DE60106778T2 - Verfahren zur herstellung von vitronectin-rezeptorantagonisten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Vibronectinrezeptor-Antagonisten der Formel (I) durch Verknüpfung eines 6-Chlorpurins der Formel (IV) mit einem 4-substituierten Piperidin und umfasst eine effiziente Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV).
-
- Inhibitoren der Zelladhäsion und insbesondere Antagonisten des Vibronectinrezeptors sind von besonderem Interesse in der pharmazeutischen Industrie, da sie zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen verwendet werden (Hillis et al. Clinical Science 91 (1996) 693; Engleman et al., Ann. Rep. Med. Chem. 31 (1996) 191; Samanen et al., Current Pharm. Design 3 (1997) 545).
- In den Europäischen Patentanmeldungen
EP 0853084 ,EP 1065207 (EP 99112636.8 EP 1065208 (EP 99112637.6 - Verbindungen der Formel (I), in denen V ein Rest der Formel (II) sind, werden unten als Verbindungen der Formel (I-A) bezeichnet. Verbindungen der Formel (I), in denen V ein Rest der Formel (III) ist, werden unten als Verbindungen der Formel (I-B) bezeichnet.
-
- Bekannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beruhen auf der Herstellung eines geeigneten 9-substituierten Purinderivats, das eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe in der 6-Position aufweist, zum Beispiel ein 6-Chlorpurinderivat der Formel (IV), welches in eine Verbindung der Formel (I) in mehreren Stufen durch Reaktion mit einem 4-substituierten Peridinderivat umgewandelt wird.
- Die benötigten Verbindungen der Formel (IV) werden in nur geringen Ausbeuten durch Alkylierung in der 9-Position der Purinstruktur über eine Mitsunobu-Reaktion hergestellt und erfordern arbeitsintensive chromatographische Reinigungen (
EP 1065207 (EP99112636.8 - Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein effizienteres Verfahren der Synthese der Verbindungen der Formel (I) zu finden.
- Die Aufgabe wird erzielt durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), das eine effiziente Methode zur Synthese von Verbindungen der Formel (IV) umfasst, sowie durch ein darauf beruhendes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
- Ein Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), das umfasst:
zuerst Umsetzen des 5-Nitropyrimidins der Formel (V), durch eine dem Fachmann bekannte Methode (siehe die Quellliteratur in March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992; oder Kelley, J. Med. Chem. 33 (1990) 196, mit einem primären Amin der Formel (V), um eine Verbindung der Formel (VII) zu ergeben,wobei die Umsetzung vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Isopropanol, Butanol, DCM, CHCl3, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, Dioxan, Toluol, Benzol, EA, oder eine Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in THF, falls passend mit Zugabe einer Base wie Butyllithium, LDA, Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert-butoxid, CaCO3, Cs2CO3, TEA, DIPEA, komplexen Basen (Natriumamid-R12ONa, worin R12 (C2-C6)-Alkyl oder CH3CH2OCH3CH2 ist), durchgeführt wird, wobei ebenfalls möglich ist, dass ein Überschuss von (VI) als Base dient. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von –20 bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von –20 bis 100°C durchgeführt. - In einem nachfolgenden Schritt wird die Verbindung der Formel (VII) durch einen den Fachmann bekannten Prozess reduziert (March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH (Weinheim, 1989), um eine Verbindung der Formel (VIII) zu ergeben,zum Beispiel durch katalytische Hydrierung mittels Raney-Nickel oder Palladium oder durch Reduktion unter Verwendung von SnCl2.
- Die katalytische Hydrierung wird wahlweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Essigsäure THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, EA, oder in einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, zum Beispiel bei Temperaturen von 0 bis 100°C und bei Wasserstoffdrücken von 1 bis 10 bar durchgeführt. Die Umsetzung mit SnCl2 wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, DCM, CHCl3, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Toluol, Benzol, EA, oder einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol, zum Beispiel bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise von 50 bis 100°C, durchgeführt.
- In einem weiteren Schritt wird die Verbindung der Formel (VIII) durch eine Methode cyclisiert, die dem Fachmann bekannt ist (March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992; oder Kelley J. Med. Chem. 33 (1990) (1996) mittels einer C1-Einheit, um eine Verbindung der Formel (IV) zu ergeben,worin die C1-Einheit zum Beispiel ein Ameisensäurederivat ist, vorzugsweise ein Tri-(C1-C4)-Alkylorthoformat, besonders vor zugsweise Triethylorthoformat, und wobei die Umsetzung wahlweise in Gegenwart einer Säure, wie Alkylsylfon- oder Arylsylfonsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, einem sauren Ionenaustauscher, HCl, vorzugsweise Ethansulfonsäure, durchgeführt wird, und wobei darüber hinaus die Umsetzung wahlweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, NMP, Dioxan, Toluol, Benzol, EA, oder einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, durchgeführt wird.
- In den Verbindungen der Formeln (I), (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII) und (VIII):
R1, R2, R3, R4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der unsubstituiert oder durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert sein kann,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste mono- oder polysubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7;
R5 Hydroxyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy-, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy-, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy- ist;
R6, R6' sind unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl- oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und unsubstituiert oder durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert ist,
wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkylreste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, di-((C1-C6)-Alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl;
R7 ist unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine Direktbindung;
R8 ist (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14) -Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl; und
R9 ist Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl. - Die Alkylreste, die in den Substituenten auftreten, können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder mono- oder polyungesättigt sein. Dies trifft auch dann zu, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten von anderen Resten auftreten, zum Beispiel in Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Arylalkyl. Dasselbe trifft auf Alkandiyl-Reste zu.
- Ungesättigte Alkylreste und Alkandiyl-Reste sind zum Beispiel Alkenyl, Alkenylen, Alkynyl und Alkynylen-Reste. Beispiele von Alkenylresten sind Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Beispiele von Alynyl-Resten sind Ethynyl, 1-Propynyl oder Propargyl. Beispiele von Alkenylen-Resten sind Vinylen oder Propenylen, Beispiel von Alkynylen-Resten sind Ethynylen oder Propynylen. Alkenylen- und Alkynylen-Reste können geradlinig oder verzweigt sein.
- Beispiele von Alkylresten sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Hexadecyl, Octadecyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,3,4-Trimethylhexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
- Cycloalkyl-Reste können monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch sein. Monocyclische Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, die jedoch substituiert sein können, zum Beispiel (C1-C4)-Alkyl. 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl können als Beispiele substituierter Cycloalkylreste erwähnt werden.
- Bicyclische und tricyclische Cycloalkylreste können unsubstituiert sein, oder können in irgendwelchen geeigneten Positionen substituiert sein, zum Beispiel durch eine oder mehrere Oxogrup pe(n) und/oder eine oder mehrere identische oder unterschiedliche (C1-C4)-Alkylgruppen, wie Methyl- oder Isopropylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen. Die freie Bindung des bicyclischen oder tricyclischen Rests kann in irgendeiner gewünschten Position des Moleküls lokalisiert sein; der Rest kann somit über ein Brückenkopfatom oder ein Atom in einer Brücke verbunden sein. Die freie Bindung kann auch in irgendeiner gewünschten stereochemischen Position lokalisiert sein, zum Beispiel in einer Exo- oder einer Endo-Position.
- Beispiele von Stammstrukturen des bicyclischen Ringsystems sind Norbornan (=Bicyclo[2.2.1]heptan), Bicyclo[2.2.2])octan und Bicyclo[3.2.1]octan. Ein Beispiel eines Stamm-bicyclischen Systems, das durch eine Oxogruppe substituiert ist, ist Camphor (=1,7,7-Trimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan). Beispiele von Stammstrukturen von tricyclischen Systemen sind Twistan (=Tricyclo[4.4.0.03,8]decan, Adamantan (=Tricyclo[3.3.1.13,7]decan), Noradamantan (=Tricyclo[3.3.1.03,7]nonan), Tricyclo[2.2.1.02,6]heptan, Tricyclo[5.3.2.010,9]dodecan, Tricyclo[5.4.0.02,9]undecan oder Tricyclo[5.5.1.03,11]tridecan. Ein Adamantanrest kann 1-Adamantyl oder 2-Adamantyl sein.
- Aryl sind zum Beispiel carbocyclische (C6-C14)-Arylreste, wie Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Anthryl oder Flurenyl, vorzugsweise Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, besonders bevorzugt Phenyl. Wenn nicht anders angegeben können Arylreste, insbesondere Phenylreste, mono- oder polysubstituiert sein, vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert, unabhängig voneinander durch Reste aus der Gruppe, die aus (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen wie Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Methylendioxy, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl, (R10O)2P(O) oder (R10O)2P(O)-O-, worin R10=H, (C1-C10)-Alkyl, (C5-C14)-Aryl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl- ist. Das gleiche gilt für die entsprechenden Alkylen-Reste.
- In monosubstituierten Phenylresten kann der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position lokalisiert sein, wobei die 3-Position und die 4-Position bevorzugt sind. Wenn Phenyl disubstituiert ist, können die Substituenten in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position sein. Vorzugsweise sind in disubstituierten Phenylresten die zwei Substituenten in Bezug auf die Verknüpfungsstelle in 3,4-Position angeordnet.
- Aryl- und Arylengruppen können ferner monocyclische oder polycyclische heteroaromatische Ringsysteme sein, in denen 1,2,3,4 oder 5 Kohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Gruppe, die aus N, O und S besteht, ersetzt sind, wie etwa 2-Pyridyl, und 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyramidilyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Zinnolinyl, β-Carbolinyl, oder einem Benzo-verschmelzten-Cyclopenta-verschmelzten, Cyclohexa-verschmelzten oder cyclohepta-verschmelzten Derivat dieser Reste, wie Benzooxalolyl, Benzothiazolyl oder Benzimidazolyl. Diese Heterocyclen können durch dieselben Substituenten wie die oben erwähnten carbocyclischen Arylsysteme substituiert sein.
- Unter diesen Heteroarylgruppen und den entsprechenden Heteroarylengruppen sind monocyclische oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe, die aus N, O, S besteht, welche durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe, die aus (C1-C6)-Alkyl (C1-C6)-Alkoxy, F, Cl, NO2, NH2, CF3, Hydroxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl besteht, substituiert sein können, bevorzugt. Beson ders bevorzugt sind monocyclische oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen aus der Gruppe, die aus N, O, S besteht, die durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe, die aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl und Benzyloxy besteht, substituiert sein können.
- Beispiele von 3-gliedrigen, 4-gliedrigen, 5-gliedrigen, 6-gliedrigen und 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ringen, die ein oder zwei Heteroatome wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten können, und die wahlweise mono- oder disubstituiert sind durch =O, =S und R8, sind Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Tetrahydropyran, 1,4-Dioxacyclohexan, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol, 1,3-Dioxolan, 1,2-Dithiolan, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, 2,3-Dihydrothiophen, 2,5-Dihydrothiophen, 2-Imidazolin, 3-Imidazolin, 4-Imidazolin, 2-Oxazolin, 3-Oxazolin, 4-Oxazolin, 2-Thiazolin, 3-Thiazolin, 4-Thiazolin, Thiazolidin, α-Thiapyran, α-Pyran, γ-Pyran.
- Die Erfindung bezieht sich vorzugsweise auf ein Verfahren zur Herstellung von Komponenten der Formel (IV), worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der wahlweise durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert sein kann, sind,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste mono- oder polysubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN und R6-O-R7;
R5 Hydroxyl oder (C1-C4)-Alkoxy ist;
R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der wahlweise durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert sein kann, sind,
wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkylreste mono- bis trisubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl;
R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine Direktbindung ist;
R8 (C1-C14) -Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, CF3, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl- ist; und
R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist. - Die Erfindung bezieht sich besonders bevorzugt auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 sind;
R5 (C1-C4)-Alkoxy ist;
R6 (C5-C14)-Aryl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-Alkyl ist;
R7 eine Direktbindung ist; und
R9 Wasserstoff ist. - Durch die Umsetzung mit Verbindungen der Formel (EX-A) oder (EX-B) geben die Verbindungen der Formel (IV) dann die Verbindungen der Formel (E-A) oder (E-B).
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- Ein Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I-A), die das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-A) umfasst.
- Ein Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung von pharmazeutischen wirksamen Verbindungen, die das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-A), um eine Verbindung der Formel (I-A) zu ergeben, oder das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-B), um eine Verbindung der Formel (I-B) zu ergeben, umfasst, wobei Verbindungen der Formel (I-B) eingeschlossen sind, in denen R1 und R2 Wasserstoff sind, einer der Reste R3 und R4 Benzyl-O-C(O)-NH- ist und der andere Wasserstoff ist, und R5 Hydroxyl oder tert-Butoxy ist.
- Die Verbindungen der Formel (I-A) und (I-B) werden vorzugsweise in einem einzigen Schritt, falls passend in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, durch dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt (siehe Literaturquelle in March, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992). Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel DCM, CHCl3, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Acetonitril, DMF, DMSO, N-Methylpyrrolidon, Dioxan, Toluol, Benzol, EA, oder Mischungen zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel, vorzugsweise DMF. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Zugabe einer Base wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumhydrid, Natriumamid, Kalium-tert-butoxid, CaCO3, Cs2CO3, Triethylamin, Diisopropylethylamin, komplexen Basen (Natriumamid-R12ONa, worin R12 (C2-C6)-Alkyl oder CH3CH2OCH2 ist) durchgeführt, wobei jedoch ein Überschuss von (IX) ebenfalls als eine Base dienen kann. Die Umsetzung wird besonders bevorzugt in Gegenwart von Triethylamin (TEA) oder Diisopropylethylamin (DIPEA) durchgeführt, zum Beispiel bei Temperaturen von 0 bis 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 25 bis 120°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 50 bis 100°C. Die oben definierten bevorzugten Ausführungsformen der Reste R1 bis R9 im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) sind hier entsprechend gültig.
- Im Gegensatz zum Stand der Technik ergibt das Verfahren gemäß der Erfindung gute Ausbeuten in einer geringen Anzahl von Verfahrensschritten, und es kann vorteilhafterweise zur Synthese in relativ großem Maßstab verwendet werden.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A), bei dem die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird, die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zu der Verbindung einer Formel (VIII) reduziert wird, die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einer C1-Einheit umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-A) umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I-A) zu ergeben, wobei alle obigen Definitionen und Erläuterungen bezüglich der Reste R1 bis R9 und den Reaktionsbedingungen entsprechend gelten.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B), bei dem die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt wird, die erhaltene Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (VIII) reduziert wird, die erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einer C1-Einheit umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-B) umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I-B) zu ergeben, wobei alle obigen Definitionen und Erläuterungen bezüglich der Reste R1 bis R9 und den Reaktionsbedingungen entsprechend gelten.
- Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX-A), wobei das Verfahren umfasst:
zuerst Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit 2-Aminopyrymidin (XI), um eine Verbindung der Formel (XII) zu ergebenworin PG eine geeignete Amino-Schutzgruppe ist (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999), zum Beispiel tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl, und L eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe, zum Beispiel Chlor, eine Pentylfluorphenoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Methylthio- oder 2-Pyridylthio-Gruppe, oder ein Stickstoff-Heterocyclus, ist, zum Beispiel 1-Imidazolyl. L ist besonders bevorzugt eine Pentafluorphenoxygruppe. Die Verbindungen der Formel (XII) werden bevorzugt auf eine Weise hergestellt, die dem Fachmann bekannt ist (March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1985), entweder aus den entsprechenden Carboxylsäurechloriden (L=Cl), die ihrerseits auf eine an sich bekannte Weise aus den zugrundeliegenden Carboxylsäuren (L=OH) unter Verwendung von zum Beispiel Thionylchlorid, oder von anderen aktiveren Carboxylsäurederivaten wie aus den Methylestern (L=OCH3), die aus den Säuren durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol erhältlich sind, aus den Imidazolinen (L=1-Imidazolyl), die durch Behandeln der Säuren mit Carbonyldiimidazol erhältlich sind (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 (1962) 351–367), oder aus gemischten Anhydriden (L=C2H5O-C(O)-O oder TosO), die mit Cl-COOC2H5 oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel erhältlich sind. Die Carboxylsäuren können auch unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) oder O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat (TOTU) oder anderen Aktivierungsreagenzien, die in der Peptidchemie gebräuchlich sind, aktiviert werden. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung aktivierter Carboxylsäurederivate sind mit Einzelheiten der Literaturquellen in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1985, S. 350, angegeben. - Die Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) durch Umsetzung von 2-Aminopyrymidin (XI) mit einer Verbindung der Formel (X) wird besonders bevorzugt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, wobei L besonders bevorzugt eine Pentafluorphenoxygruppe ist, durchgeführt.
- Die Umsetzung eines aktivierten Carboxylsäurederivats der Formel (X) mit 2-Aminopyrymidin (XI) wird besonders bevorzugt auf eine an sich bekannte Weise in einem inerten, protischen oder aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel wie THF, Dimethoxymethan, Dioxan, DMF, NMP durchgeführt, wobei jedoch einfach Wasser als ein Lösungsmittel mit der Verwendung einer Base wie NaOH verwendet werden kann. Vorzugsweise wird ein Säure-Scavenger zugegeben, um gebildete Säure zum Beispiel in Form von überschüssigem Aminopyrimidin (XI) zu entfernen.
- Im Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (IX-A) wird die Verbindung der Formel (XII) dann gemäß einem bekannten Prozess reduziert (siehe Literaturquelle in March, Advanced Organic Chemistry), um eine Verbindung der Formel (XIII) zum Beispiel durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohlenstoff zu ergeben, wobei die Reaktion wahlweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Essigsäure, THF, Diethylether, n-Heptan, n-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, EA, oder einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in Ethanol oder Methanol, durchgeführt wird, zum Beispiel bei Temperaturen von 0 bis 100°C und bei Wasserstoffdrücken von 1 bis 10 bar.
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- Die Verbindung der Formel (XIII) wird dann entschützt, um die Verbindung der Formel (IX-A) zu ergeben (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999).
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- Vorteilhafterweise können bei Verwendung der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe die Hydrierung der Verbindung der Formel (XII) und das Entfernen der Schutzgruppe, um die Verbindung der Formel (IX-A) zu ergeben, gleichzeitig durchgeführt werden.
- Alternativ wird eine Verbindung (XIII) erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit 2-Amino-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (XIV), wobei PG und L wie oben definiert sind. Basen und Lösungsmittel, die wahlweise zugegeben werden können, sind jene, die zur Umsetzung der Verbindungen (X) und (XI) erwähnt wurden. PG ist vorzugsweise tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, L ist vorzugsweise eine Pentafluorphenoxygruppe. Die zugegebene Base kann zum Beispiel überschüssiges 2-Amino-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (XIV) oder Triethylamin oder Diisopropylethylamin sein.
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- Je nach Art der Durchführung des Prozesses zur Herstellung und der Aufbereitungsmethode können die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX-A), (IX-B), (XI), (XII), (XIII) und (XIV) auch als Salze erhalten werden und/oder als Salze angewandt werden, zum Beispiel als Säurezugabesalze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.
- In den beschriebenen Prozessen können die Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (IV), (VI), (VII) und (VIII) erhalten werden und/oder angewandt werden als einzelne Stereoisomere oder als Mischungen von zwei oder mehreren Stereoisomeren in allen Verhältnissen, zum Beispiel als R-Isomere oder S-Isomere oder Racemate.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (IX-A), (XII) und (XIII), in denen die Reste R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihren Salzen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (IV), (XII), (XIII), (IX-A), (IX-B), (I-A) und (I-B) kann es darüber hinaus im allgemeinen im Verlauf der Synthese nötig sein, funktionelle Gruppen, die in dem jeweiligen Syntheseschritt zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen führen könnten, zeitweise zu blockieren, mittels einer für das Syntheseproblem geeigneten Schutzgruppenstrategie, die dem Fachmann bekannt ist (Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999). Gruppen der Verbindungen können auch ineinander umgewandelt werden, z.B. kann eine Gruppe R5=Alkoxy in eine Gruppe R5=Hydroxyl mittels einer Esterspaltung umgewandelt werden.
- Abkürzungsliste:
- abs.
- absolut
- Boc
- tert-Butyloxycarbonyl
- DCCI
- Dicyclohexylcarbodiimid
- DCM
- Dichlormethan
- DIPEA
- Diisopropylethylamin
- DMF
- Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- EA
- Ethylacetat
- ES
- Elektrospray-Ionisierung
- L
- nukleophil substituierbare Abgangsgruppe
- LDA
- Lithiumdiisopropylamid
- NMP
- N-Methylpyrrolidon
- PG
- Schutzgruppe für Amine
- sec
- sekundär
- TEA
- Triethylamin
- tert
- tertiär
- THF
- Tetrahydrofuran
- Tos
- Tosyl
- TOTU
- O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
- Beispiele 1) Piperidin-4-carboxylsäure-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)amid
- 1a) 1-tert-Butyl-4-pentafluorphenylpiperidin-1,4-dicarboxylat
- 100g (436mMol) Piperidin-1,4-Dicarboxylsäure-1-tert-butylester wurden in 1,3 l wasserfreiem THF aufgelöst, 39ml wasserfreies Pyridin wurden zugegeben und 86ml (500mMol) Pentafluorphenyltrifluoracetat wurden tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in 2 l EA aufgenommen, zweimal jeweils mit 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieb ein Öl zurück, welches nach Zugabe von Heptan kristallisierte. Ausbeute 151,5g (88%), farblose Kristalle. Sp. 87–88°C (Heptan).
- 1b) tert-Butyl-4-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-carboxylat
- 29,2g (73,9mMol) der Verbindung von Beispiel 1a) wurden in 200ml wasserfreiem Dioxan aufgelöst, 15ml wasserfreies Triethylamin wurden zugegeben, und eine Lösung von 7,4g (74,6mMol) von 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylamin in 100ml wasserfreiem Dioxan (aufgelöst unter Erwärmen und erneutem Abkühlen auf Raumtemperatur) wurden im Verlauf von 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren bei leichtem Abkühlen mit Eis zugegeben, und die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in etwa 200ml DCM aufgenommen, zweimal jeweils mit etwa 200ml gesättigter Zitronensäurelösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Es verblieb ein Öl, welches nach Zugabe einer EA/Heptan-Mischung (etwa 1:1) kristallisierte. Ausbeute 20,92g (91%), farblose Kristalle. Sp. 155–160°C (Heptan/EA).
- 1c) Piperidin-4-carboxylsäure-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amid-bistrifluoracetat
- 42,0g (135,3mMol) der Verbindung von Beispiel 1b) wurden in 200ml 95%-iger Trifluoressigsäure unter Rühren eingebracht, und die Mischung für 1h bei 25 bis 30°C gerührt. Sie wurde dann in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal im Vakuum mit etwa 100ml Xylen bei jedem Mal verdampft. Der halbkristalline Rückstand wurde mit THF und dann mit Diisopropylether gerührt und in jedem Fall unter Absaugen filtriert. Ausbeute 32,0g (54%), farblose Kristalle. Sp. 205–207°C (Zersetzung unter Gasentwicklung).
MS(ES+):m/e=211 (100%, M+H+).
1H-NMR (400MHz, DMSO): 1,73 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (dd, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,95 (bs, 2H), 3,3 (d, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,35–3,55 (2m, 6H, überlagert mit H2O-Signal), 8,55 (bs, 1H), 8,8 (bs, 1H), 9,35 (s, 2H), 12,1 (s), 1H) ppm. - 2) Ethyl(2S)-3-(6-chlorpurin-9-yl)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionat
- 2a) Ethyl(2S)-3-(6-chlor-5-nitropyrimidin-4-ylamino)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionat
- 2,96g (29,3mMol) Triethylamin wurden tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten bei –10°C zu 5,0g (13,9mMol) Ethyl(2S)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)-3-aminopropionat (
EP 1070707 (EP 99114372.8
MS(ES+):m/e=482,2 (50%), 480,2 (100%).
1H-NMR (200MHz, CDCl3):1,12 (t, 3H), 3,80 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 4,23 (dt, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,39–8,61 (m, 9H) ppm. - 2b) Ethyl(2S)-3-(6-chlor-5-amino-pyrimidin-4-ylamino)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionat
- 12,6g (66,5mMol) SnCl2 wurden zu 6,38g (13,3mMol) der Verbindung des Beispiels 2a) in 75ml Ethanol zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 70°C gerührt. Sie wurde dann in 30g Eis gegossen, und die Mischung wurde mit 17g Na2CO3 und mit 100ml EA behandelt und für 15 Min. gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde weitere zwei Male mit EA extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 5,2g.
MS(ES+):m/e=452,2 (40%), 450,2 (100%). - 2c) Ethyl(2S)-3-(6-chlorpurin-9-yl)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionat
- 5,2g der Verbindung von Beispiel 2b) wurden in 20ml N-Methylpyrrolidon und 33,8g Triethylorthoformat aufgelöst und mit 1,3g Ethansulfonsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit EA verdünnt und zweimal mit gesättigter K2SO4-Lösung, dann mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert (DCM/CH3OH/CH3COOH/H2O 95:5:0,5:0,5). Ausbeute: 4,89g.
MS(ES+):m/e=462,2 (20%), 460,2 (40%). - 3) Ethyl(2S)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)-3-{6-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naphthyridin-2-yl)piperidin-1-yl]purin-9-yl}propionat
- 3,21g von Ethyl(2S)-3-(6-chlorpurin-9-yl)-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionat (Beispiel 2) in 20ml von abs. DMF wurden mit 4,0g 7-(Piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,8]naphthyridin und 3,88g Diisopropylethylamin behandelt, und die Mischung wurde bei 70°C für 3h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in EA aufgenommen, und die Mischung wurde dreimal mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden dreimal mit DCM extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert (DCM/CH3OH/CH3COOH/H2O 95:5:0,5:0,5). Ausbeute: 3,29g.
MS(ES+):m/e=641,4 (50%), 321,4 (100%). - 4) tert-Butyl(2S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(6-chlorpurin-9-yl)propionat
- 4a) tert-Butyl(2S)-3-(6-chlor-5-nitro-4-pyrimidin-4-ylamino)-2-benzyloxycarbonylaminopropionat
- 8,9g (30,2mMol) tert-Butyl(2S)-3-amino-2-benzyloxycarbonylaminopropionat wurden in 300ml abs. THF aufgelöst und bei –10°C mit 6,15g (31,8mMol) 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin und 4,4ml (31,8mMol) Triethylamin behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung erreichte nach 30 Minuten die Raumtemperatur. Die Mischung wurde für weitere 12h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde auf EA und gesättigter wässriger NaCl-Lösung aufgeteilt, die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert (EA/Heptan 3:7). Ausbeute: 11,27g.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 1,48 (s, 9H), 3,81–4,00 (m, 1H), 4,02-4,58 (m, 1H), 4,42–4,58 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,56 (d, breit, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,80 (s, breit, 1H), 8,32 (s, 1H) ppm. - 4b) tert-Butyl(2S)-3-(6-chlor-5-aminopyrimidin-4-ylamino)-2-benzyloxycarbonylaminopropionat
- 9,0g der Verbindung von Beispiel 4a) in 40ml Ethanol wurden mit 18,96g SnCl2 behandelt, und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 70°C unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 40g Eis gegossen, 150ml EA und 25g Na2CO3 wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 15 Min gerührt. Sie wurde dann filtriert, die wässrige Phase wurde weitere zweimal mit EA extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 6,73g.
MS(ES+):m/e=424,3 (35%), 422,3 (100%). - 4c) tert-Butyl(2S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(6-chlorpurin-9-yl)propionat
- 8,46g der Verbindung von Beispiel 4b) wurden in 50ml Triethylorthoformat aufgelöst und mit 279mg Ethansulfonsäure behandelt. Die Mischung wurde für 12h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 750ml EA verdünnt und dreimal mit einer NaHCO3-Lösung extrahiert und zweimal mit einer gesät tigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum abdestilliert. Zur Reinigung wurde der Rückstand über Silikagel chromatographiert (EA/Heptan 1:1). Ausbeute: 6,64g.
MS(ES+):m/e=434,3 (35%), 432,3 (100%). - 5) tert-Butyl(2S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-{6-[4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)piperidin-1-yl]purin-9-yl}propionat
- 65g (150,5mMol) tert-Butyl(2S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-(6-chlorpurin-9-yl)propionat (Beispiel 4) wurden in 350ml wasserfreiem THF aufgelöst, 100ml wasserfreies Triethylamin wurden zugegeben und dann wurden 74g (168,8mMol) Piperidin-4-carboxylsäure(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amidbisfluoracetat (Beispiel 1) unter Rühren bei Raumtemperatur eingebracht, und die Mischung wurde bei 50°C für ungefähr 8h gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in Vakuum verblieb ein braunes Öl, welches durch Chromatographie über Silikagel gereinigt wurde (Eluent: EA, dann EA/Methanol 10.1). Ausbeute: 86,5g (95%) eines leicht gelblichen Schaums.
MS(ES+):m/e=606 (85%, M+H+), 304 (100%).
1H-NMR (400MHz, DMSO): 1,3 (s, 9H), 1,55 (q, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,5–4,6 (2m, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,25–5,45 (bs, 2H), 7,25–7,4 (sh, 5H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 2H) ppm.
Claims (16)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)worin R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, CN, (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6-O-R7, R6R6'N-R7, R6C(O)R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R9)C(O)N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6S(O)2R7, R6SC(O)N(R9)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6N(R9)R7 oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der unsubstituiert oder durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert sein kann, sind, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste mono- oder polysubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN, R6N(R9)R7, R6R6'NR7, R6C(O)R7, R6N(R9)C(O)R7, R6N(R9)S(O)2R7, R6, R6-O-R7; R5 Hydroxyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkoxy-, (C1-C8)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4)-alkoxy-, (C3-C14)-Cycloalkoxy oder (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkoxy- ist; R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl- oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und unsubstituiert oder durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert ist, sind, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkylreste einmal, zweimal oder dreimal substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14) -Arylsulfonylamino, (C1-C6) -Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, di-((C1-C6)-Alkyl)amino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl; R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkandiyl oder eine Direktbindung ist; R8 (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, Nitro, Carboxyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy-, (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkanoylamino, (C5-C14)-Arylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, (C1-C6)-Alkylamino, di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylaminosulfonyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylaminosulfonyl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkylsulfonyl ist; und R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihren Salzen, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzen des 5-Nitropyrimidins der Formel (V) mit einem primären Amin der Formel (VI), um eine Verbindung der Formel (VII) zu ergebenReduzieren der Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (VIII)und Cyclisieren der Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (IV) mittels einer C1-Einheit.
- Verfahren wie im Anspruch 1 beansprucht, wobei R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C14)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (CS-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, R6R6'N-R7, R6S(O)2N(R9)R7, R6N(R9)S(O)2N(R9)R7, R6OC(O)N(R9)R7, R6C(O)N(R9)R7, R6N(R9)R7 oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der wahlweise durch =O, =S und R8 mono- oder disubstituiert sein kann, sind, wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste mono- oder polysubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN und R6-O-R7 R5 Hydroxyl oder (C1-C4)-Alkoxy ist; R6, R6' unabhängig voneinander (C1-C18)-Alkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl oder ein 3-gliedriger bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, enthalten kann und der wahlweise durch =O, =S und R8 mono- oder disubstitiert sein kann, sind, wobei Aryl-, Cycloalkyl- und Alkylreste mono- bis trisubstituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C5-C14)-Aryl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl; R7 unabhängig voneinander (C1-C4)-Alkylen oder eine Direktbindung ist; R8 (C1-C14) -Alkyl, (C3-C14) -Cycloalkyl, (C3-C14)-Cycloalkyl-(C1-C8)-alkyl-, (C5-C14)-Aryl, (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-alkyl-, Fluor, Chlor, Brom, CF3, (C1-C6)-Alkoxy oder (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl- ist; und R9 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist.
- Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 2 beansprucht, wobei R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, R6S(O)2N(R9)R7 oder R6OC(O)N(R9)R7 sind; R5 (C1-C4)-Alkoxy ist; R6 (C5-C14)-Aryl oder (C5-C14)-Aryl-(C1-C8)-Alkyl ist; R7 eine Direktbindung ist; und R9 Wasserstoff ist.
- Verbindung der Formel (VII)wobei R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihre Salze.
- Verbindung der Formel (VIII)wobei R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihre Salze.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX-A)und ihren Salzen, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzen einer Verwendung der Formel (X) mit 2-Aminopyrimidin der Formel (XI), um eine Verbindung der Formel (XII) zu ergebenwobei PG eine Amino-Schutzgruppe ist und L eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe ist, und Reduzieren der Verbindung der Formel (XII) zu der Verbindung der Formel (XIII)oder Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin der Formel (XIV), um eine Verbindung der Formel (XIII) zu ergeben,und Entschützen der Verbindung der Formel (XIII), um die Verbindung der Formel (IX-A) zu ergeben.
- Verfahren wie im Anspruch 6 beansprucht, wobei PG tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist.
- Verfahren wie in den Ansprüchen 6 bis 7 beansprucht, wobei L Pentafluorophenoxy ist.
- Verbindung der Formel (XII), wobei PG eine Amino-Schutzgruppe ist, sowie ihre Salze.
- Verbindung der Formel (XIII), wobei PG eine Amino-Schutzgruppe ist, sowie ihre Salze.
- Verbindung der Formel (IX-A) sowie ihre Salze.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A)wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen l bis 3 definiert sind, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihren Salzen, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (IX-A) umfaßt.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-A), wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihren Salzen, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI)Reduzieren der erhaltenen Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII),Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer C1-Einheit, um die Verbindung der Formel (IV) zu ergeben, und Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A), um die Verbindung der Formel (I-A) zu ergeben.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-B), wobei die Reste R1-R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, in all ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, sowie ihren Salzen, wobei das Verfahren umfaßt: Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI),Reduzieren der erhaltenen Verbindung der Formel (VII) zur Verbindung der Formel (VIII),Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einer C1-Einheit, um die Verbindung der Formel (IV) zu ergeben, und Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B), um die Verbindung der Formel (I-B) zu ergeben.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung, die das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-A) umfaßt, um eine Verbindung der Formel (I-A) zu ergeben, wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind.
- Verwendung einer Verbindung der Formel (IV) zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung, die das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der Formel (IX-B) umfaßt, um eine Verbindung der Formel (I-B) zu ergeben, wobei die Reste R1 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert sind, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I-B), in denen R1 und R2 Wasserstoff sind, eines der Reste R3 und R4 Benzyl-O-C(O)-NH ist und der andere Rest Wasserstoff ist, und R5 Hydroxyl oder tert.-Butoxy ist.
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