DE60109044T2

DE60109044T2 - Arzneimittel zur behandlung der mucositis, stomatitis und des behcetschen syndroms

Info

Publication number: DE60109044T2
Application number: DE60109044T
Authority: DE
Inventors: Marco Mastrodonato
Original assignee: Sinclair Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Sinclair Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: JP2004505028A; DE60109044D1; PL362921A1; NO329574B1; ITMI20001732A0; CZ301461B6; BRPI0112962B8; ATE289512T1; CA2424346C; MXPA03000712A; CA2424346A1; EP1313489B1; AU2002212113B2; KR100761051B1; EP1313489A2; RU2272636C2; NO20030411D0; MY130477A; AU1211302A; WO2002009637A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon zur Behandlung von schmerzhaften ulzerativen und entzündlichen Zuständen von feuchten Oberflächen einschließlich des Munds, des Oropharynx, des Oesophagus, der Vagina und des Rektums (einschließlich, aber nicht abschließend, Mukositis, Stomatitis und dem Behcet-Syndrom).
TECHNISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Begriffe Mukositis und Stomatitis werden oft gegenseitig austauschbar verwendet, können aber einige umfassende Unterschiede beinhalten. Mukositis beschreibt eine toxische entzündliche Reaktion, welche den Magen-Darm-Kanal befällt und aus der Behandlung mit chemotherapeutischen Mitteln oder ionisierender Strahlung resultieren kann. Mukositis tritt typischerweise als eine erythematöse, verbrennungsartige Verletzung oder als zufällige, fokale bis diffuse ulzerative Verletzung auf.
Stomatitis beschreibt eine entzündliche Reaktion der Mundschleimschaut, mit oder ohne Geschwürbildung, die durch pharmakologische, insbesondere chemotherapeutische Behandlungen, oder durch eine Radiotherapie verursacht oder verstärkt werden kann. Stomatitis kann von leicht bis schwer reichen. Ein Patient mit schwerer Stomatitis ist nicht in der Lage, irgendetwas in den Mund zu nehmen.
Viele Frauen bekommen ein orales, aphthöses Geschwür zu bestimmten Zeiten des Menstruationszyklus und bekommen gleichzeitig dieselbe Art an Geschwüren im Genitalbereich, insbesondere in der Vulva und in der Vagina. Dies ist zeitweise sehr stark ausgeprägt und kann eine Urinretention verursachen sowie starke Schmerzmittel und Sedativa notwendig machen. Die schlimmste Form wird Behcet-Syndrom genannt.
In der folgenden Beschreibung wird der allgemeinere Begriff Mukositis auch um Stomatitis richtig zu bezeichnen, verwendet. Die Studie der Mukositis veranschaulicht die Wirkung und stützt die Ansprüche.
Erythematöse Mukositis kann bereits 3 Tage, aber typischerweise 5 bis 7 Tage, nach der Chemotherapie- oder Radiotherapie-Exposition auftreten. Die Weiterentwicklung zu einer ulzerativen Mukositis findet innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Chemotherapie statt und kann manchmal eine solche Schwere erreichen, die es notwenig macht, die pharmakologische Behandlung zu unterbrechen. Mukositis kann den Mund und den Oropharynx genauso wie den Gastrointestinal-Bereich vom Mund bis zum Anus betreffen. Hierin ist die Erfahrung mit Mukositis auf solche beschränkt, die einfach zugängliche Bereiche wie Mund, Oropharynx, Oesophagus und Rektum befallen.
Da eine hohe Prozentzahl (von 30 bis 40%) an Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, Mukositis in variierenden Stärken entwickeln, besteht eine starke Nachfrage an einer effektiven und brauchbaren Behandlung. Bis heute sind tatsächlich keine effektiven Behandlungen erhältlich und Versuche wurden unternommen, das Problem durch Verwendung von Analgetika, Antiseptika und oralen Hygienemaßnahmen oder Linderung der Symptome zu lösen.
Zusätzlich ist das Problem nicht nur auf Krebs-Patienten beschränkt, da Mukositis auch häufig bei HIV-Patienten, insbesondere wenn in Begleitung des Kaposi-Sarkoms, bei Patienten, die mit dem Non-Hodgkin-Lymphon befallen sind, bei geschwächten älteren Patienten und bei Patienten, die BRM-Behandlungen wie Interleukin-2, TNF, Interferone, Lymphokin-aktivierte Lymphzellen oder ähnliches, erhalten, auftritt.
GB-A-2092442 offenbart wasserlösliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die Glycyrrhetinsäure oder ein Derivat davon enthalten, zur Behandlung von Krankheiten in der Mundhöhle.
EP-A-0444492 beschreibt die Verwendung von Hyaluronsäure oder ihres Natriumsalzes zur topischen Anwendung in der Mundhöhle.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die topische Verabreichung einer pharmazeutischen Formulierung, die Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon enthält, eine effektive therapeutische und präventive Behandlung von Mukositis und Stomatitis verschiedensten Ursprungs und Schwere sowie viel allgemeiner von Verletzungen des Oropharynx und des Oesophagus, insbesondere solche, die durch dentale Geräte und durch Radio- oder Chemotherapie hervorgerufen werden, ermöglicht.
Aus diesem Grund stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die als aktive Bestandteile wirksame Dosen Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon im Gemisch mit Excipienten und Hilfsstoffen enthält, um eine viskose und schmierende Substanz zu bilden, die auf dem Deckepithel haften bleibt und zur topischen Verabreichung auf den Deckepithel, wie zum Beispiel, aber nicht abschließend, Oropharynx und Oesophagus, geeignet.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von Medikamenten zur topischen Behandlung von entzündlichen Zuständen des Deckepithels, wie zum Beispiel, aber nicht limitiert auf die Mundschleimhaut, insbesondere von Mukositis und Stomatitis.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind in der Form einer leicht viskosen wässrigen Flüssigkeit (Gel), welches einen filmbildenden und bedeckenden Effekt auf den Deckepithel, wie zum Beispiel, aber nicht abschließend, auf die Mundschleimhaut, bewirkt.
Hyaluronsäure ist in Gewichtsprozenten vorhanden, die von 0,01 bis 5 reichen, insbesondere ungefähr 0,1% betragen. Hyaluronsäure kann auch in der Form des Natriumsalzes vorliegen, ist vorzugsweise biotechnologischen Ursprungs und hat ein Molekulargewicht, welches von 1,6 bis 2,2 10⁶ Da reicht.
Polyvinylpyrrolidon oder Povidon (PVP) ist ein suspendierendes Mittel und Bindemittel, welches in der pharmazeutischen Technik breit eingesetzt wird. Es ist in den Formulierungen der Erfindung in Gewichtsprozenten, die von 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 10% reichen, vorhanden.
Glycyrrhetinsäure kann in Gewichtsprozenten, die von 0,01 bis 3 Gew.-% reichen, vorhanden sein.
Hochmolekulares Povidon wird vorzugsweise eingesetzt, zum Beispiel Povidone von K-30 bis K-120, vorzugsweise Povidon K-90 mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 1.000.000.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können geeignete Excipienten zur topischen Verabreichung enthalten, wie

– viskositätserhöhende Mittel,
– oberflächenaktive Stoffe,
– stabilisierende Mittel-Konservierungsmittel,
– Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Süßungsmittel,
– bioadhäsive Mittel,
- Co-Lösungsvermittler.

Beispiele an diesen Excipienten umfassen Cellulose-Derivate, Acryl- oder Methacrylsäurepolymere oder -copolymere, Ethyl- oder Propylenglykole, polyethoxyliertes hydriertes Castoröl, EDTA, Natriumbenzoat, Natrium- oder Kaliumsorbat, Dextrine, Saccharin-Natrium, Aspartam oder andere Excipienten, die üblicherweise in Mundwasser-Formulierungen oder flüssigen Oralformulierungen verwendet werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können darüber hinaus weitere aktive Bestandteile mit komplementären oder jedenfalls nützlichen Aktivitäten umfassen wie zum Beispiel antibakterielle Mittel/Desinfektionsmittel, Antipilzmittel, Analgetika, antientzündliche Mittel, erweichende Mittel, Lokalanästhetika oder ähnliches. Geeignete antimikrobielle Mittel umfassen quaternäre Ammoniumsalze wie Benzalkoniumchlorid.
Schließlich können die Zusammensetzungen der Erfindung in Form von Einzel- oder Mehrfach-Portionen, wie zum Beispiel Tütchen, Phiolen, Ampullen, Flaschen oder ähnlichem, vorliegen.
Die Dosierung hängt von einer Reihe an Faktoren ab wie die Schwere, der Typ und der Ausdehnung der zu behandelnden Krankheit. Im Prinzip reicht eine Waschung oder ein Gurgeln mit 10–50 ml der Lösung, optional mit Wasser verdünnt, für einen Zeitraum von bis zu zwei bis drei Minuten dreimal oder häufiger pro Tag, vorzugsweise vor den Mahlzeiten, aus, um eine optimale therapeutische oder präventive Reaktion zu erzielen. Die Behandlung kann bis zum Abklingen der Symptome, üblicherweise auf 5 bis 10 Tage, ausgedehnt werden. Längere Behandlungen sind nicht kontraindiziert bezogen auf die schwache, falls vorhandene, Toxizität der Verbindungen in den Zusammensetzungen der Erfindung.
Den günstigen therapeutischen Ergebnissen, die durch Verwendung der Formulierungen gemäß der Erfindungen erhalten werden, liegen synergistische Wechselwirkungen von Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon und die Fähigkeit der Formulierungen auf der Mundschleimhaut zu haften, dadurch eine schützende Bedeckung der exponierten Nervenenden zu erreichen und so eine Reduzierung der Schmerzen und eine Vernarbung und Heilung der Verletzungen zu fördern, zugrunde. Zusätzlich hat der feucht haltende Effekt der Zusammensetzung vorteilhafte Wirkung, da er die Schleimhaut vor weiteren irritierenden Verletzungen schützt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung detaillierter. Beispiel 1 Quali-quantitative Zusammensetzung Prozentzusammensetzung

Natriumhyaluronat	0,1
Glycyrrhetinsäure	0,06
PVP	9,0
Maltodextrin	6,00
Propylenglykol	2,94
Kaliumsorbat	0,3
Natriumbenzoat	0,3
Hydroxyethylcellulose	1,5
Hydriertes Castoröl PEG-40	0,27
Dinatrium-EDTA	0,1
Benzalkoniumchlorid	0,5
Parfüm (Glycyrrhiza Comp. 2717)	0,16
Saccharin-Natrium	0,1
Gereinigtes Wasser	78,44

Zur Herstellung wurde Wasser in einen Turboemulgator gegeben und dann eine Mischung aus Kaliumsorbat, Natriumbenzoat und Dinatrium-EDTA zugegeben, gefolgt von Hyaluronsäure und Maltodextrin. Die Mischung wurde nach jeder Zugabe bis zur vollständigen Auflösung der Verbindungen gerührt. Danach wurde PVP langsam unter Rühren und im Vakuum (30 mm Hg) bis zur vollständigen Solvatisierung zugegeben. Anschließend wurden dann Saccharin-Natrium und Hydroxyethylcellulose zugegeben. Das Ganze wurde einem Vakuum unterworfen und bis zur vollständigen Solvatisierung Rühren gelassen. Danach wurden hydriertes Castoröl 40/OE und Parfüm, Benzalkoniumchlorid sowie eine Mischung aus Propylenglykol und Glycyrrhetinsäure in dieser Reihenfolge zugegeben. Nach jeder Zugabe wurde bis zur vollständigen Auflösung der Verbindungen gerührt. Nach Vervollständigung der Zugaben wurde die Mischung im Vakuum für 30 Minuten gerührt.
Für die konzentrierte Version der Erfindung wurden 10 ml oder 15 ml der oben beschriebenen Zusammensetzung in Tütchen oder in Einzelportion-Phiolen verteilt, welche mit 30 bis 50 ml Wasser vor der Verwendung zu verdünnen sind. Für die Fertiggebrauch-Version der Erfindung wird die oben beschriebene Zusammensetzung mit gereinigtem Wasser auf eine Konzentration von 50% verdünnt und 200 ml oder 300 wurden in Flaschen verteilt.
Beispiel 2
Klinische Versuche
30 Patienten im Alter von 30 bis 60 Jahren wurden untersucht. 10 dieser Patienten waren AIDS-Patienten im Alter von 30 bis 40 Jahren, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Die Patienten waren mit entzündlichen Pathologien der Mundhöhle verschiedenster Ätiologie befallen:
12 Fälle an oropharyngealer Mukositis;
4 Fälle an aphthösen Verletzungen der Mundhöhle;
4 Fälle an posttraumatischen Verletzungen;
3 Fälle an Lichen Planus der Mundhöhle;
3 Fälle an Radiotherapie-induzierter Stomatitis;
3 Fälle an Nebenwirkungen von oraler Chirurgie;
1 Fall an Leukoplakie.
Die Patienten wurden mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 in 15-ml-Tütchen, verdünnt mit Wasser im Verhältnis 1 : 4, behandelt. Die leicht viskose Lösung wurde für 2–3 Minuten im Mund behalten, währenddessen sie gegurgelt und herumgewirbelt wurde, um eine homogene Verteilung auf der gesamten Oberfläche der Mundschleimhaut zu erhalten. Die Lösung wurde dann abgelassen.
Die Formulierung wurde dreimal pro Tag 60 Minuten vor den Essenszeiten an 7 aufeinander folgenden Tagen verwendet.
Am Ende der Behandlung wurde das Ausmaß der Entzündung und Verletzungen, die Verringerung oder das Verschwinden der Dysphagie für feste oder halbfeste Lebensmittel und Flüssigkeiten sowie die Dauer der Aktivität des Produktes bestimmt.
Bereits nach der ersten Verabreichung beobachteten mehr als 80% der Patienten innerhalb von wenigen Stunden eine Reduzierung des Schmerzes, was die Aufnahme von Essen erlaubte. Der Effekt hielt 3 bis 4 Stunden an.
Die Heilung von Verletzungen der Mundschleimhaut trat bereits nach 3–4 Tagen der Behandlung in ungefähr 60% der behandelten Fälle auf. Die Prozentzahl erreichte 90% am Ende der Behandlung. In den verbleibenden 3 Fällen verharrte nur ein pathologischer Zustand, aber mit verbesserten Symptome verglichen mit dem Beginn der Behandlung, was zu einer bemerkenswerten Verbesserung der Lebensqualität und einer Wiederherstellung einer normalen, differenzierten Diät führte.
Beispiel 3
Zwei Patienten mit Rachenschmerzen (Halsschmerzen) waren nicht in der Lage Linderung mit Analgetika oder anderen topischen Mitteln zu bekommen. Die Patienten wurden mit der Zusammensetzung von Beispiel 1 in 15-ml-Tütchen, verdünnt mit Wasser im Verhältnis 1 : 4, behandelt. Die Lösung wurde für ungefähr eine Minute im Mund behalten, währenddessen sie gegurgelt und herumgewirbelt wurde, um einen guten Kontakt mit den Geweben des Rachens zu erhalten. Die Lösung wurde dann abgelassen. Innerhalb von 10 Minuten erlebten die Patienten eine drastische Linderung ihrer Halsschmerz-Symptome, die für mehrere Stunden anhielt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend als aktive Bestandteile wirksame Dosen im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-% Hyaluronsäure, 0,01 bis 3 Gew.-% Glycyrrhetinsäure und 1 bis 20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon im Gemisch mit Exzipienten und Hilfsstoffen, die für die topische Verabreichung geeignet sind.
Zusammensetzungen wie in Anspruch 1 beansprucht, darüber hinaus umfassend viskositätserhöhende Mittel, oberflächenaktive Stoffe, stabilisierende Mittel-Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Süßungsmittel, bioadhäsive Mittel, Co-Lösungsvermittler.
Zusammensetzungen wie in Anspruch 2 beansprucht, darüber hinaus umfassend Cellulose-Derivate, Acryl- oder Methacrylsäurepolymere oder -copolymere, Ethyl- oder Propylenglykole, polyethoxyliertes hydriertes Castoröl, EDTA, Natriumbenzoat, Natrium- oder Kaliumsorbat, Dextrine, Saccharin-Natrium, Aspartam.
Zusammensetzungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, darüber hinaus umfassend weitere aktive Bestandteile mit komplementären oder jedenfalls nützlichen Aktivitäten.
Zusammensetzungen wie in Anspruch 4 beansprucht, umfassend antibakterielle Mittel/Desinfektionsmittel, Antipilzmittel, Analgetika, antientzündliche Mittel, erweichende Mittel, Lokalanästhetika.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche die folgende prozentuale Zusammensetzung aufweist:
Verwendung von Hyaluronsäure, Glycyrrhetinsäure und Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Behandlung von entzündlichen Zuständen der Mundschleimhaut und Oropharynx- und Oesophagus-Wand, insbesondere Mucositis und Stomatitis, und der Schleimhaut von Vagina und Rektum, Vestibulitis und Behcet-Syndrom.