystem, unter Verwendung von recyclierter KLG, in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Methoden und Systeme zur Herstellung von L-Ascorbinsäure in hoher Ausbeute durch direkte Umsetzung einer wässrigen Lösung, die 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure enthält, mit einem hohen Umsatzlevel bereit, das die Bildung L-Ascorbinsäure maximiert, während der L-Ascorbinsäurezerfall minimiert wird. Das L-Ascorbinsäureprodukt wird anschließend von nicht-umgesetztem 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterial abgetrennt, um zu ermöglichen, dass der Großteil des nicht-umgesetzten 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterials für einen weiteren Umsatz recycliert wird.
Gemäß einem Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, das die folgenden Schritte umfasst:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure, einem Ester von 2-Keto-L-gulonsäure oder Diaceton-2-keto-L-gulonsäure in einem Reaktor, um L-Ascorbinsäure mit einem Umsatz von 5 bis 80 Prozent zu bilden;
(b) kontinuierliches Entfernen einer Nachreaktionslösung, umfassend nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und L-Ascorbinsäure, aus dem Reaktor
(c) kontinuierliches Abtrennen von L-Ascorbinsäure von der nicht-umgesetzten 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, um eine L-Ascorbinsäurelösung und eine Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurelösung ein Verhältnis von L-Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure aufweist, das relativ zur Nachreaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist, und wobei die Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung ein Verhältnis von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure aufweist, das relativ zur Nachreaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist; und
(d) kontinuierliches Recyclieren der Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung aus Schritt (c) zurück in den Reaktor.

Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Ausdruck "L-Ascorbinreiche Lösung" auf eine wässrige Lösung von L-Ascorbinsäure, in der das Verhältnis von L-Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure im Vergleich zur Nachreaktionslösung (post-reaction solution) von Schritt (b) erhöht ist.
Ähnlich bezieht sich der Ausdruck "2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung" oder "Lösung, die reich an 2-Keto-L-gulonsäureverbindung" ist, auf eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure oder deren Derivate, in der das Verhältnis von 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu L-Ascorbinsäureprodukt im Vergleich zur Nachreaktionslösung aus Schritt (b) erhöht worden ist. Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, können Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure Ester von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure und weitere Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure umfassen, die zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können.
Gemäß einer Ausführungsform wird der Schritt (a) in Abwesenheit eines zugegebenen Katalysators durchgeführt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird der Schritt (a) in Gegenwart eines löslichen Säurekatalysators durchgeführt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Katalysator um eine Anorganische Säure, und noch bevorzugter ist die Anorganische Säure ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus HCl, HBr, H₃PO₄ und H₂SO₄. Alternativ dazu kann der Schritt (a) in Gegenwart eines starksauren Harzkatalysators durchgeführt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann der Säureharzkatalysator ein sulfoniertes Polystyrol-Kationenaustauschharz umfassen.
Die vorliegende Erfindung verwendet eine partielle Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivaten davon von weniger als 100%. Vorzugsweise liegt der Umsatz im Schritt (a) bei etwa 5 bis etwa 80%. Noch bevorzugter liegt der Umsatz von Schritt (a) bei 20 bis 70%. Noch bevorzugter beträgt der Umsatz des Schrittes (a) 30 bis 60%.
Im allgemeinen verwendet das Verfahren eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure oder deren Derivate. Gemäß einer Ausführungsform umfasst die wässrige Lösung von Schritt (a) 1 bis 40 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure. Bevorzugter umfasst die wässrige Lösung aus Schritt (a) 5 bis 30 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure. Noch bevorzugter umfasst die wässrige Lösung aus Schritt (a) 5 bis 15 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure. Gemäß einer besonders bevorzugter Ausführungsform handelt es sich bei der wässrigen Lösung aus Schritt (a) um einen Produktstrom aus einem Fermentationsverfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure.
Die Trennung von der 2-Keto-L-gulonsäurereichen Lösung von der L-Ascorbinsäure ist vorzugsweise hocheffizient. Gemäß einer Ausführungsform umfasst die L-Ascorbinsäurereiche Lösung aus Schritt (c) mindestens 75 Gew.-% L-Ascorbinsäure, auf der Grundlage von lediglich 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure. Noch bevorzugter umfasst die L-Ascorbinsäurereiche Lösung aus Schritt (c) mindestens 85 Gew.-% L-Ascorbinsäure auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure. Und noch bevorzugter umfasst die L-Ascorbinsäurereiche Lösung aus dem Schritt (c) mindestens 90 Gew.-% L-Ascorbinsäure auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure.
Ferner umfasst die 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung aus Schritt (c) vorzugsweise mindestens 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure. Noch bevorzugter umfasst die 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung aus Schritt (c) mindestens 85 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure. Und noch bevorzugter umfasst die 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung aus Schritt (c) mindestens 90 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure.
Die Reinheiten für die Trennung der 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und des Ascorbinsäureprodukts werden auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und Ascorbinsäure (AsA) angegeben, und schließen folglich Wasser sowie nichtflüchtige Verunreinigungen, welche aus der KLG-Zufuhrbrühe oder Reaktornebenprodukten stammen, aus. Diese Verunreinigungen können 25 bis 30 Gew.-% der Gesamtfeststoffe in den Extrakt- und Raffinat-Produkten ausmachen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Auftrennung von KLG und AsA so effektiv, dass die AsA-Reinheit in dem Extrakt nahezu identisch zur KLG-Rückgewinnung im Raffinat ist, was auf die hohe Reinheit in beiden Fraktionen hindeutet.
Selbst unter Bedingungen eines partiellen Umsatzes führt die Reaktion zu einer hohen Ausbeute und hohen Selektivität für das L-Ascorbinsäureprodukt. Folglich stellt gemäß einer Ausführungsform der Verfahrensschritt von (a) bis (d) mindestens 50 Mol-% Ausbeute an L-Ascorbinsäure bereit. Bevorzugter stellt der Verfahrensschritt von (a) bis (d) mindestens 60 Mol-% Ausbeute an L-Ascorbinsäure bereit. Noch bevorzugter stellt der Verfahrensschritt von (a) bis (d) mindestens 65 Mol-% Ausbeute an L-Ascorbinsäure bereit.
Im allgemeinen erfordert die Reaktion erhöhte Temperaturen und Drücke. Folglich wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Schritt (a) vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 bis 220°C durchgeführt. Da erhöhe Temperaturen bevorzugt sind, wird die Reaktion vorzugsweise unter Druck durchgeführt, um alle Bestandteile in flüssiger Phase zu halten. Gemäß einer Ausführungsform wird folglich der Schritt (a) bei einem Druck von 1 bis 30 bar durchgeführt.
Das Verfahren kann zusätzliche Schritte enthalten, um den Betrieb des Systems zu erleichtern. Beispielsweise umfasst das Verfahren gemäß einer Ausführungsform nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) den Schritt der Klärung der Nachreaktionslösung durch Absorption mit einem Polymerharz oder mit Aktivkohlematerial.
Alternativ kann das Verfahren nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) den Schritt einer Konzentrierung der Nachreaktionslösung durch Verdampfen umfassen.
Ferner umfasst das Verfahren gemäß einer Ausführungsform zusätzlich den Schritt (e), in welchem die L-Ascorbinsäure aus der L-Ascorbinsäurereichen Lösung aus (c) gereinigt wird. Vorzugsweise wird die L-Ascorbinsäure aus der L-Ascorbinsäurereichen Lösung mittels Kristallisation abgetrennt.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Trennung von Schritt (c) alternativ eine Kristallisation, eine Chromatographie oder eine Elektrodialyse. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die chromatographische Trennung aus dem Schritt (c) mittels einem simulierten Wanderbettverfahren (simulated moving bed process, SMB) durchgeführt. Unabhängig davon, ob die Trennung von L-Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure im Schritt (c) mittels SMB oder anderen Verfahren durchgeführt wird, ist es bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis der 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu L-Ascorbinsäure in der Nachreaktionslösung bei 0,1 bis 10 liegt, und noch bevorzugter bei 0,2 bis 5.
Gemäß einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die Schritte von:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure zur Bildung L-Ascorbinsäure bei einem Umsatz von 30 bis 60 Prozent in einem Reaktor;
(b) kontinuierliches Entfernen aus dem Reaktor einer Nachreaktionslösung, die nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure umfasst;
(c) kontinuierliches Abtrennen von L-Ascorbinsäure von der nicht-umgesetzten 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, unter Verwendung von simulierter Wanderbettchromatographie, um eine L-Ascorbinsäurelösung und eine rohe 2-Keto-L-gulonsäurelösung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurelösung mehr als 90 Gew.-% L-Ascorbinsäure umfasst, auf der Basis von Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure (KLG/AsA), und wobei die 2-Keto-L-gulonsäurelösung mehr als 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure umfasst, auf einer KLG/AsA-Basis, und
(d) kontinuierliches Recyclieren der rohen 2-Keto-L-gulonsäurelösung in den Reaktor.

Der Schritt (a) kann in Abwesenheit von zugegebenem Katalysator durchgeführt werden. Alternativ dazu wird der Schritt (a) in Gegenwart eines löslichen Säurekatalysators durchgeführt. Bei dem Säurekatalysator kann es sich um eine Anorganische Säure handeln, und noch bevorzugter wird er ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HCl, HBr, H₃PO₄ und H₂SO₄. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Schritt (a) in Gegenwart eines starksauren Harzkatalysators und noch bevorzugter eines sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauschharzes durchgeführt werden.
Im allgemeinen verwendet das Verfahren eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivaten davon. Gemäß einer Ausführungsform umfasst die wässrige Lösung aus dem Schritt (a) 1 bis 40 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure, und noch bevorzugter 5 bis 30 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure, und sogar noch bevorzugter 5 bis 15 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der wässrigen Lösung aus dem Schritt (a) um einen Produktstrom aus einem Fermentationsprozess zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure.
Die Trennung der 2-Keto-L-gulonsäurereichen Lösung von der L-Ascorbinsäure ist vorzugsweise hocheffizient. Folglich umfasst die 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung aus dem Schritt (c) vorzugsweise mindestens 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung, auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure, und noch bevorzugter mindestens 85 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung, und sogar noch bevorzugter mindestens 90 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung.
Selbst unter den Bedingungen eines partiellen Umsatzes führt die Reaktion immer noch zu einem L-Ascorbinsäureprodukt mit hoher Ausbeute und hoher Selektivität.
Folglich stellen die Schritte von (a) bis (d) vorzugsweise mindestens 50 Mol-%, noch bevorzugter mindestens 60 Mol-% und immer noch bevorzugter mindestens 65 Mol-% Ausbeute an L-Ascorbinsäure bereit.
Ferner wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Schritt (a) bei einer Temperatur von etwa 40°C bis 220°C und einem Druck von 1 bis 30 bar durchgeführt.
Das Verfahren kann zusätzliche Schritte umfassen, um den Betrieb des Systems zu erleichtern. Beispielsweise kann gemäß einer Ausführungsform das Verfahren nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) den Schritt der Klärung der Nachreaktionslösung durch Absorption mit einem Polymerharz oder Aktivkohlematerial umfassen.
Alternativ dazu kann das Verfahren nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) zusätzlich den Schritt der Konzentrierung der Nachreaktionslösung durch Verdampfen umfassen.
Ferner umfasst das Verfahren gemäß einer Ausführungsform den Schritt (e), in welchem die L-Ascorbinsäure aus der L-Ascorbinsäurereichen Lösung aus (c) gereinigt wird. Vorzugsweise wird die L-Ascorbinsäure von der L-Ascorbinsäurereichen Lösung mittels Kristallisation getrennt.
Unter Bezugnahme auf die 1 betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure (AsA), umfassend die Schritte: Unterwerfen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure 10 einer säurekatalysierten Cyclisierung oder einer thermisch selbstkatalysierten Cyclisierung 20, Entfernen einer Nachreaktionslösung, die nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und L-Ascorbinsäure 30 enthält, und Abtrennen des L-Ascorbinsäureproduktes und nicht-umgesetzter KLG 40, so dass die nicht-umgesetzte KLG wirksam zurück in den Reaktor recycliert 60 werden kann. Folglich stellt das Verfahren Methoden zur Herstellung von L-Ascorbinsäure in hoher Ausbeute bereit, in dem die Bildung von L-Ascorbinsäure optimiert wird, während bei weniger als dem vollständigen Umsatz der KLG gearbeitet wird. Durch Abtrennung der L-Ascorbinsäure von der Reaktion vor dem vollständigen Umsatz der KLG wird der Zerfall der L-Ascorbinsäure minimiert. Die nicht-umgesetzte KLG wird von dem L-Ascorbinsäureprodukt abgetrennt und in den Reaktor zurückgeführt, um weiter zur Herstellung von weiterer L-Ascorbinsäure verwendet zu werden. Der Produktstrom aus L-Ascorbinsäure aus dem Trennungsschritt 40 kann mittels Kristallisation 70 oder anderen Methoden verarbeitet werden, um L-Ascorbinsäure in ihrer festen Form 80 zu isolieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die L-Ascorbinsäure einfach aus einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivaten davon unter Bedingungen, die einen partiellen Umsatz erzielen, umgesetzt werden. Die partielle Umsetzung ermöglicht eine höhere Produktion von L-Ascorbinsäure unter diesen Reaktionsbedingungen. Vorzugsweise liegt der Umsatz von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder deren Derivaten zu L-Ascorbinsäure bei etwa 5 bis 80%, vorzugsweise bei 20 bis 70% und noch bevorzugter bei 30 bis 60%.
Auch wenn es bevorzugt ist, dass das Verfahren in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird, "selbst-katalysiert" (self-catalyzed), wie es im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet wird, kann in einer alternativen Ausführungsform der Schritt (a) in Gegenwart eines löslichen Säurekatalysators durchgeführt werden. Gemäß einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Katalysator um eine anorganische Säure. Gemäß einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Katalysator um HCl, HBr, H₃PO₄ oder H₂SO₄.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird der Schritt (a) in Gegenwart eines starksauren Harzkatalysators durchgeführt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Katalysator um ein sulfoniertes Polystyrol-Kationenaustauschharz. Zum Beispiel können starksaure Harze wie z. B. Amberlyst^® 15, Amberlyst^® 19, Amberlyst^® 35 (hergestellt von Rohm und Haas Company, Philadelphia, PA), Dowex^® M-31 oder Dowex^® G-26 (hergestellt von The Dow Chemical Company, Midland, MI) verwendet werden.
Die Quelle für die 2-Keto-L-gulonsäure ist nicht von Bedeutung für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung. Verschiedene Verfahren, einschließlich neuer Fermentationsverfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure aus Glucose (Anderson S., et al., Science, 230, 144–149, 1985) oder Sorbose (Saito Y., Biotechnol. Bioeng., 58 (2 & 3), 309–315, 1998) sind entwickelt worden und werden weiterhin entwickelt werden. Gemäß einer Ausführungsform handelt es sich bei der wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) im Schritt (a) um einen Produktstrom aus einem Fermentationsverfahren zur Herstellung von KLG. Vorzugsweise wird eine anfängliche Reinigung des Filtrats wie beispielsweise Elektrodialyse, Ionenaustausch oder Kristallisation vorgenommen, dies ist jedoch keine Vorbedingung für die Ausführung der vorliegenden Erfindung. In dem vorstehend angegebenen Verfahren ist es bevorzugt, dass die Konzentration an 2-Keto-L-gulonsäure oder einem Derivat davon in der wässrigen Lösung aus Schritt (a) bei etwa 1 bis 40 Gew.-% liegt, bevorzugter bei etwa 5 bis 30 Gew.-% und noch bevorzugter bei 5 bis 15 Gew.-%.
Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels kann aus einer breiten Vielfalt von organischen Lösungsmitteln oder selbst Wasser getroffen werden und wird lediglich durch die Löslichkeit der 2-Keto-L-gulonsäure und deren Derivate und des L-Ascorbinsäureprodukts in dem Lösungsmittel beschränkt. Da die 2-Keto-L-gulonsäure und deren Derivate eine beschränkte Löslichkeit in nicht-polaren Lösungsmitteln aufweisen, sind die bevorzugten Lösungsmittel zumindest moderat polar. Beispielsweise kann die Synthese von Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure ein wässriges Lösungsmittel verwenden.
Wie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfasst "polar" oder "moderat polar" Moleküle, die Gruppen aufweisen, die zumindest in einem gewissen Ausmaß positiv und/oder negativ geladen sind. Gemäß einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser. Gemäß einer anderen Ausführungsform, insbesondere wenn Ester von 2-Keto-L-gulonsäure verwendet werden, umfasst das Lösungsmittel jenen Alkohol, der der Alkoxygruppe des 2-Keto-L-gulonsäureesters entspricht. Folglich handelt es sich bei dem Lösungsmittel gemäß einer Ausführungsform um Methanol. Gemäß einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Ethanol.
Es ist vorgesehen, dass die Nachreaktionslösung aus dem Schritt (b) zusätzlich zu 2-Keto-L-gulonsäure (oder Derivaten davon) weitere zusätzliche Reaktionskomponenten wie Salze und organische Nebenprodukte wie auch Lösungsmittel enthalten kann. Beispielsweise kann im Fall einer säurekatalysierten Umsetzung die Nachreaktionslösung den Katalysator enthalten. Zusätzlich kann die Nachreaktionslösung dehydrierte Nebenprodukte wie Furylameisensäure (α-Oxo-2-furanessigsäure), 2-Furaldehyd und ähnliches enthalten. Weitere Nebenprodukte können Verbindungen mit höherem Molekulargewicht umfassen, die aus bimolekularen Reaktionen stammen.
Die Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäuresubstrat und der Zerfall des L-Ascorbinsäureproduktes können mittels sukzessiver Reaktionen erster Ordnung beschrieben werden. Folglich kann es von Vorteil sein, die Umsetzung des 2-Keto-L-gulonsäuresubstrates in einem System durchzuführen, das eine höhere Selektivität bei einer niedrigeren Umsetzung im Gegensatz zu einer niedrigeren Selektivität bei einer höheren Umsetzung erzielt. Die Ausbeuteverringerung, die bei einem verringerten Umsatz auftreten kann, wird vorzugsweise durch effiziente Trennungstechniken negiert. Beispielsweise, wie in der 2 dargestellt, wird erwartet, dass die Gesamtausbeute an L-Ascorbinsäure mit steigendem Umsatz pro Durchlauf mit einem gegebenen Set von kinetischen Parametern für eine Reihe von potentiellen Reaktor-Separator-Schemata abnimmt. Die 2 zeigt die erwartete Ausbeute für ein kontinuierliches Pfropfenströmungsreaktorsystem wie auch für alternative Reaktoraufbauten wie eine Reihe von diskontinuierlichen Rührtankreaktoren, die in Tandem geführt werden. Ferner sind die Ausbeuteverluste angezeigt, die mit einer weniger perfekten Trennung in Zusammenhang stehen, es kann festgestellt werden, dass die Gesamt-L-Ascorbinsäureausbeuten nach der Vorhersage dramatisch absinken, wenn die L-Ascorbinsäurerückgewinnung und Reinheit in dem Separator abnehmen (2).
Ohne an eine besondere Theorie gebunden werden zu wollen, beruht die vorliegende Erfindung zum Teil auf der Entdeckung, dass ein partieller Umsatz mit einer effizienten Recyclierung die Gesamtausbeute an L-Ascorbinsäure dramatisch verbessert. Folglich wird gemäß einer Ausführungsform ein wirksames Trennverfahren, Schritt (c), zum Trennen der Komponenten des wässrigen Umsatzstroms, umfassend die nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäureverbindung (KLG) und L-Ascorbinsäure, verwendet, um ein Umsetzungsverfahren mit einer effizienten Trennung und Recyclierung von 2-Keto-L-gulonsäure-verbindung bereitzustellen. Die L-Ascorbinsäurereiche Lösung aus dem Schritt (c) umfasst mindestens 75 Gew.-% L-Ascorbinsäure auf der Grundlage von lediglich KLG und AsA, vorzugsweise mindestens 85 Gew.-% und noch bevorzugter mindestens 90 Gew.-%. Ferner ist es im Schritt (c) bevorzugt, dass die rohe 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung mindestens 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäureverbindung umfasst, auf der Grundlage von lediglich KLG und AsA, vorzugsweise mindestens 85 Gew.-% der 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und noch bevorzugter mindestens 90 Gew.-% der 2-Keto-L-gulonsäureverbindung. Diese Sequenz von Vorgängen vereinfacht das Gesamtverfahren und ermöglicht eine höhere Rückgewinnung des gewünschten L-Ascorbinsäureproduktes mit hoher Reinheit, da der Teil von nicht-umgesetzter KLG wirksam wiederverwendet wird. Ferner vermeidet die vorliegende Erfindung unter selbstkatalysierenden Bedingungen die Notwendigkeit der Abtrennung oder Entfernung von Katalysatoren oder Co-Lösungsmitteln vor der Rückgewinnung des Ascorbinsäureproduktes in seiner kristallinen Form.
Gemäß einer Ausführungsform kann nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) ferner der Schritt der Klärung der Nachreaktionslösung durch Absorption mit einem Polymerharz wie beispielsweise Dowex^® L-285 (Handelsname von und hergestellt von The Dow Chemical Company, Midland, Michigan) oder Aktivkohlematerial bereitgestellt werden. Beispielsweise können solche Harze verwendet werden, um farbige Furfural-Zwischenprodukte mit hohem Molekulargewicht, die sich während der Reaktion bilden, zu entfernen.
Alternativ oder zusätzlich kann ferner nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) der Schritt der Verdampfung des Reaktor-Eluierungsmittels als Mittel zur Steuerung des Volumen/Massen-Stroms durch das System bereitgestellt werden. Beispielsweise wenn der Schritt (c) eine Kristallisation der L-Ascorbinsäure umfasst, kann eine Verdampfung verwendet werden, um die relative Konzentration von L-Ascorbinsäure vor der Kristallisation zu erhöhen. Alternativ, wenn der Schritt (c) eine chromatographische Trennung umfasst, verringert eine Verdampfung das Volumen der Zufuhr durch das System, wodurch die benötigte Menge an Desorptionsmittel/Eluierungsmittel verringert wird.
Übliche Trenntechniken, die zur Trennung von 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung vorgesehen werden, umfassen fraktionierte Kristallisation, Elektrodialysemembran-Trennung und chromatographische Methoden. Die fraktionierte Kristallisation ist jedoch im allgemeinen ein ineffizientes Mittel zur Rückgewinnung von Ascorbinsäure direkt aus einem Verfahrensstrom, der erhebliche Mengen an 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, sofern sie nicht mit weiteren Trenntechniken kombiniert wird (siehe z. B. U. S. Patent Nr. 5,817,238).
Die Elektrodialysetrennung beruht auf dem Prinzip, dass Säuren mit unterschiedlichen pKa's mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten durch eine Zelle, die eine Membran enthält, migrieren, so dass die stärker dissoziierten Spezies zuerst oder bevorzugt migrieren. Elektrodialysemembranen, die mit Anionenaustauschharzen betrieben werden, können L-Ascorbinsäure von anderen Komponenten mit unterschiedlichen pKa's trennen (siehe z. B. U. S. Patent Nr. 4,767,870, 6,004,445; EP 0 554 090 A2 ). Die Durchführung der Elektrodialysetrennung auf einem Strom von 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure ermöglicht es, dass die 2-Keto-L-gulonsäure zurück in den Umsetzungsschritt geführt wird und dass die L-Ascorbinsäure in einem darauffolgenden Schritt gewonnen wird.
Bei einer chromatographischen Trennung kann z. B. ein Ionenausschluss auf Säureretardationsbasis verwendet werden. Eine Ionenausschlusstrennung findet statt, wenn Säuren mit unterschiedlichen Dissoziationskonstanten (pKa) mit einem Kationenaustauschharz in Kontakt gebracht werden. Die negative Ladung auf dem Kationenaustauschharz stößt die negativ geladenen Anionen, die durch die Dissoziation der Säuren gebildet werden, ab. Die stärkere Säure (d. h. die stärker dissoziierte) wird von der Harzstruktur in einem größeren Ausmaß als eine schwächere Säure ausgeschlossen. Beispielsweise ist in der WO 97/13761 ein Verfahren zur Gewinnung von L-Ascorbinsäure durch Absorption von L-Ascorbinsäure auf einem Harz beschrieben. Die L-Ascorbinsäure wird anschließend mit einem neutralen Lösungsmittel desorbiert, so dass die Konzentration der L-Ascorbinsäure in dem Eluent mindestens so konzentriert wie die L-Ascorbinsäure in dem wässrigen Zufuhrstrom ist.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst das Trennungsverfahren von Schritt (c) eine SMB-Chromatographie. Auch wenn andere chromatographische Methoden wie z. B. die Elutionschromatographie verwendet werden können, ist die simulierte Wanderbett-Chromatographie (simulated moving bed, (SMB) chromatography) im allgemeinen für ein großtechnisches Verfahren effizienter, da sie eine größere Trennung pro Volumen Absorbant ergibt. Beispielsweise beschreibt das U. S. Patent Nr. 5,817,238 die Verwendung von SMB-Chromatographie zur Gewinnung von L-Ascorbinsäure aus einer Mutterlauge, die während der Kristallisation von L-Ascorbinsäure erhalten wird. Die gereinigte L-Ascorbinsäure wird anschließend zurück in das Kristallisationsverfahren für eine weitere Reinigung zurückgeführt. In dem Trennverfahren, das in der U. S. 5,817,238 beschrieben ist, ist jedoch die 2-Keto-L-gulonsäurekonzentration ausreichend verdünnt (< 5% w/v), so dass kein Versuch zur Rückgewinnung der 2-Keto-L-gulonsäure oder zu deren Recyclierung für eine weitere Herstellung von L-Ascorbinsäure vorliegt.
Die simulierte Wanderbett-Chromatographie (SMB-Chromatographie) ist eine Art von Flüssigchromatographie. In dem SMB-Verfahren werden die Zufuhr-, Desorptionsmittel- und Produkt-Öffnungen periodisch in Richtung des Fluidstroms bewegt. Dies simuliert eine Gegenstrombewegung des Harzes. Eine ausführliche Beschreibung des SMB-Verfahrens ist in Wankat (Rate-Controlled Separations, Elsevier Applied Science, 1990, Seite 524, durch in Bezugnahme in die vorliegende Beschreibung aufgenommen) angegeben.
Beispielsweise, und unter Bezugnahme auf die 3, umfasst eine übliche SMB-Einheit entweder eine einzelne Multisektionssäule oder eine Reihe von Säulen mit Wegeventilen. In beiden Fällen ist die Säule oder sind die Säulen mit Harz beladen und sowohl eine zu trennende Lösung als auch ein Verdrängungsmittel (im allgemeinen Wasser) werden über zwei unterschiedliche Öffnungen zugeführt. Harze, die für SMB geeignet sind, umfassen Dowex Monosphere 99H (The Dow Chemical Co., Midland, MI), Amberlite CR1320 H (The Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) und Purolite 642 H (Philadelphia, PA). Im allgemeinen wird Wasser als Desorptionsmittel verwendet. Jedoch sind auch weitere Lösungsmittel im Umfang der vorliegenden Erfindung. Das Verhältnis von Desorptionsmittel/Zufuhr (vol/vol) hängt von den Parametern des Systems ab. Vorzugsweise wird ein Verhältnis von Desorptionsmittel Zufuhr von 6:1 bis 1:1 verwendet. Noch bevorzugter liegt das Verhältnis von Desorptionsmittel/Zufuhr bei etwa 4:1 zu 2:1.
Die SMB-Einheit kann bei Raumtemperatur betrieben werden und ist am unteren Ende durch die Temperatur beschränkt, bei welcher die Lösungen gesättigt werden, und am oberen Ende durch die Stabilität des Harzes bei hohen Temperaturen beschränkt. Folglich können geeignete Temperaturen bei 20 bis 100°C liegen, und vorzugsweise bei 20 bis 70°C.
In SMB sollten die Komponenten der Zufuhrlösung getrennt werden und als mindestens zwei Produktströme austreten (beispielsweise in diesem Beispiel ein Raffinat, das vorwiegend KLG umfasst, und ein Extrakt, das vorwiegend Ascorbinsäure darstellt). Durch Verwendung einer steigenden Anzahl von verschiedenen Zonen kann das SMB-System designed werden, um mehrere Komponenten zu trennen (z. B. weitere Komponenten, die entweder aus der Rückschleusung oder dem Extrakt entfernt werden sollen). Die Öffnungen, durch welche die Säule gespeist wird, und durch die die Produkte extrahiert werden, wandern simultan und periodisch entlang der Säule oder entlang der Reihe von Säulen, um einen Verbrauch oder eine Sättigung des Harzes zu vermeiden und um die Produktreinheit beizubehalten. Da der Säule auch ein Verdrängungsmittel (displacer) zugeführt wird (welches zusammen mit den Zufuhr- und Ausgangsöffnungen wandert und als Regenerierungsmittel dient), werden die Produktströme mit dem Verdrängungsmittel verdünnt. Im allgemeinen handelt es sich bei dem Verdrängungsmittel um das gleiche Lösungsmittel wie das Zufuhrlösungsmittel. Die intermittierende Öffnungswanderung in Richtung des Flüssigkeitsstroms simuliert die Gegenstrombewegung des Harzbettes. Wie in der 3 dargestellt, bewegt sich das Harz folglich schneller als die Ascorbinsäure, jedoch langsamer als die KLG.
Für eine effiziente Trennung von 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure ist es bevorzugt, dass das Verhältnis von KLG zu L-Ascorbinsäure (auf einer Gewicht-/Gewicht-Basis) von 0,1 bis 10 beträgt, noch bevorzugter von 0,2 bis 5, in der Nachreaktionslösung. Unter Bezugnahme auf die 4 führt beispielsweise die Verwendung einer Zufuhrzusammensetzung von 30% KLG und eines Umsatzlevels im Bereich von 20 bis 80% zu einer Nachreaktionslösung, die ein Verhältnis von KLG/AsA umfasst, das im Bereich von 0,3 bis 4 liegt, während ein bevorzugter Umsetzungslevel von 30 bis 60% zu einer Nachreaktionslösung führt, die ein Verhältnis von KLG/AsA umfasst, das im Bereich von 0,8 bis 2,5 liegt.
Gemäß einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäureprodukt, das nach den Methoden gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäureprodukt, das durch ein kontinuierliches Verfahren hergestellt wird, wodurch der Abbau der L-Ascorbinsäure, die während der Umsetzungsreaktion gebildet wird, minimiert wird.
Folglich umfasst die vorliegende Erfindung gemäß einem Aspekt ein Ascorbinsäureprodukt, hergestellt nach einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst:

Gemäß einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäureprodukt, das nach einem Verfahren hergestellt ist, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure in einem Reaktor zur Bildung von L-Ascorbinsäure mit einem Umsatz von 30 bis 60%;
(b) kontinuierliches Entfernen einer Nachreaktionslösung aus dem Reaktor, die nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure umfasst;
(c) kontinuierliches Abtrennen von L-Ascorbinsäure von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung, unter Verwendung von simulierter Wanderbettchromatographie, um eine L-Ascorbinsäurereiche Lösung und eine rohe 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurereiche Lösung mehr als etwa 90 Gew.-% L-Ascorbinsäure umfasst, auf der Basis von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure, und wobei die 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung mehr als etwa 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure umfasst, auf der Basis von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure, und
(d) kontinuierliches Recyclieren der rohen 2-Keto-L-gulonsäurelösung in den Reaktor.

Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine Vorrichtung zur Durchführung der Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt ein System zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend:

(a) einen Reaktor zur Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure;
(b) eine Leitung für die kontinuierliche Entfernung einer Nachreaktionslösung, die nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure umfasst, aus dem Reaktor vor einem vollständigen Umsatz;
(c) ein Trennsystem zum kontinuierlichen Abtrennen von L-Ascorbinsäureprodukt von nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, um eine L-Ascorbinsäurereiche Lösung und eine 2-Keto-L-gulonsäurereiche Lösung zu bilden;
(d) eine Leitung zur Überführung der 2-Keto-L-gulonsäurereichen Lösung zurück in den Reaktor;
(e) eine Leitung zur Überführung von frischer 2-Keto-L-gulonsäure in den Reaktor;
(f) eine Leitung zur Entfernung der L-Ascorbinsäurereichen Lösung für eine anschließende Reinigung und/oder Lagerung;
(g) mindestens eine Pumpe zum Pumpen der Reaktanden und Produkte durch das System; und
(h) mindestens ein Ventil zur Steuerung des Drucks innerhalb des Systems.

Vorzugsweise umfasst das Trennsystem eine simulierte Wanderbett-Chromatographie. Ferner ist es bevorzugt, dass das System gemäß der vorliegenden Erfindung eine Einheit zur Klärung der Nachreaktionslösung durch Absorption mit einem Polymerharz oder Aktivkohlematerial umfasst, wobei diese Kläreinheit zwischen dem Reaktor und dem Trennsystem angeordnet ist. Ferner ist es bevorzugt, dass das System gemäß der vorliegenden Erfindung einen Verdampfer umfasst, der zwischen dem Reaktor und dem Trennsystem angeordnet ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das System Mittel zum Lagern von Reaktionskomponenten, bis sie in die nächste Einheit des Systems überführt werden können. Zum Beispiel umfasst gemäß einer Ausführungsform die Leitung zum Überführen von frischer 2-Keto-L-gulonsäure in den Reaktor einen Tank. Ferner kann das System einen Tank zum Lagern des Reaktorproduktes vor dem Überführen des Produktes in das Trennsystem umfassen. Das System kann auch Tanks zum Lagern der isolierten L-Ascorbinsäurereichen Lösung und der isolierten 2-Keto-L-gulonsäurereichen Lösung nach der SMB-Trennung umfassen.
Unter Bezugnahme auf die 5, gemäß einer Ausführungsform, umfasst ein System zur Erzeugung von L-Ascorbinsäure durch partielle Umsetzung und Recyclierung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) einen kontinuierlichen Reaktor 108. Der Reaktor 108 kann ein Rohr umfassen, das in einem Siliconölbad eingetaucht ist, welches auf die gewünschte Reaktionstemperatur erhitzt ist. Die Zufuhr in den Reaktor 108 ist der Tank 102, der Reaktorzufuhrmaterial umfasst. Das Reaktorzufuhrmaterial wiederum umfasst frische KLG (z. B. gereinigte Fermentationsbrühe, die in Zufuhrtrommeln gespeichert ist), oder recyclierte KLG (gespeichert als SMB-Raffinatrückführung), die aus dem Reaktorprodukt isoliert wurde.
Das System kann ein simuliertes Wanderbett (SMB) chromatographisches System 122 zur Trennung von L-Ascorbinsäure und 2-KLG umfassen. Gemäß einer Ausführungsform umfasst die SMB-Einheit 10 Säulen, die mit Harz gepackt sind. Zum Beispiel umfassen geeignete Harze monodisperse Kationenaustauschharze wie z. B. Dowex Monospere 99 H, A-561 (The Dow Chemical Co., Midland, MI), Amberlite CR1320 H (The Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) und Purolite 642 H (Philadelphia, PA). Im allgemeinen wird Wasser als Desorptionsmittel verwendet. Weitere Lösungsmittel liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung. Das Verhältnis von Desorptionsmittel:Zufuhr (vol/vol) hängt von den Parametern des Systems ab.
Vorzugsweise wird ein Verhältnis von Desorptionsmittel:Zufuhrmaterial von 6:1 bis 1:1 verwendet. Noch bevorzugter liegt das Verhältnis von Desorptionsmittel/Zufuhr bei etwa 4:1 bis 2:1, wobei ein Verhältnis von 2,5:1 bis 3,5:1 am bevorzugtesten ist.
Wie vorstehend beschrieben kann das System Tanks für eine vorübergehende Lagerung von Ausgangsmaterialien, Reaktionszwischenprodukten und Reaktionsprodukten umfassen. Gemäß einer Ausführungsform umfasst der Tank 104 eine Trommel für frische (d. h. nicht recyclierte) KLG, Tank 106 umfasst einen Tank, der Wasser enthält und Tank 126 umfasst einen Tank für KLG, die aus der SMB-Einheit und vorherigen Reaktionen recycliert ist. Die Bewegung von Fluid in und aus den Tanks wird derart gesteuert, dass eine kontinuierliche Massenbilanz innerhalb des Systems vorliegt. Zum Beispiel können die Pumpen 128, 130 und 132 verwendet werden, um den Fluidstrom in den Reaktortank 102 zu steuern, während andere Pumpen eingesetzt werden können, um den Fluidstrom durch andere Teile des Systems zu steuern.
Im allgemeinen sind die Komponenten hinsichtlich der Größe auf eine maximale Effizienz bei der Handhabung des Volumens der durch das System geführten Materialien eingestellt. Folglich umfasst das System gemäß einer Ausführungsform zusätzliche Einheiten, um die Steuerung von Fluidstrom durch das System zu verbessern. Zum Beispiel kann das System ein Verdampfersystem 112, 114 umfassen, dass das Volumen des Materials, welches in das Trennsystem geführt wird, reduziert. Das System kann ferner ein Klärsystem 118 zur Reinigung der Nachreaktionslösung vor der SMB-Trennung enthalten. Ferner kann das Klärystem 118 Tanks 116 und 120 zur Steuerung des Fluidstroms umfassen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die L-Ascorbinsäure, die mittels SMB gereinigt worden ist, in dem SMB-Produkttank 124 vor einer weiteren Reinigung gesammelt. Die Reinigung der L-Ascorbinsäure aus dem SMB-gereinigten Produkt umfasst im allgemeinen eine Kristallisation, auch wenn andere im Stand der Technik bekannte Techniken verwendet werden können.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein wirtschaftliches industrielles Verfahren zur effizienten Herstellung von L-Ascorbinsäure aus einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder deren Derivaten bereit. Insbesondere wird das Verfahren derart betrieben, dass die Produktion von L-Ascorbinsäure in dem Umsetzungsschritt maximiert wird, während das Trennverfahren für L-Ascorbinsäure und KLG derart betrieben wird, dass ein effizientes Trennverfahren es ermöglicht, dass der Großteil der KLG für eine weitere Umsetzung recycliert wird. Der Produktstrom aus dem Trennverfahren kann anschließend einer Rückgewinnung zum Erhalten von kristallinem L-Ascorbinsäureprodukt unterzogen werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt die diskontinuierliche (batch) Umsetzung von einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), wobei die hohe Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei einem partiellen Umsatz mit Schwefelsäure (H₂SO₄) Katalyse veranschaulicht wird. Eine 10 Gew.-%-ige Lösung von KLG in 2M H₂SO₄ wurde in einem verschlossenen Behälter eingeführt und auf 80°C erwärmt. Von der Reaktion wurden als Funktion der Zeit Proben entnommen und die Zusammensetzung wurde mittels HPLC analysiert. Unter Bezugnahme auf die 6, wie im Plot von Zusammensetzung versus Zeit gezeigt, wurde eine maximale Konzentration an L-Ascorbinsäure bei etwa 60% Umsatz (4 Stunden) erzielt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel zeigt die diskontinuierliche Umsetzung von einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), wobei die hohe Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei einem partiellen Umsatz mit Salzsäure-Katalyse veranschaulicht wird. Eine 10 Gew.-%-ige Lösung von KLG in 3M HCl wurde in einem verschlossenen Behälter eingeführt und auf 90°C erwärmt. Von der Reaktion wurden als Funktion der Zeit Proben entnommen und die Zusammensetzung wurde mittels HPLC analysiert. Unter Bezugnahme auf die 7, wie im Plot von Zusammensetzung (Gew.-%) versus Zeit gezeigt, wurde eine Konzentration von 5,2 Gew.-% L-Ascorbinsäure bei etwa 65% Umsatz (70 Minuten) erzielt.
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt die diskontinuierliche Umsetzung von einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), wobei die Änderung der L-Ascorbinsäure (AsA) Selektivität mit der Zeit veranschaulicht wird. Ein diskontinuierlich betriebener Autoklav wurde mit 17 g Wasser, 15 g Amberlyst^®-15 gefüllt und auf 120°C unter 50 psi Helium erwärmt. Insgesamt wurden 49 ml einer Lösung mit 26,4 Gew.-% KLG in Wasser rasch in den Autoklaven gepumpt, um ungefähr eine 20 Gew.-%-ige Lösung von KLG zu erzielen. Von der Reaktion wurden als Funktion der Zeit Proben entnommen und die Zusammensetzung wurde mittels HPLC analysiert. Unter Bezugnahme auf die 8, wie im Plot von Zusammensetzung (Mol-%) versus Zeit gezeigt, wurde eine Selektivität von 72% L-Ascorbinsäure bei etwa 72% Umsatz erzielt.
Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt die kontinuierliche Umsetzung einer wässrigen Lösung von kristallisierter 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), wobei die hohe Selektivität der L-Ascorbinsäure (AsA) Bildung bei einem partiellen Umsatz mit dem Amberlyst^®-15-Katalysator veranschaulicht wird. Eine glasummantelte Säule wurde mit 350 g Amberlyst^®-15 gefüllt und auf 85°C bei atmosphärischem Druck erwärmt. Eine wässrige Lösung von 10 Gew.-%-iger KLG wurde in Aufwärtsrichtung mit einer Rate von 0,6 ml/min zugepumpt. Der das Produkt enthaltende Ausfluss wurde mittels HPLC über den Zeitraum von 24 Stunden analysiert. Unter Bezugnahme auf die 9 wird eine Selektivität von ungefähr 80% für L-Ascorbinsäure bei etwa 50% Umsatz erzielt.
Beispiel 5
Dieses Beispiel zeigt die kontinuierliche Umsetzung einer wässrigen Fermentationsbrühe (fermentation broth), die 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, wobei die Verwendung einer Fermentationsbrühe als Zufuhrzusammensetzung mit hoher Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei einem partiellen Umsatz mit dem Amberlyst^®-15-Katalysator veranschaulicht wird. Die Zufuhrbrühe wurde kationenausgetauscht, um überzählige Kationensalze zu entfernen. Eine glasummantelte Säule wurde mit 350 g Amberlyst^®-15 gefüllt und auf 85°C bei atmosphärischem Druck erwärmt. Eine wässrige Fermentationslösung mit 10,26 Gew.-% KLG wurde in Aufwärtsstromrichtung mit einer Rate von 0,55 ml/min zugepumpt. Der Ausfluss, der das Produkt enthielt, wurde mittels HPLC über den Zeitraum von drei Tagen analysiert. Unter Bezugnahme auf die 10 wurde eine Selektivität von etwa 75 Gew.-% für L-Ascorbinsäure bei etwa 55% Umsatz erzielt.
Beispiel 6
Dieses Beispiel zeigt die kontinuierliche Umsetzung einer wässrigen Fermentationsbrühe, die 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, wobei die Verwendung einer Fermentationsbrühe als Zufuhrzusammensetzung mit hoher Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei einem partiellen Umsatz unter selbstkatalysierenden Bedingungen veranschaulicht wird. Ein 94 Fuß langes, 1/8 Zoll TEFLON^® Rohr mit einem beheizten Volumen von 56,7 ml wurde in ein Glycolbad eingetaucht und auf 125°C bei 40 psi erwärmt. Eine wässrige Fermentationslösung mit 11,4 Gew.-% KLG wurde mit einer Rate von 1,0 ml/min zugepumpt. Der Ausfluss, der das Produkt enthielt, wurde mittels HPLC über einen Zeitraum von etwa einem Tag analysiert. Unter Bezugnahme auf die 11 wurde eine Selektivität von etwa 80% für L-Ascorbinsäure bei etwa 55% Umsatz erzielt.
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt die kontinuierliche Umsetzung einer wässrigen Fermentationsbrühe, die 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, wobei die Verwendung einer kationen- und anionenausgetauschten Fermentationsbrühe als Zufuhrzusammensetzung mit hoher Ausbeute an L-Ascorbinsäure (AsA) bei einem partiellen Umsatz unter selbstkatalysierenden Bedingungen veranschaulicht wird. Ein 140 Fuß langes (0,063'' ID, 0,125'' OD) PFA TEFLON^® Rohr mit einem beheizten Volumen von 86 ml wurde in ein Ölbad eingetaucht und auf 180°C bei 165 psi erwärmt. Eine wässrige Fermentationslösung mit 12,8 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure wurde mit einer Rate von 32 ml/min zugepumpt. Die Reaktion wurde über einen Zeitraum von 190 Stunden durchgeführt und der Ausfluss wurde mittels HPLC analysiert. Der durchschnittliche Umsatz und die durchschnittliche Selektivität über die Betriebsdauer betrugen 52% Umsatz und 73% Selektivität.
Beispiel 8
Dieses Beispiel zeigt die kontinuierliche Umsetzung unter selbstkatalysierenden Bedingungen einer wässrigen Fermentationsbrühe, die 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, wobei die Verwendung einer Fermentationsbrühe veranschaulicht ist, die durch salzspaltende Elektrodialyse des Calciumsalzes hergestellt worden ist. Ein 140 Fuß langes (0,063'' ID, 0,125'' OD) PFA TEFLON^® Rohr mit einem erwärmten Volumen von 86 ml wurde in ein Ölbad eingetaucht und auf 180°C bei 165 psi erwärmt. Eine wässrige Fermentationslösung von 12,8 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure wurde mit einer durchschnittlichen Rate von 32 ml/min zugepumpt. Die Reaktion wurde über einen Zeitraum von 28 Stunden durchgeführt und der Ausfluss wurde mittels HPLC analysiert. Der durchschnittliche Umsatz und die durchschnittliche Selektivität über die Betriebsdauer lagen bei 57% Umsatz und 72% Selektivität.
Beispiel 9
Dieses Beispiel zeigt die Trennung einer Lösung, die eine 50/50 Mischung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA) enthält, mittels Ionenausschluss. Ein 0,1 Bettvolumen-Puls (12) oder ein 0,2 Bettvolumen-Puls (13) einer Zuführmischung, bestehend aus 15% KLG und 15% AsA, wurde in eine Säule geführt, die mit einem Dowex Monosphere 99 H Ionenauschlussharz gefüllt war.
Die Zuführmischung wurde mit Wasser eluiert. Für beide Experimente wurden die Peaks für KLG und AsA getrennt. Diese Experimente umfassen im wesentlichen einen Pulstest, der die Machbarkeit der Trennung von KLG und von AsA in einer SMB-Einheit zeigt.
Beispiel 10
Die Trennung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) von L-Ascorbinsäure (AsA) wurde auf einer simulierten Wanderbettpiloteinheit (SMB) gezeigt, die aus zehn 1,27'' ID × 30'' Säulen bestand. Die Säulen wurden mit Dowex Monosphere 99H Ionenausschlussharz in der protonierten (H+) Form gepackt. Ein Zufuhrmaterial, bestehend aus 20 Gew.-% KLG und 13,4 Gew.-% L-Ascorbinsäure, wurde der SMB-Einheit mit einer Fließrate von 5,0 ml/min zugeführt. Die Desorptionsmittel-(Wasser), Raffinat- und Extrakt-Fließraten wurden auf 14,2, 10,3 und 8,9 ml/min eingestellt. Nachdem das Gleichgewicht erreicht worden war, wurden die Raffinat- und Extrakt-Ströme analysiert. Die KLG wurde mit einer Reinheit von 92,4 Gew.-% in dem Raffinat-Strom und die L-Ascorbinsäure wurde mit einer Reinheit von 85,5 Gew.-% in dem Extrakt-Strom erhalten.
Beispiel 11
Es wurde ein zweites Experiment auf der im Beispiel 10 beschriebenen SMB-Einheit durchgeführt. Das Zufuhrmaterial bestand aus 18 Gew.-% KLG und 12 Gew.-% L-Ascorbinsäure. Die Zufuhr-, Desorptionsmittel-, Raffinat- und Extrakt-Fließraten wurden auf jeweils 2,8, 14,1, 9,3 und 7,6 ml/min eingestellt. Nach Erreichung des Gleichgewichts wurden die Raffinat- und Extrakt-Ströme analysiert. Die KLG wurde mit einer Reinheit von 94,4 Gew.-% in dem Raffinat-Strom und die L-Ascorbinsäure wurde mit einer Reinheit von 89,9 Gew.-% in dem Extrakt-Strom erhalten.
Beispiel 12
Dieses Beispiel zeigt die Recyclierung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) Material aus dem simulierten Wanderbett (simulated moving bed, SMB) (aus dem vorstehenden Beispiel 10), gemischt mit frischer Fermentationsbrühe, bei einer kontinuierlichen Umsetzung unter selbstkatalysierenden Bedingungen einer wässrigen Fermentationsbrühe. Ein 140 Fuß langes (0,063'' ID, 0,125'' OD) PFA TEFLON^® Rohr mit einem beheizten Volumen von 86 ml wurde in ein Ölbad getaucht und auf 180°C bei 165 psi erwärmt. Eine 12,8 Gew.-%-ige wässrige Lösung, die gleiche Mengen (bezogen auf KLG-Mole) von Kationen- und Anionen-ausgetauschter Fermentationsbrühe und simuliertem Wanderbettausfluss umfassend 2-Keto-L-gulonsäure enthielt, wurden mit einer durchschnittlichen Rate von 32 ml/min zugepumpt. Die Reaktion wurde über einen Zeitraum von 20 Stunden durchgeführt und der Ausfluss wurde mittels HPLC analysiert. Der durchschnittliche Umsatz und die durchschnittliche Selektivität über die Betriebsdauer betrugen 45% Umsatz und 73% Selektivität.
Die Daten für die kontinuierlichen Umsetzungsbeispiele 4 bis 12 sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Insgesamt wurde gefunden, dass sowohl unter selbstkatalysierenden als auch unter säurekatalysierten Bedingungen, und unabhängig vom Zufuhrmaterialtyp (d. h. reine KLG versus wässrige Fermentationsbrühe) oder dem verwendeten Protonierungsverfahren, eine hohe Selektivität der L-Ascorbinsäure unter Bedingungen einer partiellen KLG-Umsetzung erfolgte. Ferner wurde gefunden, dass eine Mischung von frischer KLG und recyclierter KLG verwendet werden konnte, um L-Ascorbinsäure mit einer Selektivität von mehr als 70% zu erzeugen.
Tabelle 1: Daten der kontinuierlichen Umsetzung
Beispiel 13
Dieses Beispiel zeigt die Durchführbarkeit der partiellen Umsetzung von KLG in Kombination mit einer kontinuierlichen Rückführung von KLG, die aus der Nachreaktionslösung gereinigt wurde, als ein Verfahren zur effizienten Herstellung von L-Ascorbinsäure. Es wurde ein Pilotreaktor entwickelt, um die Bedingungen zur Durchführung der Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zu testen.
Unter Bezugnahme auf die 5 für dieses Experiment, enthielt das System einen kontinuierlichen Reaktor, einen Tank, der Reaktorzufuhrmaterial umfasste, und ein simuliertes Wanderbett (SMB) chromatographisches System zur Trennung von L-Ascorbinsäure und nicht-umgesetzter KLG. Dieses System enthielt auch ein System zur Kristallisierung von L-Ascorbinsäure in dem SMB-Extrakt.
Die thermische Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) zu Ascorbinsäure (AsA) wurde in einer 40 Fuß, 1/4-Zoll OD Titan-Rohrwendel durchgeführt, die in einem Silikonölbad (Dow Corning 550) eingetaucht war. Mit einer Wanddicke von 0,035'' und einer erwärmten Länge von ungefähr 37 Fuß lag das effektive Reaktorvolumen bei etwa 185 ml. In diesen Experimenten lagen die Reaktorzufuhrraten im Bereich von 65 bis 75 ml/min, wobei der Durchschnitt von 70 ml/min einer Reaktorraumzeit im Bereich von 2,47 bis 2,85 min entsprach (Tabelle 2). Die Badtemperatur lag im Bereich von 177 bis 180°C bei der gegebenen Zufuhrrate. Es wurden simultan zwei Heizgeräte in einem 2 Fuß × 2 Fuß × 1 Fuß (20 bis 25 Gallonen Silikonöl) Bad verwendet: (1) ein 3 kW Immersionsheizgerät mit einem variablen Output, eingestellt mittels einem Leistungstat (im allgemeinen bei 50–70%), um eine Grundlasterwärmung bereitzustellen und (2) ein 1,2 kW Haake DL30 Immersionszirkulator, um die Badtemperatur zu steuern und das Öl zu zirkulieren.
Tabelle 2
Wie schematisch in der 5 dargestellt, umfasste das Systems Tanks (oder andere Mittel zum Lagern) für eine vorübergehende Lagerung von Ausgangsmaterialien, Reaktionszwischenprodukten und Reaktionsprodukten. Zum Beispiel handelte es sich bei der Zufuhr in den Reaktor um einen Tank, der Reaktorzufuhrmaterial umfasste. Das Reaktorzufuhrmaterial wiederum umfasste frische KLG (z. B. gereinigte Fermentationsbrühe, die in einer Zufuhrtrommel gelagert wurde), recyclierte KLG, die aus dem SMB-gereinigten Reaktorprodukt isoliert wurde, und deionisiertes Wasser zum Verdünnen der Reaktanden auf geeignete Konzentrationen. Somit gab es mindestens drei Tanks, die in den Reaktorzufuhrtank führten: (a) einen Tank für frische (d. h. nicht recyclierte) KLG, (b) einen zweiten Tank für Wasser und (c) einen dritten Tank für KLG, die aus der SMB-Einheit recycliert wurde. Die Bewegung von Fluid in und aus diesen Tanks wurde derart eingestellt, dass eine kontinuierliche Massenbilanz innerhalb des Systems vorherrschte. Das System umfasste ferner eine Verdampfereinheit, die verwendet wurde, um das Volumen von Material, das in das Trennsystem gelangt, zu reduzieren.
Pumpen (z. B. FMI Dosierpumpe, Syosset, NY) wurden verwendet, um Fluide durch das System zu pumpen. Beispielsweise wurde mindestens eine Pumpe eingesetzt, um frische KLG in den Vorreaktortank zu überführen, eine Pumpe wurde verwendet, um die KLG-Rückführung aus dem SMB-System zurück in den Vorreaktortank zu überführen, und eine Pumpe wurde eingesetzt, um deionisiertes Wasser in den Vorreaktortank zu überführen. Bei dem Vorreaktortank handelte es sich um einen 22 Liter Glaszufuhrtank und dieser wies 2 Sets von dualen ISCO-Spritzenpumpen auf, um separat entweder wässrige KLG oder andere Komponenten (z. B. Katalysatoren) in den Reaktor einzuführen.
Um überall Flüssigphasenbedingungen beizubehalten, wurde der Druck in dem Reaktor deutlich über dem Dampfdruck von Wasser bei Reaktionstemperatur (etwa 145 psi bei 180°C) unter Verwendung eines Tescom Gegendruckreglers gehalten. Ferner wurden Entlastungsventile (250 psig) in dem System angeordnet, um einen lokalen Überdruck in dem System zu vermeiden. Folglich wurden die Drücke mittels 250 psig Entlastungsventilen an den KLG-Zufuhrlinien beschränkt, wobei ein minimaler Druck von etwa 150 psig auferlegt wurde, um die Reaktorinhalte in der flüssigen Phase zu halten.
Der Reaktorausfluss wurde in einem Doppelrohr (Ti in Cu)-Austauscher abgekühlt und anschließend filtriert (Pall Profile II Patronen, Polypropylen, 2,5'' OD × 5'' L, im allgemeinen 20 μm, auch wenn einige 10 μm Patronen verwendet wurden), um zu verhindern, dass feste Nebenprodukte stromabwärts gehen und um den Gegendruckregler zu schützen. Anfänglich wurden ein Filtergehäuse (Crall Products) und Bypass verwendet, auch wenn mehrere (mindestens zwei) parallele Filter im allgemeinen bevorzugt sind.
Alle erhitzten Bereiche waren aus Titan oder PFA-Fluorpolymer hergestellt. Edelstahlventile, -Rohre und weitere Komponenten wurden sowohl vor dem Reaktor als auch nach dem Abkühlen des Ausflusses verwendet. Korrosionscoupons wurden in die KLG-Rückführungs-, KLG-Zufuhr- und Reaktorprodukt-Tanks eingeführt.
Betrieb des Pilotreaktors
Der Mittelpunkt der Strategie zum Steuern des Systems insgesamt lag in der Einstellung der Zufuhrraten der Einheit (oder Produktraten im Fall des Verdampfers), um mit der Einheit abwärts übereinzustimmen. Da die SMB-Zufuhrrate eng begrenzt war, blieben ihre Zufuhr- und Produktraten relativ konstant. Ferner basierten die gesteuerten Raten für den Verdampfer und SMB auf konzentriertem Material (> 35% Feststoffe), während die Reaktorzufuhr und Produkte verdünnt waren (< 15% Feststoffe). Folglich erforderte der Reaktor, als die am weitesten entfernte Einheit von der SMB-Zufuhr, die größten und häufigsten Änderungen der Rate.
Das System war derart angeordnet, dass nicht alle Einheiten entfernt werden mussten, wenn eine Einheit versagte oder eine Instandhaltung erforderte. Statt dessen wurde die Reaktorzufuhrrate auf entweder "catch up" (aufholen) oder "verlangsamen" (slow down) bezüglich der abwärts auftretenden Erfordernissen geändert. Diese Änderungen der Zufuhrrate erforderten auch Änderungen der Temperatur, um den Zielumsatz beizubehalten.
Die während eines zweiwöchigen Betriebs verwendeten Parameter unter Verwendung des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung sind in der Tabelle 2 beschrieben. Die Ölbadtemperatur lag im Bereich von 177 bis 180°C und die Reaktorzufuhrrate lag im Bereich von 65 bis 75 ml/min. Frisches Zufuhrmaterial aus der Fermentationsbrühe wurde mittels einer Calciumsulfat-Präzipitation und Filtration gereinigt (Genencor, Palo Alto, CA).
Es konnte gefunden werden, dass für einen Umsatzlevel von 2-Keto-L-gulonsäure im Bereich von 50 bis 60% (dem Bereich von Interesse) eine ungefähr lineare Beziehung zwischen der Zufuhrrate der KLG und der Temperatur, die zum Erhalten des geeigneten Umsatzlevels erforderlich ist, besteht. Für eine Zufuhrrate im Bereich von etwa 65 bis 75 ml/min erforderte folglich ein KLG-Umsatz von 60% Temperaturen im Bereich von etwa 177 bis 180°C (Tabelle 2). Bei der gleichen Zufuhrrate lag die Temperatur, die für 50% Umsatz benötigt wird, bei etwa 5 bis 6°C niedriger.
Betriebsverhalten des Pilotreaktors
Die Schlüsselmessungen für die Reaktorperformance sind KLG-Umsatz und Selektivität für AsA. Diese werden einfach aus den Reaktorzufuhr- und Produktzusammensetzungen mit den folgenden Gleichungen berechnet:
worin x_i ^j für die Gewichtszusammensetzung von KLG oder AsA (i) in der Reaktorzufuhr oder im Produkt (j) steht.
In diesem Experiment wurden alle zwölf Stunden Proben für eine Analyse entnommen. Unter Verwendung des Reaktorsystems gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass der KLG-Umsatz im allgemeinen im Bereich von etwa 55 bis 65% lag (14, Tabelle 2). Die Selektivität für die AsA-Bildung lag im Bereich von 62,5 bis 78,1%, war jedoch größer als 70% für 10 bis 12 Durchläufe, für die Selektivität und Umsatz bestimmt wurden.
Es wurde gefunden, dass die SMB-Chromatographie ein sehr effizientes Trennverfahren bereitstellt, welches gut an das kontinuierliche System angepasst war. Folglich, wie mittels HPLC analysiert, lag die Reinheit des AsA-Extraktes bei über 90%, und war in einigen Proben im wesentlichen vollständig rein (bezogen auf eine reine KLG/AsA Basis) (Tabelle 2). Zusätzlich war die Reinheit des KLG-Raffinats durchwegs größer als 85%, und größer als 95% für spätere Durchgänge.
Insgesamt war die Rückgewinnung von AsA aus der SMB-chromatographischen Trennung (auf einer Gewichtsprozentbasis) durchwegs größer als 90% (wobei lediglich zwei Durchgänge < 90% waren) und im allgemeinen lag sie bei mehr als 95%. Die Rückgewinnung von KLG war ebenfalls hocheffizient, wobei die meisten Durchgänge sich an 100% annäherten.
Die in der Tabelle 2 dargestellten Reinheiten sind auf einer Basis von lediglich KLG/AsA und schließen folglich Wasser wie auch nicht-flüchtige Verunreinigungen, die aus der KLG-Zufuhrbrühe stammen, oder Reaktornebenprodukte aus. Im allgemeinen machten diese Verunreinigungen etwa 25 bis 30 Gew.-% der Gesamtfeststoffe in den Extrakt- und Raffinat-Produkten aus. Zusätzlich wurden die Berechnungen zur Rückgewinnung auf die Menge an KLG und AsA, die die SMB-Einheit verließen (d. h. auf einer KLG_raus/AsA_raus Basis) normalisiert, und tragen nicht zu einem Verlust in der SMB-Einheit selbst bei. Doch insgesamt wurde gefunden, dass die Trennung von KLG und AsA so wirksam war, dass die Reinheit von AsA in dem Extrakt nahezu identisch war zur KLG-Rückgewinnung im Raffinat.
Die vorliegende Erfindung ist ausführlich mit besonderer Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden, es ist jedoch selbstverständlich, dass Variationen und Modifikationen innerhalb des Geistes und des Umfangs der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können. Die in der vorliegenden Beschreibung zitierten Veröffentlichungen werden durch in Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist.

Claims

Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die Schritte: (a) Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure, einem Ester von 2-Keto-L-gulonsäure oder Diaceton-2-keto-L-gulonsäure in einem Reaktor, um L-Ascorbinsäure mit einem Umsatz von 5 bis 80 Prozent zu bilden; (b) kontinuierliches Entfernen einer Nachreaktionslösung, umfassend nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäureverbindung und L-Ascorbinsäure, aus dem Reaktor (c) kontinuierliches Abtrennen von L-Ascorbinsäure von der nicht-umgesetzten 2-Keto-L-gulonsäureverbindung in der Nachreaktionslösung, um eine L-Ascorbinsäurelösung und eine Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurelösung ein Verhältnis von L-Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure aufweist, das relativ zur Nachreaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist, und wobei die Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung ein Verhältnis von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure aufweist, das relativ zur Nachreaktion aus Schritt (b) erhöht worden ist; und (d) kontinuierliches Recyclieren der Lösung von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäureverbindung aus Schritt (c) zurück in den Reaktor.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Schritt (a) in Gegenwart eines Säurekatalysators, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HCl, HBr, H₃PO₄, H₂SO₄ und Säureharzen, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der wässrigen Lösung aus Schritt (a) um einen Produktstrom aus einem Fermentationsverfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure handelt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Schritt (a) bei einem Druck von 1 bis 30 bar und bei einer Temperatur von 40°C bis 220°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das zusätzlich nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) den Schritt einer Klärung der Nachreaktionslösung mittels Adsorption mit einem Polymerharz oder einem Aktivkohlematerial umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das zusätzlich nach dem Schritt (b) und vor dem Schritt (c) den Schritt einer Konzentrierung der Nachreaktionslösung mittels Verdampfung umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, das zusätzlich den Schritt (e) umfaßt, in welchem die L-Ascorbinsäure aus der L-Ascorbinsäurelösung aus Schritt (c) mittels Kristallisation gereinigt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Trennung im Schritt (c) mittels Kristallisation, Chromatographie oder Elektrodialyse vorgenommen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Chromatographie mittels einem simulierten Wanderbettverfahren durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt (a) das Erwärmen einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure zur Bildung von L-Ascorbinsäure bei einem Umsatz von 30 bis 60 Prozent in einem Reaktor umfaßt; die Nachreaktionslösung aus Schritt (b) nicht-umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure umfaßt; Schritt (c) das kontinuierliche Abtrennen von L-Ascorbinsäure von nicht-umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung umfaßt, wobei eine simulierte Wanderbettchromatographie verwendet wird, um eine L-Ascorbinsäurelösung und eine rohe 2-Keto-L-gulonsäurelösung zu bilden, wobei die L-Ascorbinsäurelösung mehr als etwa 90 Gew.-% L-Ascorbinsäure aufweist, auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure; und worin die 2-Keto-L-gulonsäurelösung mehr als etwa 75 Gew.-% 2-Keto-L-gulonsäure aufweist, auf der Grundlage von einzig 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure; und Schritt (d) das kontinuierliche Recyclieren der rohen 2-Keto-L-gulonsäurelösung in den Reaktor aus dem Schritt (a) umfaßt.