DE60110421T2

DE60110421T2 - Implantierbare zusammensetzungen enthaltend niedermoleculare zellulosederivate

Info

Publication number: DE60110421T2
Application number: DE60110421T
Authority: DE
Inventors: W. James BURNS; Robert J. Miller
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2000-06-09
Filing date: 2001-06-07
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2021-06-08
Also published as: AU2001275400A1; JP2004503483A; ATE293955T1; WO2001095875A1; IL153000A0; CA2409431A1; DE60110421D1; EP1299083A1; EP1299083B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft niedermolekulare Carboxymethylcellulose-Zusammensetzungen, die innerhalb von 30 Tagen nach dem Datum der Implantation in den Körper vom Körper eines Subjekts absorbiert und im Wesentlichen aus diesem beseitigt werden. Die niedermolekularen Carboxymethylcellulose-Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer breiten Vielfalt von medizinischen Anwendungen, wie in medizinischen Implantaten und pharmazeutischen Abgabevehikeln für verlängerte Freisetzung, sicher verwendet werden.
Polyanionische Polysaccharide, wie Carboxymethylcellulose („CMC"), Carboxymethylamylose und Hydroxyethylcellulose, sind in einer breiten Vielfalt von medizinischen Anwendungen, wie bei der Arzneistoffabgabe und der Vorhinderung von chirurgischer Adhäsionsbildung, nützlich. Derartige Polysaccharide können sich leicht in Wasser lösen, um viskose Flüssigkeiten zu erzeugen.
Bioverträgliche Polymere sind allgemein verwendet worden, um implantierbare medizinische Vorrichtungen herzustellen. Für derartige Vorrichtungen sollten die Resorption des Polymers und seine nachfolgende Clearance aus dem Körper innerhalb von 30 Tage beendet sein, damit die Implantate, die aus einer polymeren Zusammensetzung hergestellt wurden, unter den gegenwärtigen FDA-Bestimmungen als Kurzzeitimplantate zu bezeichnen sind. Diese Bestimmungen zeichnen eine klare Unterscheidung hinsichtlich der Einhaltung zwischen Kurzzeit- und Langzeitimplantat-Vorrichtungen und erfordern erheblich größere regulatorische Prüfung für Langzeitimplantate. Diese Prüfung basiert hauptsächlich auf den Sicherheitsauflagen für Vorrichtungen, die für einen längeren Zeitraum im Körper bleiben sollen.
Hyaluronsäure („HA") und CMC im chemisch modifizierten (derivatisierten oder vernetzten) Formen sind als chirurgische Hilfsmittel nützlich, um Adhäsionen oder Verwachsungen von Körpergeweben während des postoperativen Zeitraums zu verhindern. Das derivatisierte HA-Gel oder -folie wird in den Ort zwischen den Geweben eingespritzt oder eingefügt, die getrennt gehalten werden sollen, um ihre gegenseitige Adhäsion zu hemmen. Chemisch modifizierte HA kann auch für die Arzneistoffabgabe mit regulierter Freisetzung nützlich sein (siehe US-Patent Nr. 4,937,270 und US-Patent Nr. 5,017,229, die derivatisierte Versionen von HA offenbaren, die zum Beispiel durch Umsetzen von HA mit einem Carbodiimid hergestellt wurden. Die Clearance dieser Polymere aus dem Körper ist vom Molekulargewicht der chemisch modifizierten und/oder vernetzten Polymere abhängig. Die Polymere werden aus dem Blut durch Glomerulusfiltration in den Nieren beseitigt.
US-Patent Nr. 6,030,958 beschreibt Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen CMC-Zusammensetzungen durch Umsetzen der CMC mit einem Carbodiimid, wie EDC. Die Zusammensetzungen können zu wasserunlöslichen Gelen erzeugt werden, welche auch Arzneistoffe enthalten können. Das Molekulargewicht der CMC, die verwendet wird, um diese Zusammensetzungen herzustellen, wird als im Bereich von 9 × 10⁴ Da bis 3 × 10⁶ Da liegend beschrieben.
EP-A-0815879 offenbart bioabsorbierbare medizinische Vorrichtungen, die durch Oxidieren von Derivaten der Cellulose, einschließlich Methylcellulose, CMC und Celluloseacetat, hergestellt werden. Die so erhaltenen modifizierten Cellulosederivate können zu niedermolekularen Fragmenten gespalten werden, die durch die Nieren ausgeschieden werden können.
Elkins et al., Adhesion Prevention by Solutions of Sodium Carboxymethylcellulose in the Rat, Fertility and Sterility (1984), beschreiben die Verweilzeit von Lösungen von Natriumcarboxymethylcellulose und Dextrose im peritonealen Raum von Ratten. Diese Materialien wurden für die Wirksamkeit gegen postoperative Adhäsionen bewertet. Die Natriumcarboxymethylcellulose-Lösungen wiesen Molekulargewichte von bis zu etwa 350.000 Da auf.
Cellulose und Derivate der Cellulose sind chemisch sehr beständig gegen hydrolytische Depolymerisation. CMC wird durch Umsetzen von Alkalicellulose und Natriumchloracetat unter sehr basischen Bedingungen bei erhöhten Temperaturen hergestellt. Carboxymethylcellulose in chemisch nicht modifizierter Form ist wasserlöslich und dispergiert leicht in Wasser.
Cellulose und Cellulosederivate können durch verschiedene Nichtsäugetierorganismen enzymatisch depolymerisiert werden. Es ist gezeigt worden, dass verschiedene bakterielle Spezies CMC unter Verwendung von â-Glucanasen depolymerisieren (siehe Sierks, M.R., et al., Appl. Environ. Microbiol. 50 (3), 634, (1985); Lamot, E., et al, Z. Allg. Mikrobiol. 19, (5), 345, (1976); C.G. van Ginkel et al, Environ. Tox. Chem., 15, (3), 270, (1996)). Pilze besitzen auch die Enzyme, die zur Depolymerisierung von Cellulose und CMC erforderlich sind, vornehmlich die Pilze, die für die Holzfäule verantwortlich sind (siehe Almin, K.E., et al, Eur. J. Biochem. 51, (1), 207, (1975); und Kanda, T, et al, J. Biochem. (Tokyo), 84, (5), 1217, (1978)).
Säugetiersysteme können Cellulose nicht abbauen, weil sie die abbauenden Enzyme nicht besitzen, die in einigen Bakterien und Pilzen gefunden werden. Deshalb werden Cellulose und Cellulosederivate nicht leicht abgebaut, wenn sie Säugetieren implantiert werden oder durch sie aufgenommen werden. Weil die katabolischen Stoffwechselwege zum Abbau von Cellulose und Cellulosederivaten Säugetieren nicht zur Verfügung stehen, müssen Cellulose und Cellulosederivate durch Wasserlöslichkeit und Passage durch die Nieren beseitigt werden.
Die Clearance eines exogenen Arzneistoffs, gelösten Stoffs oder Polymers in einem Säugetier tritt auf, nachdem das Material in den Kreislauf gelangt ist. Wenn es einmal in den Kreislauf gelangt ist, werden die exogenen Materialien vom Körper entweder durch den Lebermetabolismus, Gallenausscheidung oder Nierenfiltration beseitigt. Die Clearance durch die Leber wird durch mehrere Faktoren, wie Blutfluss zur Leber, Bindung des gelösten Stoffs an Serumproteine und ob der gelöste Stoff an Leberenzyme oder Bindungsstellen bindet oder nicht, reguliert (siehe Cecil Textbook of Medicine; Wyngaarden, J.B., und Smith, L.H., Jr., Hrsg.; W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1982, S. 50). Weil die abbauenden Enzyme für Cellulose und Cellulosederivate für Bakterien und Pilze typisch sind, binden Cellulose und Cellulosederivate nicht an eines der Leberenzyme in Säugetieren, und werden wiederum nicht durch die Leber beseitigt. Deshalb ist der vorherrschende Weg der Clearance dieser Polysaccharide durch Nierenfiltration, genauer durch Glomerulusfiltration.
Die Passage eines gelösten Stoffs durch die Nieren wird durch die Passage durch den Glomerulus reguliert. Die Geschwindigkeit und Leichtigkeit des Transportes durch den Glomerulus wird wiederum durch das Molekulargewicht, die Ladung und den Stokes-Einstein-Radius des gelösten Stoffs reguliert (siehe Oliver, J.D., et al., Bull. Math. Biol., 56, (3), 369, (1994)). Die Struktur des Glomerulus besteht aus einem Netzwerk von Typ IV-Kollagenfibrillen und negativ geladenen Heparinsulfatproteoglykanen (siehe Langer, K.H., Klin. Wochen. 63, (18), 835, (1985)). Die anionische Ladung der Glomerulusmembran schließt negativ geladene Makromoleküle, wie Serumalbumin, aus. Von der Fähigkeit von ungeladenen Makromolekülen, sich Glomerulusfiltration zu unterziehen, ist in der Literatur berichtet worden. Ungeladene Makromoleküle zwischen 40.000 Da und 80.000 Da, wie Dextran und Polyvinylpyrrolidon, gehen leicht durch das Glomerulus (siehe Alt, J.M. et al., Con. Nephrol. 19, 217, (1980)). Es ist gezeigt worden, dass für jede bestimmte Größe negativ geladene Makromoleküle die Glomeruluswand nicht leicht durchqueren (siehe Brenner, B.M., et al. Am. J. Physiol. 234, (6), F455, (1978)).
Demgemäß würde ein Fachmann nicht erwarten, dass negativ geladene Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, von Säugetieren durch die Nieren beseitigt werden, weil die Glomerulusmembran dazu neigen würde, negativ geladene Spezies auszuschließen. Außerdem würde das Fehlen eines Enzyms zum Abbau von Cellulosederivaten in Säugetieren die Clearance durch die Leber verhindern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung kennzeichnet niedermolekulare Cellulose-Zusammensetzungen, die verwendet werden, um medizinische Implantate, Vorrichtungen und pharmazeutische Abgabevehikel herzustellen. Die Cellulose-Zusammensetzungen dieser Erfindung sind nicht modifiziert und in der Lage, im Körper eines Subjekts innerhalb von 30 Tagen nach dem Datum der Implantation resorbiert zu werden. Typische Cellulose-Zusammensetzungen schließen solche ein, die auf Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose beruhen.
Überraschend ist festgestellt worden, dass CMC-Zusammensetzungen mit einem Molekulargewicht von kleiner als etwa 100 kDa, vorzugsweise kleiner als etwa 85 kDa und am meisten bevorzugt kleiner als etwa 75 kDa, in der Lage sind, vom Körper eines Subjekts vollständig resorbiert und ausgeschieden zu werden. CMC-Zusammensetzungen mit einem Molekulargewicht, das 100 kDa übersteigt, sind allgemein nicht in der Lage, vom Körper innerhalb von 30 Tagen resorbiert zu werden und erfüllen folglich nicht die gegenwärtigen FDA-Bestimmungen für Kurzzeitimplantate. Diese Beziehung zwischen dem Molekulargewicht von CMC und der Fähigkeit des Körpers, das CMC zu absorbieren, ist auf dem Fachgebiet vorher nicht bekannt gewesen.
Verschiedene Implantat-Vorrichtungen können mit den CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung hergestellt werden, und schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf prosthetische Vorrichtungen, typischerweise synthetische oder bioprosthetische Vorrichtungen, Stents, Transplantate, Nahtmaterialien, Katheter, Röhrchenmaterialien, Führungsdrähte und dergleichen. Diese Vorrichtungen können im Körper unter Verwendung von chirurgischen Routineverfahren installiert werden. Beispiele von chirurgischen Routineimplantationen sind subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion durch eine Nadel oder Kanüle, und Einbringen des Implantats in den Körper nach Laparotomie oder Endoskopie.
Die CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch als implantierbare Arzneistoffabgabevorrichtungen verwendet werden. In dieser Ausführungsform ist der Arzneistoff innerhalb der CMC-Polymermatrix dispergiert. Die Zusammensetzung kann dann zu jeder gewünschten Form zur Implantation im Körper geformt oder extrudiert werden. Geeignete Medikamente schließen Proteine, wie Wachstumsfaktoren und Enzyme, Pharmazeutika, Antikörper, Biopolymere und biologisch verträgliche synthetische Polymere ein. Die CMC-Zusammensetzung kann formuliert werden, um bestimmte Eigenschaften zeitlich festgelegter Freisetzung bereitzustellen, um die Wirksamkeit des abgegebenen Arzneistoffs zu maximieren.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Implantat-Vorrichtung durch Auswählen einer nicht modifizierten Cellulose-Zusammensetzung mit einem Molekulargewicht von kleiner als 100 kDa, Auswählen eines therapeutischen Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten mit einem bestimmten medizinischen Zustand, der Behandlung erfordert, und Kombinieren des Medikaments und der Cellulose-Zusammensetzung, um die Implantat-Vorrichtung herzustellen. Vorzugsweise weist die Cellulose-Zusammensetzung ein Molekulargewicht von weniger als etwa 85 kDa und stärker bevorzugt von weniger als 75 kDa auf. Das Medikament und die Cellulose-Zusammensetzung können durch Mischen oder Vermischen der Komponenten physikalisch kombiniert werden, um eine Implantat-Vorrichtung herzustellen. Die Arzneistofffreisetzungseigenschaften der Vorrichtung hängen vom relativen Anteil der Komponenten, der Art und Löslichkeit des ausgewählten Polymers und der Teilchengröße und -verteilung des Arzneistoffs in der Vorrichtung ab.
Diese Erfindung soll auch umfassen, wenn nicht anders definiert, dass alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hier verwendet werden, dieselbe Bedeutung haben, wie allgemein von einem Fachmann auf dem Gebiet, zu welchem diese Erfindung gehört, verstanden wird. Obwohl jedes Verfahren und Materialien, die ähnlich oder gleich solchen sind, die hier beschrieben sind, bei der Ausübung oder Prüfung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten Verfahren und Materialien nun beschrieben. Wenn nicht etwas anderes erwähnt ist, sind die hier verwendeten oder erwogenen Techniken Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Die Materialien, Verfahren und Beispiele veranschaulichen nur und sollen nicht beschränken.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und aus den Patentansprüchen ersichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine graphische Darstellung der Menge an radioaktiv markiertem CMC, das aus dem Körper beseitigt wird, als Funktion des Ausgangsmolekulargewichts des Polymers.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Cellulose-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nicht modifizierte Versionen von Cellulose. Bestimmte Celluloseverbindungen, welche bei der Ausübung der Erfindung nützlich sind, schließen Carboxymethylcellulose, Carboxymethylamylose und Hydroxyethylcellulose ein. Die Cellulose-Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, andere Polymere, und in einigen Anwendungen Medikamente einschließen.
Die CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung sollten auch bioverträglich sein. Ein „bioverträglicher" Stoff, wie dieser Begriff hier verwendet wird, ist einer, der keine medizinisch unannehmbaren toxischen oder schädlichen Wirkungen auf die biologische Funktion des Subjekts hat.
Carboxymethylcellulose ist ein polyanionisches Polysaccharid, das mindestens einen negativ geladenen Rest enthält, in welchem die -CH₂COOH-Reste an den Glukoseeinheiten der Cellulosekette durch eine Etherbindung substituiert sind. Allgemein kann CMC zum Beispiel durch Umsetzung von Alkalicellulose und Natriumchloracetat hergestellt werden. Der Grad der Löslichkeit der Carboxymethylcellulose hängt von den Graden der Substitution der Carboxymethylgruppen an den Glukoseeinheiten ab. Ähnlich hängt der Grad der Löslichkeit anderer Celluloseverbindungen der Erfindung auch vom Grad der Substitution derartiger Verbindungen ab. Ähnlich hängt der Grad der Löslichkeit anderer Celluloseverbindungen dieser Erfindung auch vom Grad der Substitution an der Verbindung ab.
Der Begriff „Cellulose", wie hier verwendet, soll die nicht modifizierten Versionen von Carboxymethylcellulose, Carboxymethylamylose und Hydroxyethylcellulose einschließen. Er soll Polymere mit verschiedenen Graden an Wasserlöslichkeit, sowie nicht modifizierte Versionen, wie hier bereitgestellt, bezeichnen.
Der Begriff „Subjekt", wie hier verwendet, soll jedes Säugetier, wie Schwein, Pferd, Kuh, Ziege und dergleichen abdecken, bezieht sich aber vorzugsweise auf einen Menschen.
Die CMC-Zusammensetzung kann zum Schluss durch Autoklavieren der Zusammensetzung sterilisiert werden, und dieses Verfahren hat keine nachteilige Auswirkung auf die Struktur des Polymers. Endsterilisation ist ein kosteneffektives Verfahren zur Herstellung der implantierbaren Vorrichtung oder Arzneistoffabgabevehikels, weil sie eine geringere Biolast aufweist als aseptische Verarbeitung, und verringert dadurch die Gefahr der Infektion wegen der Gegenwart des Implantats. Typischerweise schließt Endsterilisation das Dampfautoklavieren der wässrigen Präparation ein.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete CMC-Zusammensetzung kann entweder wasserlöslich oder -unlöslich sein. Der Begriff „wasserunlöslich" bedeutet allgemein, dass das Polymer intakt bleibt, wenn es im Körper eines Subjekts, d.h. in einer allgemeinen wässrigen Umgebung, mindestens 7 Tage lang implantiert ist, und innerhalb von 30 Tagen vollständig vom Körper absorbiert wird. Genauer sind die „wasserunlöslichen" CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung Zusammensetzungen, welche, wenn sie unter Verwendung einer 1%igen Lösung von CMC, das gemäß der Erfindung modifiziert wurde, zu einem Festkörper mit Abmessungen von 3 cm × 3 cm × 0,3 mm geformt werden, und sie ohne Rühren bei 20°C in einem 50 ml-Becher mit destilliertem Wasser stehen dürfen, nach 20 Minuten strukturell intakt bleiben, wobei die strukturellen Grenzen und Ränder des Materials nach 24 Stunden noch immer vorliegen. Folglich sind die CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung sowohl wasserlöslich als auch -unlöslich, sowie bioverträglich.
Die Carboxymethylcellulose-Zusammensetzung dieser Erfindung kann auch andere bioverträgliche Polymere, wie andere polyanionische Polysaccharide und insbesondere Hyaluronsäure, einschließen. Die anderen Polymere können in Mengen vorliegen, die der Zusammensetzung vorteilhafte Eigenschaften verleihen, ohne für die Verwendung des CMC als Implantat oder Arzneistoffabgabevorrichtung schädlich zu sein. Derartige Eigenschaften schließen verbesserte Antifäulnis- und Anti-Blutplättchenadhäsionsaktivierungseigenschaften ein. Der Begriff „Blutplättchenadhäsion", wie hier verwendet, bedeutet das Ansammeln oder die Aggregation von Blutplättchen an der Oberfläche einer implantierten Vorrichtung (z.B., einer Gefäßwand, einer prosthetischen Vorrichtung) durch Wechselwirkungen der Blutplättchen mit der Oberfläche, und eine Vorrichtung, welche „Anti-Blutplättchenadhäsions"-Eigenschaften aufweist, verhindert derartiges Ansammeln.
Die CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung können verwendet werden, um medizinische Implantat-Vorrichtungen herzustellen. Die Zusammensetzungen können zu jeder gewünschten Form geformt und in den Körper eines Subjekts implantiert werden. Spritzgießen ist eine nützliche Technik zu diesem Zweck. Geeignete medizinische Implantat-Vorrichtungen schließen prosthetische Vorrichtungen, synthetische oder bioprosthetische Vorrichtungen, Stents, Transplantate, Nahtmaterial, Katheter, Röhrchenmaterial und Führungsdrähte ein.
Die CMC-Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch verwendet werden, um implantierbare Arzneistoffabgabevorrichtungen herzustellen. Derartige Vorrichtungen sind hauptsächlich zur Abgabe verschiedener Arzneistoffe an das Subjekt, einschließlich Proteine, wie die Wachstumsfaktoren oder Enzyme, Pharmazeutika, Antikörper, Biopolymere und biologisch verträgliche synthetische Polymere, nützlich. Die Arzneistoffabgabevorrichtung kann formuliert werden, um sie für die zeitlich festgesetzte Freisetzung des Arzneistoffs bereitzustellen. Andere Zusatzstoffe und Excipienten, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, können auch in die CMC-Zusammensetzung eingeschlossen werden und in die Arzneistoffabgabe-Vorrichtungsformulierung eingebracht werden, die Polyetheylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Dextran, Dextransulfat, Serumalbumin, Sorbit, Mannit und dergleichen einschließt.
Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Eigenschaften der vorliegenden Erfindung ermitteln, und kann, ohne vom Wesen und Schutzbereich davon abzuweichen, verschiedene Änderungen und Abwandlungen der Erfindung durchführen, um sie an verschiedene Verwendungen und Bedingungen anzupassen.
Wie der Fachmann erkennt, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die sich in bestimmten Einzelheiten von solchen Verfahren unterscheiden können, die hier beispielhaft angegeben sind.
Die folgenden Beispiele der Erfindung werden nur zur Veranschaulichung bereitgestellt, und sollen die Erfindung nicht beschränken, ausgenommen, wie in den angehängten Patentansprüchen aufgezeigt.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von radioaktiv markierten CMC-Zusammensetzungen.
Eine radioaktiv markierte Carboxymethylcellulose-Lösung im Bereich von 125 kDa bis 250 kDa wurde durch Umsetzen von C-1-[C14]-2-Chloressigsäure mit Baumwoll-Linters in wasserfreiem Isopropylalkohol unter basischen Bedingungen unter Erwärmen hergestellt. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Waschen mit überschüssigem Isopropylalkohol und Trocknen unter vermindertem Druck isoliert. Dadurch wurde ein gebrochen weißes Pulver erhalten, das hochwasserlöslich war. Das Molekulargewicht des Reaktionsprodukts wurde durch SEC-MALLS-Analyse analysiert und erzeugt, damit ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 250 kDa erhalten wurde.
Radioaktiv markiertes CMC mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 125 kDa wurde durch ungefähr zwei Jahre langes Altern des höhermolekularen CMC bei 2°C bis 8°C erhalten. Radioaktiv markiertes CMC mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 70 kDa wurde von New England Nuclear Corp., Billerica, Massachusetts erworben.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel beschreibt die Molekulargewichtsanalyse von radioaktiv markiertem CMC.
Die Molekulargewichtanalyse wurde unter Verwendung einer HPLC, die Tandem-SEC-Säulen (TSK G6000PW und G4000PW) hatte, durchgeführt. Die mobile Phase war 0,05 M wässriges Na₂SO₄, der pH-Wert betrug 9, mit einer Flussrate von 0,6 ml/min und das Injektionsvolumen betrug 100 μl. Das Molekulargewicht wurde unter Verwendung eines Mehrwinkellaserlichtstreuungsdetektor (multiangle laser light scattering detector) (Wyatt Technologies), verbunden mit einem Brechungsindexdetektor (Hewlett-Packard), bestimmt.
Um die radioaktive Reinheit zu bestimmen, wurden die Fraktionen der HPLC gesammelt (von 10 ml bis 20 ml (> 40 kDa) und von 20 ml bis 31 ml (< 40 kDa)) und auf Radioaktivität auf einem Flüssigkeitsszintillationspektrophotometer (Modell TRI-CARB 1500, Packard) analysiert. Ein ml aus Fraktion 10–20 (Probe) und ein ml aus Fraktion 20–31 (Lösungsmittel) wurden gesammelt und mit 10 ml Szintillationsflüssigkeit gemischt (Biodegradable Counting Sensalator Lot A3426, Amersham). Die mobile Phase wurde als Kontrolle verwendet.
Die Ergebnisse der Molekulargewichtanalyse des C14-markierten CMC, das in den Clearancestudien verwendet wurde, die in Beispiel 3 beschrieben sind, sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1

Gruppe Molekulargewicht durch SEC-MALLS

niedermolekulare CMC 80 kDa

mittelmolekulare CMC 120 kDa

hochmolekulare CMC 250 kDa
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel beschreibt CMC-Clearancestudien in Ratten.
Die C14-markierte CMC, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, wurde in Succinat-gepufferte Kochsalzlösung bei einem pH-Wert von 4,0 und bei Konzentrationen von 0,5 % (w/v) mit einer spezifischen Aktivität von 10–15 μCi/ml gelöst. Jedes Tier empfing zwischen 25 und 40 μCi der radioaktiven CMC durch IP-Injektion. Die Radioaktivität wurde im Urin, Kot, in den Resten im Käfig, Organen und im Kadaver des verbleibenden Tieres für bis zu 30 Tagen nach der Injektion analysiert. 1 zeigt die Menge an Radioaktivität, die aus dem Körper beseitigt wird, als Funktion des CMC-Ausgangsmolekulargewichts. Wie in 1 gezeigt, ist die Verteilung von C14-markierter CMC in Ratten nach 30 Tagen eine Funktion des Molekulargewichts des Polymers, wobei die maximale Clearance aus dem Körper bei den Niedermolekulargewichtsbereichen des Polymers auftritt.

Claims

Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat umfassend eine nicht modifizierte Carboxymethylcellulose, Carboxymethylamylose oder Hydroxyethylcellulose-Verbindung mit einem Molekulargewicht von weniger als 100 kdaltons.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht von weniger als 85 kdaltons aufweist.
Medizinisches implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ein Molekulargewicht von weniger als 75 kdaltons aufweist.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die nicht modifizierte Celluloseverbindung Hydroxyethylcellulose ist.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die nicht modifizierte Celluloseverbindung Carboxymethylcellulose ist.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung wenigstens ein anderes Polymer enthält.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, wobei das wenigstens eine andere Polymer Hyaluronsäure ist.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, das eine prosthetische Vorrichtung, eine synthetische oder bioprosthetische Vorrichtung, ein Nahtmaterial oder ein Röhrchenmaterial ist.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung dazu benutzt wird ein Medikament ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Proteinen, Pharmazeutika, Antikörpern, biopolymeren und biologisch kompatiblen synthetischen Polymeren.
Medizinisches Implantat, Vorrichtung oder implantierbares pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, wobei das Protein ein Wachstumsfaktor oder ein Enzym ist.
Verfahren zur Herstellung einer implantierbaren Vorrichtung umfassend Auswählen eines Medikamentes zur Behandlung eines Patienten, der an einem bestimmten medizinischen Zustand leidet, Auswählen einer nicht modifizierten Carboxymethylcellulose, Carboxymethylamylose oder Hydroxyethylcllulose Verbindung mit einem Molekulargewicht von weniger als 100 kdaltons, die, nach der Implantation in einem Subjekt als eine Komponente einer implatierbaren Vorrichtung, geeignet ist das Medikament in den Patienten entsprechend einem vorgegebenen Abgabeprofil abzugeben und Herstellen einer implantierbaren Vorrichtung durch Kombination eines Medikamentes und der Cellulose Verbindung.
Verfahren nach Anspruch 11, das zusätzlich die Merkmale der Ansprüche 2 bis 7 aufweist.