DE60108398T2

DE60108398T2 - Kristallin-therapeutisches mittel

Info

Publication number: DE60108398T2
Application number: DE60108398T
Authority: DE
Inventors: James Laurence Sandwich HARRIS; Anthony Richard Sandwich STOREY; Shaw Albert WOOD
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2021-07-19
Also published as: EP1305314A1; AU2001272690B2; AU7269001A; PT1305314E; PE20020277A1; YU4703A; CZ2003126A3; NO20030416L; JP2004505087A; MXPA03000856A; EE200300045A; PA8523501A1; HK1055954A1; PL365133A1; EA004681B1; DZ3364A1; HUP0302982A2; IL153226A0; MA26931A1; OA12337A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polymorph von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin mit der Formel (I):
das ein PXRD-Diagramm im wesentlichen gemäß der im folgenden angegebenen Festlegung aufweist.
Wie detailliert in WO 01/27113 angegeben, ist 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin ein stark wirksamer und selektiver cGMP-PDE₅-Inhibitor und bei der Behandlung von u. a. männlicher erektiler Dysfunktion besonders verwendbar.
Für eine erfolgreiche Verwendbarkeit in der pharmazeutischen Industrie ist entscheidend, dass die physikochemischen Eigenschaften eines aktiven Materials durchgängig während der notwendigen Prozesse während sowohl dessen Herstellung als auch dessen pharmazeutischer Verarbeitung sowie während dessen Transports, Lagerung und schließlich therapeutischer Verwendung entweder bekannt sind oder einigermaßen vorhergesagt werden können. In einigen Fällen können Verbindungen gewünschte medizinische Eigenschaften zeigen, die nicht direkt in eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung übertragen werden können, da die aktive Verbindung selbst unzureichende physikalische Eigenschaften, beispielsweise schlechte chemische oder Verarbeitungseigenschaften, besitzt. Als solche sind stabile kristalline Materialien zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie hoch erwünscht, da kristalline Materialien allgemein stabiler als deren amorphe Gegenstücke sind, sie eine abgegrenzte Struktur aufweisen, die reproduzierbar durch Röntgenbeugung, die zur Identifizierung des Vorhandenseins einer speziellen polymorphen Form verwendet werden kann, charakterisiert werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt die Kristallstruktur von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin bereit.
Das hier definierte kristalline Material von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin kann auch als nicht-solvatisiertes Produkt von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin bezeichnet werden, wobei das hier definierte nicht-solvatisierte Produkt ein Produkt bedeutet, das im wesentlichen kein zurückbehaltenes Lösemittel in dem Kristallgitter gebunden oder in sonstiger Weise in den Kristallen eingefangen oder in die Kristalle eingebracht aufweist. Auf der Oberfläche des Kristallgitters zurückbehaltenes Lösemittel wird von der Definition des zurückbehaltenen Lösemittels nicht umfasst, obwohl das kristalline Material der vorliegenden Erfindung vorzugsweise kein Lösemittel auf der Oberfläche zurückbehält. Das hier definierte "im wesentlichen kein zurückbehaltenes Lösemittel" bedeutet, dass weniger als 1%, zweckmäßigerweise weniger als etwa 0,85%, vorzugsweise weniger als etwa 0,3% und insbesondere 0 bis 0,25% insgesamt zurückbehaltenes Lösemittel in der Kristallgitterstruktur vorhanden oder in den Kristallen eingefangen ist.
Die Kristalle von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin mit dem im folgenden angegebenen XRD-Diagramm besitzen einen hohen Schmelzpunkt, und frühe Untersuchungen zeigen, dass sie nicht-hygroskopisch sind, stabil sind und gute Formulierungseigenschaften aufweisen.
Die Herstellung von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung kann wie im Beispiel und den folgenden Herstellungsabschnitten erläutert durchgeführt werden.
Das XRD-Diagramm von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin der Formel (I) kann gemäß dem im folgenden detailliert angegebenen Verfahren charakterisiert werden.
Röntgenbeugung
Das Einkristall-Röntgenbeugungs(XRD)diagramm für 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin mit Fp 162–165°C (das nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde) wurde durch Einkristall-Rönt genbeugung bestimmt. Ein repräsentativer Kristall wurde vermessen und ein 1-Å-Datensatz (Maximum sinΘ/λ = 0,5) wurde auf einem Siemens R4RA/v-Diffraktometer gewonnen. Die Atomstreufaktoren wurden den International Tables for X-Ray Crystallography (International Tables for X-Ray Crystallography, Band IV, S. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974) entnommen. Alle kristallographischen Berechnungen wurden durch das SHELXTL-System (G. M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instruments Co., 1981) ermöglicht. Alle Diffraktometerdaten wurden bei Raumtemperatur gewonnen.
Das Pulversimulation-Röntgenbeugungs(PXRD)diagramm (das in Tabelle 1 für Intensitäten über 1% angegeben ist) wurde aus Einkristalldaten unter Verwendung des Cerius² Diffraction-Crystal Module unter Verwendung der Strahlung = 1,54178 Å mit einem 0,5-Polarisationsfaktor und ohne Monochromator erzeugt. Die Kristallgröße wurde als 500 × 500 × 500 Å³ mit Lorentz-Peakform angenommen. Beugungspeaks wurden über den 2Θ-Winkelbereich von 2–55° simuliert.
Die kristallographischen Berechnungen (Intensitätsberechnungen) wurden durch Verwendung des SHELXTL-Systems (G. M. Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicolet Instrument Co., 1981) ermöglicht. Der R-Index am Ende betrug 4,60%.
Die Hauptpeaks (in Θ-Graden) des simulierten PXRD-Diagramms sind in Tabelle I erläutert. Die hier definierten "Hauptpeaks" sind alle Peaks mit einer Intensität über 1%.
TABELLE 1
Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin-Material mit einem PXRD-Diagramm im wesentlichen gemäß der Festlegung in Tabelle 1, wenn es nach dem im vorhergehenden beschriebenen Verfahren ermittelt wurde.
Wie dem erfahrenen Kristallographen klar ist, können die relativen Intensitäten der verschiedenen Peaks in Tabelle 1 zwar aufgrund einer Zahl von Faktoren, beispielsweise Ausrichtungswirkungen von Kristallen im Röntgenstrahl oder der Reinheit des einer Analyse unterzogenen Materials oder des Kristallinitätsgrads der Probe, variieren, doch bleiben die Peakpositionen im wesentlichen wie in der Tabelle festgelegt.
Dem erfahrenen Kristallographen ist auch klar, dass Messungen unter Verwendung einer unterschiedlichen Wellenlänge zu unterschiedlichen Verschiebungen entsprechend der Bragg-Gleichung – nλ = 2dsinΘ – führen.
Derartige weitere PXRD-Diagramme von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, die durch Verwendung alternativer Wellenlängen erzeugt wurden, werden als alternative Darstellungen des PXRD-Diagramms des kristallinen Materials der vorliegenden Erfindung betrachtet und liegen als solche innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Die gleiche Verbindung, die durch das in Tabelle 1 beschriebene XRD-Diagramm festgelegt ist, kann, wenn sie auf alternativen Wegen (die detailliert in dem folgenden Absatzbeispiel angegeben sind) hergestellt wurde, einen Schmelzpunkt im Bereich von 155–165°C (Messung unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7/TGA7 mit einer Heizrate von 20°C/min) aufweisen.
Experimente zeigen, dass die hier definierte kristalline Verbindung dazu tendiert, in einer Polymorphform, die im vorhergehenden detailliert angegeben und im folgenden durch Beispiele angegeben wird, zu existieren. Monomorphe Verbindungen sind für pharmazeutische Zwecke besonders erwünscht.
Die kristalline Verbindung der vorliegenden Erfindung, die im folgenden als "die Verbindung" bezeichnet wird, kann allein verabreicht werden, wird jedoch bei einer humanen Therapie allgemein im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt sind, verabreicht.
Beispielsweise kann die Verbindung oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln (einschließlich von Softgelkapseln), Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Färbemittel enthalten können, zur sofortigen, verzögerten, modifizierten oder gesteuerten Freisetzung, wie Anwendungen mit nachhaltiger, zweifacher oder stoßweiser Abgabe, verabreicht werden. Die Verbindung kann auch durch intrakavernöse Injektion verabreicht werden. Die Verbindung kann auch durch sich schnell dispergierende oder schnell lösende Dosierungsformen oder in der Form einer Dispersion hoher Energie oder als beschichtete Teilchen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Formulierungen der Verbindung können nach Wunsch in beschichteter oder unbeschichteter Form sein.
Derartige Tabletten können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumdihydrogenphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumstärkeglykolat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, eingearbeitet werden.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Streckmittel in dieser Hinsicht umfassen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere kann die Verbindung mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Färbematerial oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung und stoßweiser Freisetzung können Streckmittel wie die für Dosierungsformen mit unmittelbarer Freisetzung detailliert angegebenen zusammen mit weiteren Streckmitteln, die als Modifizierungsmittel der Freisetzungsrate fungieren, enthalten, wobei diese auf den Körper der Vorrichtung aufgetragen und/oder in diesem enthalten sind. Modifizierungsmittel der Freisetzungsrate umfassen, ohne hierauf ausschließlich beschränkt zu sein, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniomethacrylat-Copolymer, gehärtetes Rizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ein Methacrylsäure-Copolymer und Gemische derselben. Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung und stoßweiser Freisetzung können ein die Freisetzungsrate modifizierendes Streckmittel oder eine Kombination derselben enthalten. Die Freisetzungsrate modifizierende Streckmittel können sowohl in der Dosierungsform, d. h. in der Matrix, und/oder auf der Dosierungsform, d. h. auf der Oberfläche oder Beschichtung, vorhanden sein.
Sich schnell dispergierende oder auflösende Dosierungsformulierungen (FDDFs) können die folgenden Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfamkalium, Citronensäure, Cros carmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methylmethacrylat, Minzearoma, Polyethylenglykol, Quarzglas, Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit, Xylit. Die hier zur Beschreibung von FDDFs verwendeten Ausdrücke "dispergierend oder auflösend" sind von der Löslichkeit der verwendeten Arzneimittelsubstanz abhängig, d. h. wenn die Arzneimittelsubstanz unlöslich ist, kann eine sich schnell dispergierende Dosierungsform hergestellt werden, und wenn die Arzneimittelsubstanz löslich ist, kann eine sich schnell auflösende Dosierungsform hergestellt werden.
Die Verbindung kann auch parenteral, beispielsweise intrakavernös, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden, oder sie kann durch die Techniken einer Infusion oder nadelfreien Injektion verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung wird sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung, die weitere Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten kann, verwendet. Die wässrigen Lösungen können, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9) sein. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren durchgeführt.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung an humane Patienten beträgt die Tagesdosismenge der Verbindung üblicherweise 10 bis 500 mg (in einer Einzeldosis oder Teildosen).
Daher können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der Verbindung 5 mg bis 250 mg der aktiven Verbindung zur Verab reichung von einer einzelnen oder ggf. zwei oder mehreren gleichzeitig enthalten. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die aktuelle Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Es können natürlich individuelle Bedingungen vorliegen, die höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche verlangen, und diese liegen im Schutzumfang dieser Erfindung. Dem Fachmann ist auch klar, dass bei der Behandlung bestimmter Zustände (die MED und FSD umfassen) die Verbindung als Einzeldosis auf der Basis "nach Bedarf" (d. h. wie benötigt oder gewünscht) genommen werden kann.
Beispiel einer Tablettenformulierung
Im allgemeinen kann eine Tablettenformulierung typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und 500 mg der Verbindung enthalten, während die Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Eine Beispielformulierung für eine Tablette von 10 mg wird angegeben:

Bestandteil Gew.-%

Freie Säure, freie Base oder Salz der Verbindung 10,000

Lactose 64,125

Stärke 21,375

Croscarmellosenatrium 3,000

Magnesiumstearat 1,500
Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise ein direktes Kompressionsverfahren oder ein Nass- oder Trockengranulationsverfahren, hergestellt. Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet werden.
Die Verbindung kann auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und sie wird bequem in der Form einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung oder einer Aerosolspraydarreichung von einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke] oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke], Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerolsols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray oder die Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel, die ferner ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Kartuschen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder Insufflationsvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung gemäß der Erfindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" 1 bis 50 mg einer Verbindung der Erfindung zur Abgabe an den Patienten enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1 bis 50 mg, die in einer Einzeldosis oder üblicher in Teildosen über den Tag verabreicht werden kann.
Die Verbindung kann auch zur Abgabe über eine Zerstäubungs vorrichtung formuliert werden. Formulierungen für Zerstäubungsvorrichtungen können die folgenden Bestandteile als Solubilisierungsmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel enthalten: Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht, Natriumchlorid, Fluorkohlenstoffe, Polyethylenglykolether, Sorbitantrioleat, Ölsäure.
Alternativ kann die Verbindung in der Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie kann topisch in der Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, Lösung, Creme, eines Einreibemittels oder eines stäubenden Puders appliziert werden. Die Verbindung kann auch dermal verabreicht werden. Die Verbindung kann auch transdermal, beispielsweise durch die Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden. Die Verbindung kann auch auf Okularen, pulmonalen oder rektalen Wegen verabreicht werden.
Zur ophthalmologischen Verwendung kann die Verbindung als mikronisierte Suspensionen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert, optional im Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ kann die Verbindung in einem Einreibemittel, wie Petrolatum, formuliert werden.
Zur topischen Applikation auf die Haut kann die Verbindung der Erfindung als ein geeignetes Einreibemittel, das die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser, suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Alternativ kann sie als geeignete Lotion oder Creme, die in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, suspendiert oder gelöst ist, formuliert werden.
Die Verbindung kann auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine mit Arzneimittelmolekülen Einschluss- und Nichteinschlusskomplexe bilden. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflöserate, biologische Verfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind allgemein für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als Alternative für eine direkte Komplexierung mit dem Arzneimittel kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, beispielsweise als Träger, Verdünnungsmittel oder Solublisierungsmittel, verwendet werden. Alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet, und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
Allgemein ist bei Menschen eine orale Verabreichung der Verbindung der bevorzugte Weg, wobei er der bequemste ist und beispielsweise bei MED die bekannten Nachteile, die mit intrakavernöser (i. c.) Verabreichung verbunden sind, vermeidet. Ein bevorzugtes orales Dosierungsprotokoll bei MED für einen typischen Mann beträgt 25 bis 250 mg der Verbindung, wenn sie benötigt wird. In Fällen, in denen der Empfänger an einer Schluckstörung oder einer Beeinträchtigung der Arzneimittelabsorption nach einer oralen Verabreichung leidet, kann das Arzneimittel parenteral, sublingual oder bukkal verabreicht werden.
Zur veterinärmedizinischen Verwendung wird die Verbindung oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Salz derselben oder ein veterinärmedizinisch akzeptables Solvat oder eine veterinärmedizinisch akzeptable Prodrug derselben als geeignete akzeptable Formulierung gemäß normaler veterinärmedizinischer Praxis verabreicht, und der Tierarzt bestimmt das Dosierungsprotokoll und den Vrabreichungsweg, die für ein spezielles Tier am geeignetsten sind.
Daher erfolgt durch die Erfindung die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die kristalline Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
Sie stellt ferner eine veterinärmedizinische Formulierung bereit, die die kristalline Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem veterinärmedizinisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
Das hier definierte kristalline Material kann gemäß den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen hergestellt werden.
Herstellung von Ausgangsmaterialien für Beispiel 1 Herstellungsbeispiel 1 N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid
(a) 2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure
2-Hydroxynicotinsäure (27 kg, 194,2 mol) wurde portionsweise zu 30%-igem Oleum (58,1 kg) bei 50°C während 1 h gegeben. Dies ergab eine exotherme Reaktion auf 82°C. Das Reaktionsgemisch wurde weiter auf 140°C erhitzt. Nach dem Beibehalten dieser Temperatur während 12 h wurde der Reaktorinhalt auf 15°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde dann mit Aceton (33 kg) bei Raumtemperatur erneut aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (35,3 kg, 83%) als weißer Feststoff erhalten wurde. Zersetzungspunkt 273°C. δ (DMSO_d6): 7,93 (1H, d), 8,42 (1H, d). m/z (Gefunden: 220 [M + H]⁺, 100%. C₆H₆NO₆S erfordert 220,17).
(b) Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat
2-Hydroxy-5-sulfonicotinsäure (500 g, 2,28 mol) wurde unter Rühren in Ethanol (2,5 l) gelöst und auf 80°C erhitzt. Nach 30 min wurden 0,5 l des Lösemittels abdestilliert, dann durch frisches Ethanol (0,5 l) ersetzt und erneut auf 80°C gebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l des Lösemittels abdestilliert, dann durch frisches Ethanol (1,0 l) ersetzt und erneut auf 80°C gebracht. Nach weiteren 60 min wurde 1,0 l des Lösemittels abdestilliert, das Reaktionsgemisch auf 22°C gekühlt und 16 h gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol (0,5 l) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (416 g, 74%) als weißer Feststoff erhalten wurde. Zersetzungspunkt 237°C. δ (DMSO_d6): 1,25 (3H, t), 4,19 (2 H, q), 7,66 (1H, d), 8,13 (1H, d). m/z (Gefunden: 248 [M + H]⁺, 100%. C₈H₁₀NO₆S erfordert 248,22).
(c) Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonicotinoat
Ethyl-2-hydroxy-5-sulfonicotinoat (24,7 g, 0,1 mol) wurde unter Rühren in Thionylchlorid (238 g, 2,0 mol) und Dimethylformamid (1,0 ml) aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Masse des Thionylchlorids wurde unter Vakuum entfernt, wobei verbliebenes Thionylchlorid mit einem Toluolazeotrop entfernt wurde, wobei die rohe Titelverbindung (30,7 g, 108%) als gelbes Öl erhalten wurde. δ (CDCl₃): 1,46 (3H, t), 4,50 (2H, q), 8,72 (1H, d), 9,09 (1H, d). Dieses wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.
(d) Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinoat
Rohes Ethyl-2-chlor-5-chlorsulfonicotinoat (30,7 g, 0,1 mol angenommen) wurde unter Rühren in Ethylacetat (150 ml) gelöst und dann mit Eis gekühlt. Hierzu wurde eine Lösung von N-Ethylpiperazin (11,4 g, 0,1 mol) und Triethylamin (22,5 g, 0,22 mol) in Ethylacetat (50 ml) vorsichtig über 30 min gegeben, wobei die Innentemperatur unter 10°C gehalten wurde. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch sich auf 22°C erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das verbliebene Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei die rohe Titelverbindung (37,1 g, 103%) als roher gelber Gummi erhalten wurde. δ (CDCl₃): 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,19 (4H, m), 4,43 (2H, q), 8,40 (1H, d), 8,80 (1H, d). m/z (Gefunden: 362 [M + H]⁺, 100%. C₁₄H₂₁ClN₃O₄S erfordert 362,85).
(e) Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinoat
Eine Lösung von Ethyl-2-chlor-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinoat (36,1 g, 0,1 mol) in Ethanol (180 ml) wurde unter Rühren auf 10°C gekühlt. Natriumethoxid (10,2 g, 0,15 mol) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und Wasser (180 ml) wurde zu dem Filtrat gegeben. Das Filtrat wurde dann 1 h auf 40°C erhitzt. Ethanol (180 ml) wurde dann bei Umgebungsdruck abdestilliert, und die verbliebene wässrige Lösung wurde sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei die Titelverbindung (12,6 g, 34%) als hellbrauner Feststoff erhalten wurde. Fp 66–68°C. δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,52 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 2,57 (2H, q), 8,38 (1H, d), 8,61 (1H, d). m/z (Gefunden: 372 [M + H]⁺, 100%. C₁₆H₂₆N₃O₅S erfordert 372,46).
(f) 2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure
Ethyl-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinoat (10,2 g, 0,0275 mol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst, und eine Lösung von Natriumhydroxid (1,1 g, 0,0275 mol) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben. Dieses zweiphasige Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur über Nacht kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH = 5,6 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde 15 min unter Eiskühlung aufgeschlämmt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei die Titelverbindung (4,1 g, 43%) als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Fp 206–207°C. δ (CDCl₃): 1,25 (3H, t), 1,39 (3H, t), 2,82 (2H, q), 3,03 (4H, m), 3,25 (4H, m), 4,50 (2H, q), 8,25 (1H, d), 8,56 (1H, d). m/z (Gefunden: 344 [M + H]⁺, 100%. C₁₄H₂₂N₃O₅S erfordert 344,38).
(g) Ethyl-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von 2,2-Dimethoxybutan (10 g, 84,7 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurde Pyridin (13,7 ml, 169,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gehalten, und eine Lösung von Trichloracetylchlorid (18,9 ml, 169,5 mmol) in CH₂Cl₂ (35 ml) wurde während 1 h unter konstantem Rühren zugegeben. Die gelborange Lösung beginnt mit fortschreitender Reaktion einen weißen Feststoff auszuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird sich über 20 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethanol (150 ml) verdünnt und erneut auf 0°C gekühlt, bevor es mit Hydrazinhydrat (8,2 ml, 169,5 mmol) als Lösung in Ethanol (35 ml) während 30 min behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erhitzt und das Lösemittel wurde unter atmosphärischem Druck abdestilliert. Die Temperatur wurde erhöht, bis die Kopftemperatur 78°C erreichte. Das Refluxieren wurde weitere 2 h beibehalten, bevor auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt, und Ethanol wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das gebildete Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als braunes Öl, 12,05 g, 85%, erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1,20 (3H, t), 1,28 (3H, t), 2,67 (2H, q), 4,29 (2H, q), 6,55 (1H, s), 12,56 (1H, s).
LRMS m/z = 167, 1 [M – H]⁺, C₈H₁₂N₂O₂ erfordert 168,2.
(h) Ethyl-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure
Eine wässrige Natriumhydroxidlösung (10 M; 100 ml, 1,0 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1(g) (66,0 g, 0,39 mol) in Methanol gegeben, und die gebildete Lösung wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das kühle Reaktionsgemisch wurde mit vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt, mit Wasser (200 ml) verdünnt, und dieses Gemisch wurde mit Toluol (3 × 100 ml) gewaschen. Die gebildete wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert, und der weiße Niederschlag wurde gewonnen und durch Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung (34,1 g) erhalten wurde. δ (DMSO_d6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
(i) 4-Nitro-3-n-propyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure
Rauchende Schwefelsäure (17,8 ml) wurde tropfenweise zu gerührter, eisgekühlter rauchender Salpetersäure (16,0 ml) gegeben, die gebildete Lösung wurde auf 50°C erhitzt, und dann wurde 3-n-Propyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16,4 g, 0,106 mol) portionsweise über 30 min zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unter 60°C gehalten wurde. Die gebildete Lösung wurde 18 h auf 60°C erhitzt, abkühlen gelassen, dann auf Eis gegossen. Der weiße Niederschlag wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung (15,4 g) erhalten wurde. Fp 170–172°C. Gefun den: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C₇H₉N₃O₄ erfordert C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%. δ (DMSO_d6): 0,90 (3H, t), 1,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1H, s).
(j) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carbonsäure
Diese wurde aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1(h) durch Analogie mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1(i) als brauner Feststoff (64%) erhalten. δ (DMSO_d6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
(k) 4-Nitro-3-n-propyl-1H-pyrazol-5-carboxamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1(i) (15,4 g, 0,077 mol) in Thionylchlorid (75 ml) wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann wurde das kühle Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml) azeotropbehandelt und anschließend in Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert, und dann wurde die gerührte Suspension eisgekühlt und mit gasförmigem Ammoniak 1 h behandelt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und das gebildete Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der nach Verreiben mit Wasser und Trocknen durch Absaugen die Titelverbindung (14,3 g) lieferte. Fp 197–199°C. Gefunden: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C₇H₁₀N₄O₃ erfordert C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%. δ (DMSO_d6): 0,90 (3H, t), 1,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (2H, s).
(l) 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid
Dieses wurde aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1(j) durch Analogie mit Herstellungsbeispiel 1(k) als weißer Feststoff (90%) erhalten. δ (DMSO_d6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M + 1)⁺.
(m)(i) 5-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid
Ein Gemisch aus 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid (2,5 kg, 13,6 mol), Natriumcarbonat (1,8 kg, 17,0 mol) und 2-Bromethylmethylether (1,98 kg, 14,2 mol) in THF (22,5 l) und Wasser (2,5 l) wurde 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und CH₂Cl₂ (67,5 l) und Wasser (22,5 l) wurden zugegeben. Die gebildeten organischen und wässrigen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (22,5 l) extrahiert, und die vereinigte organische Lösung wurde unter atmosphärischem Druck destilliert und durch Ethylacetat (33 l) ersetzt, wobei ein Endvolumen von 17 l erhalten wurde. Das gekühlte Gemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur granuliert, filtriert und mit Ethylacetat (2,5 l) gewaschen. Dies ergab 5-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid als weißen kristallinen Feststoff, 2,10 kg, 57%. Fp = 140°C. Gefunden: C, 44,46; H, 5,79; N, 23,01. C₉H₁₄N₄O₄ erfordert C, 44,63; H, 5,79; N, 23,14%.
δ (CDCl₃): 1,18 (3H, t), 2,98 (2H, q), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,28 (2H, q), 6,03 (1H, s), 7,36 (1H, s).
LRMS: m/z = 243 (M + 1)⁺
(m)(ii) 5-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid
Ein Gemisch aus 3-Ethyl-4-nitro-1H-pyrazol-5-carboxamid (25 g, 0,136 mol), Natriumcarbonat (18 g, 0,17 mol) und Natriumiodid (20,4 g, 0,136 mol) wurde in Ethylmethylketon (125 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. 2-Bromethylmethylether (12,8 ml, 0,142 mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 70 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser (250 ml) versetzt. Die gebildete Aufschlämmung wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde 3 h bei Raumtemperatur granuliert, filtriert und vakuumgetrocknet, wobei 5-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid als gelber kristalliner Feststoff, 24,3 g, 74%, erhalten wurde. Daten wie für Herstellungsbeispiel 1(m)(i) angegeben.
(n) 4-Amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
Ein Gemisch von 5-Ethyl-1-(2-methoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid (20 g, 82,6 mmol) und 5% Pd/C (1 g) in Methanol (200 ml) wurden mit 50 psi/25°C in einem geschlossenen Gefäß unter Druck gesetzt und 15 h gerührt. Am Ende der Reaktion wurde das Gemisch über Arbocel filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Die methanolische Lösung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert und durch Ethylacetat ersetzt, wobei ein Endvolumen von 100 ml erhalten wurde. Das gekühlte Gemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur granuliert, filtriert und mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, wobei 4-Amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid als weißer kristalliner Feststoff, 15 g, 88%, erhalten wurde. Fp = 131°C. Gefunden: C, 50,75; H, 7,62; N, 26,38. C₉H₁₆N₄O₂ erfordert C, 50,94; H, 7,55; N, 26,42%.
δ (CDCl₃): 1,20 (3H, t), 2,63 (2H, q), 3,32 (3H, s), 3,74 (2H, t), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,27 (1H, s), 6,59 (1H, s).
LRMS: m/z 213 (M + 1)⁺
(o) N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid
Weg (a)
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (2,31 kg, 6,73 mol) wurde in Ethylacetat (16,2 l) suspenddiert, und 1,1-Carbonyldiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min auf 45°C erhitzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 40 min bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde 4-Amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (1,5 kg, 7,06 mol) zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 h unter Refluxieren gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 90% Wasser/10% Ethylacetat (2 ml/g) gewaschen, wobei N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid als weißlicher kristalliner Feststoff, 3,16 kg, 88%, erhalten wurde. Fp = 156°C. Gefunden: C, 51,33; H, 6,56; N, 18,36. C₂₃H₃₅N₇O₆S erfordert C, 51,40; H, 6,53; N, 18,25.
δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z = 539 (M + 1)⁺
Weg (b)
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (27,5 g, 0,08 mol) wurde in Ethylacetat (0,193 l) suspendiert, und 1,1-Carbonyldiimidazol (13,3 g, 0,082 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min auf 45°C erhitzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde 4-Amino-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (16,5 g, 0,078 mol) zu dem gekühlten Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 17 h unter Refluxieren gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Wasser (0,07 l) und Ethylacetat (0,17 l) versetzt. Die Aufschlämmung wurde auf 40°C erwärmt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde durch Abdampfen von 0,23 l Lösemittel konzentriert. Die Aufschlämmung wurde gekühlt, bei 0 bis –10°C granuliert, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 90% Wasser/10% Ethylacetat (2 ml/g) gewaschen, wobei N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid als weißlicher kristalliner Feststoff, 38,7 g, 89%, Fp = 159–161°C erhalten wurde.
δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,78 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z = 538 (M + 1)⁺
Herstellung von Ausgangsmaterialien für Beispiel 2 a) Pyridin-2-amino-5-sulfonsäure
2-Aminopyridin (80 g, 0,85 mol) wurde portionsweise über 30 min zu Oleum (320 g) gegeben, und die gebildete Lösung wurde 4 h auf 140°C erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (200 g) gegossen und das Gemisch in einem Eis/Salz-Bad weitere 2 h gerührt. Die gebildete Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Eiswasser (200 ml) und kaltem IMS (200 ml) gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff, 111,3 g, erhalten wurde; LRMS: m/z 175 (M + 1)⁺.
b) Pyridin-2-amino-3-brom-5-sulfonsäure
Brom (99 g, 0,62 mol) wurde tropfenweise während einer Stunde zu einer heißen Lösung des Produkts von Stufe a) (108 g, 0,62 mol) in Wasser (600 ml) derart gegeben, dass ein ruhiges Refluxieren beibehalten wurde. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und das gebildete Gemisch filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Absaugen getrocknet, wobei die Titelverbindung, 53,4 g, erhalten wurde. δ (DMSO_d6, 300 MHz): 8,08 (1H, s), 8,14 (1H, s); LRMS: m/z 253 (M)⁺.
c) Pyridin-3-brom-2-chlor-5-sulfonylchlorid
Eine Lösung von Natriumnitrit (7,6 g, 110,0 mmol) in Wasser (30 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Stufe b) (25,3 g, 100,0 mmol) in wässriger Salzsäure (115 ml, 20%) derart gegeben, dass die Temperatur unter 6°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde 72 h bei 70°C unter Vakuum getrocknet. Ein Gemisch aus diesem Feststoff, Phosphorpentachlorid (30,0 g, 144 mmol) und Phosphoroxychlorid (1 ml, 10,8 mmol) wurde 3 h bei 125°C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis (100 g) gegossen, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff, 26,58 g, erhalten wurde; δ (CDCl₃, 300 MHz): 8,46 (1H, s), 8,92 (1H, s).
d) 3-Brom-2-chlor-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
Eine Lösung von 1-Ethylpiperazin (11,3 ml, 89,0 mmol) und Triethylamin (12,5 ml, 89,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Produkts von Stufe c) (23,0 g, 79,0 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das verbliebene braune Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (99 : 1 bis 97 : 3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff, 14,5 g, erhalten wurde; δ (CDCl₃, 300 MHz): 1,05 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 8,24 (1H, s), 8,67 (1H, s).
e) 3-Brom-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe d) (6,60 g, 17,9 mmol) und Natriumethoxid (6,09 g, 89,55 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff, 6,41 g, erhalten wurde; gefunden: C, 41,27; H, 5,33; N, 11,11. C₁₃H₂₀BrN₃O₃S erfordert C, 41,35; H, 5,28; N, 10,99%; δ (CDCl₃, 300 MHz): 1,06 (3H, t), 1,48 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,56 (4 H, m), 3,09 (4H, m), 4,54 (2H, q), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s); LRMS: m/z 378, 380 (M + 1)⁺.
f) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäureethylester
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe e) (6,40 g, 16,92 mmol), Triethylamin (12 ml, 86,1 mmol) und Palladium(0)tris(triphenylphosphin) in Ethanol (60 ml) wurde bei 100°C und mit 200 psi unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 18 h erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol (100 : 0 bis 97 : 3) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 6,2 g, erhalten wurde; δ (CDCl₃, 300 MHz): 1,02 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,45 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,08 (4H, m), 4,38 (2H, q), 4,55 (2H, q), 8,37 (1H, s), 8,62 (1H, s); LRMS: m/z 372 (M + 1)⁺.
g) Pyridin-2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)-3-carbonsäure
Ein Gemisch aus dem Produkt von Stufe f) (4,96 g, 13,35 mmol) und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (25 ml, 2 N, 50,0 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf dessen halbes Volumen eingeengt, mit Ether gewaschen und unter Verwendung von 4 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff, 4,02 g, erhalten wurde; δ (DMSO_d6, 300 MHz): 1,18 (3H, t), 1,37 (3H, t), 3,08 (2H, q), 3,17–3,35 (8H, m), 4,52 (2H, q), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s).
h) 4-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-1H-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
Eine Lösung von 4-Amino-3-ethyl-1H-pyrazol-5-carboxamid (WO 9849166, Herstellungsbeispiel 8) (9,2 g, 59,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts von Stufe g) (21,7 g, 62,9 mmol), von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (10,1 g, 66,0 mmol) und Triethylamin (13,15 ml, 94,3 mmol) in Dichlormethan (240 ml) gegeben. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,26 g, 69,2 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbliebene Lösung wurde in Ethylacetat (400 ml) gegossen, und dieses Gemisch wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gewaschen. Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver, 22 g, erhalten wurde; δ (CDCl₃ + 1 Tropfen DMSOd₆) 0,96 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,25–2,56 (6 H, m), 2,84 (2H, q), 3,00 (4H, m), 4,70 (2H, q), 5,60 (1H, br s), 6,78 (1H, br s), 8,56 (1H, d), 8,76 (1H, d), 10,59 (1H, s), 12,10–12,30 (1H, s); LRMS: m/z 480 (M + 1)⁺.
i) 2-Methoxyethyl-4-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-ylcarboxamido]-3-ethylpyrazol-5-carboxamid
2-Ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinsäure (2,31 kg, 6,73 mol) wurde in Ethylacetat (16,2 l) suspendiert, und 1,1-Carbonyldiimidazol (1,09 kg, 6,73 mol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min auf 45°C erhitzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch weitere 40 min unter Refluxieren gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde 4-Amino-5-ethyl- 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid (1,5 kg, 7,06 mol) zu dem gekühlten Gemisch gegeben und das Reaktionsgemisch weitere 15 h unter Refluxieren gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt filtriert und der Filterkuchen wurde mit 90% Wasser/10% Ethylacetat (2 ml/g) gewaschen, wobei N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazolo-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid als weißlicher kristalliner Feststoff, 3,16 kg, 88%, erhalten wurde. Fp = 156°C. Gefunden: C, 51,33; H, 6,56; N, 18,36. C₂₃H₃₅N₇O₆S erfordert C, 51,40; H, 6,53; N, 18,25%.
δ (CDCl₃): 1,04 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,60 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,54 (4H, m), 2,96 (2H, q), 3,12 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,81 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,35 (1H, s), 6,68 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,86 (1H, d), 10,51 (1H, s).
LRMS: m/z 539 (M + 1)⁺
Herstellungsbeispiel 3 1-(6-Ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin·Ethylacetat-Solvat
Weg (a)
Zur Herstellung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3 wurde ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1, N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid (1,18 kg, 2,2 mol), Kalium-tert-butoxid (500 g, 4,4 mol) und Ethylacetat (193 g) in Ethanol (11,8 l) 20 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Insgesamt etwa 10 l Lösemittel wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser (2,9 l) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während wässrige HCl zugesetzt wurde, bis ein pH-Wert von 7,5 erhalten wurde. Ethylacetat (7,5 l) wurde zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde auf 55°C erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat (3,0 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei atmosphärischem Druck bis zu einem Endvolumen von 4 l abdestilliert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden 1 h bei 5°C granuliert, filtriert und mit Ethylacetat (1,2 l) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 1-(6-Ethoxy-5-[3-ethyl]-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin als hellgelben kristallinen Feststoff, 877 g, 78%. Fp = 157°C. Gefunden: C, 52,65; H, 6,46; N, 17,76. C₂₃H₃₃N₇O₅S. 0,2 C₂H₅CO₂CH₃ erfordert C, 53,21; H, 6,49; N, 18,25%.
δ (CDCl₃): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,06 (1H, d). Das Spektrum hat auch Signale, die einem Solvat mit Ethylacetat entsprechen.
LRMS: m/z = 520 (M + 1)⁺
Weg (b)
Zur Herstellung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3 wurde ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1, N-[3-Carbamoyl-5-ethyl-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-ethoxy-5-(4-ethyl-1-piperazinylsulfonyl)nicotinamid (34,6 g, 0,064 mol), Kalium-tert-butoxid (14,8 g, 0,132 mol) und Ethylacetat (8,5 g, 0,096 mol) in Ethanol (0,26 l) 17 h auf 105–107°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, insgesamt etwa 0,16 l Lösemittel wurden abdestilliert. Zu dem verbliebenen Öl wurde Wasser (0,28 l) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während wässrige HCl zugegeben wurde, bis ein pH-Wert von 7,5 erhalten wurde. Die ausgefallenen Feststoffe wurden bei –10°C bis 0°C 1 h granuliert, filtriert und mit Ethanol (0,4 l) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dies ergab 1-(6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl)-4-ethylpiperazin als hellgelben kristallinen Feststoff, 23,3 g, 69,7%. Fp = 168–170°C.
δ (CDCl₃): 1,07 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,61 (3H, t), 2,44 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (2H, q), 3,15 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,92 (2H, q), 4,48 (2H, q), 4,77 (2H, q), 8,64 (1H, d), 9,05 (1H, d).
LRMS: m/z = 520 (M + 1)⁺
Beispiel 1 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
10 g (0,019 mol) der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 3(a), 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin-ethylacetat-solvat, und anschließend 12 ml/g (120 ml) 16% Wasser in Ethylalkohol wurden eingetragen. Die Aufschlämmung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde, und 6 ml/g (60 ml) wurden bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, wobei eine Kristallisation bei 40°C erfolgte. Die Aufschlämmung wurde dann auf 5–10°C gekühlt und 30 min granuliert und danach wurde sie filtriert und mit 2 ml/g Ethylalkohol (20 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht bei 55–60°C getrocknet, wobei ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 7,6 g, 76%). Schmelzpunkt 162–165°C.
δ (CDCl₃): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s).
Beispiel 2 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin
10 g (0,019 mol) der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 3(b), 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin-ethylacetat-solvat, und anschließend 12 ml/g (120 ml) 16% Wasser in Ethylalkohol wurden eingetragen. Die Aufschlämmung wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei eine Lösung erhalten wurde, und 9,5 ml/g (60 ml) wurden bei atmosphärischem Druck abdestilliert. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, wobei eine Kristallisation bei 40°C erfolgte. Die Aufschlämmung wurde dann auf 0 bis –10°C gekühlt und 30 min granuliert und danach wurde sie filtriert und mit 2 ml/g Ethylalkohol (20 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde unter Vakuum über Nacht bei 55–60°C getrocknet, wobei ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. (Ausbeute 9,4 g, 94%). Schmelzpunkt 158–160°C.
δ (CDCl₃): 1,05 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,58 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, t), 3,09 (2H, t), 3,15 (4H, t), 3,30 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,90 (2H, q), 8,65 (1H, d), 9,05 (1H, d), 10,65 (1H, s).
Bei den Verfahren der Beispiele können Wasser und pharmazeutisch akzeptable Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol und Gemische derselben verwendet werden. Diese Verfahren können auch zum Umkristalliseren der Titelverbindung verwendet werden.
Wie dem erfahrenen Chemiker klar ist, können Solvate durch eine Vielzahl von einschlägig bekannten Standardtechniken hergestellt werden.
Ferner können Solvate von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin aus entweder dem Ethylacetatsolvat (der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3) oder aus den Verbindungen der Beispiele 1 oder 2 hergestellt werden. Derartige weitere Solvate können beispielsweise durch:

(a) Aufschlämmen der Ausgangsverbindung über einen längeren Zeitraum (beispielsweise etwa 2 Wochen) mit dem zu testenden Lösemittel (beispielsweise Acetonitril), anschließendes Abfiltrieren von festem Material und anschließende PXRD-Analyse (wie im vorhergehenden definiert) des "feuchten", d. h. nicht-getrockneten festen Materials des (solvatisierten) Materials; oder
(b) Auflösen der Ausgangsverbindung in dem zu testendem Lösemittel (beispielsweise Acetonitril), anschließende Umkristallisation des gewünschten Solvats aus der Lösung durch ein geeignetes Mittel, beispielsweise Kühl- oder Verdampfungstechniken, und anschließende Analyse (unter Verwendung von Standard-PXRD-Verfahren oder Infrarotanalyse, die einschlägig bekannt sind) des "feuchten", d. h. nicht-getrockneten festen (solvatisierten) Materials hergestellt werden.

Die im vorhergehenden definierte kristalline Verbindung kann aus Solvaten derselben durch Desolvatisierung unter Verwendung von Techniken, die auf diesem Gebiet Standard sind, beispielsweise durch eine Wärmebehandlung (bei vorzugsweise etwa 100°C bis etwa 150°C) oder unter Verwendung von Vakuumtechniken (bei Umgebungstemperatur und darüber) oder durch Aufschlämmen in einem nicht-solvatisierenden Lösemittel (beispielsweise wie in den Beispielen 1 und 2 erläutert) erzeugt werden.
Der erfahrene Chemiker kann alternative Trockenverfahren zur Erzeugung der im vorhergehenden definierten kristallinen Verbindung verwenden.
Weitere Solvate von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin, die hergestellt wurden, umfassen: n-Butanol, Methylethylketon (MEK), Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol. Das Vorhandensein von solvatisiertem Material kann durch PXRD qualitativ festgestellt werden.
Beispielsweise wurde ein Acetonitrilsolvat von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin durch zunächst Auflösen des Materials in heißem Acetonitril und anschließendes langsames Abkühlen und anschließendes Granulieren bei Umgebungstemperatur über Nacht hergestellt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum filtriert, und das gebildete feste Material (das Solvat) wurde bei Umgebungstemperatur und -druck trocknen gelassen. Das Vorhandensein des Solvats wurde unter Verwendung von PXRD nachgewiesen. Ein alternatives Verfahren zum Nachweis des Solvats besteht in der Überwachung der Gewichtsabnahme durch TGA. Das Solvat von Acetonitril ist als das Hemi solvat vorhanden, obwohl andere Solvate möglich sind.
Für diese solvatisierten Materialien wurde gezeigt, dass sie die amorphe freie Base von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin erzeugen, wenn sie bei etwa 150°C getrocknet werden, was durch Differential Scanning Calorimetry DSC erläutert wird.
Die DSC-Experimente wurden hierbei unter Verwendung einer Messung unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7/TGA7 mit einer Heizrate von 20°C/min durchgeführt.
Die folgende 1 erläutert die DSC-Kurve des kristallinen Materials mit dem in Tabelle 1 angegebenen PXRD-Diagramm (der Verbindung von Beispiel 1), die DSC-Kurve des Ethylacetatsolvats (der Verbindung von Herstellungsbeispiel 3), die DSC-Kurve des Acetonitrilsolvats (der Verbindung von Beispiel 1, wobei das Solvat wie im vorhergehenden detailliert angegeben hergestellt wurde).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Polymorphs von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-{2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin aus einem Solvat desselben, wobei das Verfahren die Desolvatisierung des Solvats umfasst und wobei das Polymorph ein Pulversimulation-Röntgenbeugungsdiagramm mit im wesentlichen den im folgenden festgelegten Hauptpeaks aufweist:
wobei das PXRD-Diagramm unter Verwendung von Kupfer-K-alphal-Röntgenstrahlung mit einer Wellenlänge von 1,54178 Å erzeugt wurde.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Solvat von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin in einem nicht-solvatisierenden Lösemittel aufgeschlämmt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, das das Aufschlämmen des Ethylacetat-Solvats von 1-{6-Ethoxy-5-(3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin mit einer Lösung eines nicht-solvatisierenden Lösemittels umfasst, wobei das nicht-solvatisierende Lösemittel ein Gemisch aus Wasser und einem pharmazeutisch akzeptablen Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Verfahren ferner das Erhitzen der Aufschlämmung auf Rückflusstemperatur und darauf folgendes Abkühlen, Granulieren und anschließendes Isolieren des Polymorphs von 1-{6-Ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazin gemäß der Definition in Anspruch 1 umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei der pharmazeutisch akzeptable Alkohol aus Methanol, Ethanol, Propanol oder Gemischen derselben ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, wobei der nicht-solvatisierende Lösemittel-Alkohol 16% Wasser in Ethanol ist.