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DE60105192T2 - Harnstoff- und urethanderivate als integrin inhibitoren - Google Patents

Harnstoff- und urethanderivate als integrin inhibitoren Download PDF

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DE60105192T2
DE60105192T2 DE60105192T DE60105192T DE60105192T2 DE 60105192 T2 DE60105192 T2 DE 60105192T2 DE 60105192 T DE60105192 T DE 60105192T DE 60105192 T DE60105192 T DE 60105192T DE 60105192 T2 DE60105192 T2 DE 60105192T2
Authority
DE
Germany
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ylamino
ethanoylamino
pyridin
formula
propionic acid
Prior art date
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Application number
DE60105192T
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Wolfgang Staehle
Alfred Jonczyk
Oliver Schadt
Simon Goodman
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
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Publication of DE60105192T2 publication Critical patent/DE60105192T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft Harnstoff- und/oder Urethanderivate der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    X O oder NR5,
    Y -N(R5)R4,
    B H oder
    Figure 00010002
    R H, A,
    R1 OR oder N(R)2,
    R2 H oder Hal,
    R3 H, A, Hal, OA oder CN,
    R4 Het,
    R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
    R6 Hal,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    Het einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome enthalten sein können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch =O, A, NO2, NHCOA oder NHA substituiert sein kann,
    n und m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    o 1, 2, 3 oder 4,
    p 1, 2, 3, 4 oder 5,
    bedeutet,
    sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  • Teilweise ähnliche Verbindungen sind aus WO 97/26250 bekannt.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem wirken sie als Integrininhibitoren, wobei sie insbesondere die Wechselwirkungen der αvβ3- oder αvβ6-Integrinrezeptoren mit Liganden hemmen. Integrine sind membrangebundene, heterodimere Glycoproteine, die aus einer α-Untereinheit und einer kleineren β-Untereinheit bestehen. Die relative Affinität und Spezifität für eine Ligandenbindung wird durch Kombination der verschiedenen α- und β-Untereinheiten bestimmt. Besondere Wirksamkeit zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall der Integrine αvβ1, αvβ3, αvβ5, αΙΙbβ3 sowie αvβ6 und αvβ8, bevorzugt von αvβ3, αvβ5 und αvβ6. Es wurden insbesondere potente selektive Inhibitoren des Integrins αvβ3 und αvβ6, ganz besonders potente selektive Inhibitoren des Integrins αvβ6 gefunden. Das αvβ3-Integrin wird auf einer Reihe von Zellen, z. B. Endothelzellen, Zeilen der glatten Gefäßmuskulatur, beispielsweise der Aorta, Zellen zum Abbau von Knochenmatrix (Osteoclasten) oder Tumorzellen, exprimiert.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267–12271 beschrieben wird.
  • Die Abhängigkeit der Entstehung von Angiogenese von der Wechselwirkung zwischen vaskulären Integrinen und extrazellulären Matrixproteinen ist von P. C. Brooks, R. A. Clark und D. A. Cheresh in Science 1994, 264, 569–571 beschrieben.
  • Die Möglichkeit der Inhibierung dieser Wechselwirkung und damit zum Einleiten von Apoptose (programmiertem Zelltod) angiogener vaskulärer Zellen durch ein cyclisches Peptid ist von P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier und D. A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157–1164 beschrieben. Es wurden darin z. B. αvβ3-Antagonisten oder Antikörper gegen αvβ3 beschrieben, die eine Schrumpfung von Tumoren durch Einleiten von Apoptose bewirken.
  • Der experimentelle Nachweis, dass auch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anheftung von lebenden Zellen auf den entsprechenden Matrixproteinen verhindern und dementsprechend auch die Anheftung von Tumorzellen an Matrixproteine verhindern, kann in einem Zelladhäsionstest erbracht werden, analog der Methode von F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825–2838.
  • Die Verbindungen der Formel I können die Bindung von Metalloproteinasen an Integrine hemmen und so verhindern, dass die Zeilen die enzymatische Aktivität der Proteinase nutzen können. Ein Beispiel ist in der Hemmbarkeit der Bindung von MMP-2 (Matrix-Metallo-Proteinase-2) an den Vitronektinrezeptor αvβ3 durch ein Cyclo-RGD-Peptid zu finden, wie in P. C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683–693 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel I, die die Wechselwirkung von Integrinrezeptoren und Liganden, wie z. B. von Fibrinogen an den Fibrinogenrezeptor (Glycoprotein IIb/IIIa) blockieren, verhindern als Antagonisten die Ausbreitung von Tumorzellen durch Metastase und können daher als antimetastatisch wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, bei denen Tumore chirurgisch entfernt oder angegriffen werden. Dies wird durch folgende Beobachtungen belegt:
  • Die Verbreitung von Tumorzellen von einem lokalen Tumor in das vaskuläre System erfolgt durch die Bildung von Mikroaggregaten (Mikrothromben) durch die Wechselwirkung der Tumorzellen mit Blutplättchen. Die Tumorzellen sind durch den Schutz im Mikroaggregat abgeschirmt und werden von den Zellen des Immunsystems nicht erkannt. Die Mikroaggregate können sich an Gefäßwandungen festsetzen, wodurch ein weiteres Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe erleichtert wird. Da die Bildung der Mikrothromben durch Ligandenbindung an die entsprechenden Integrinrezeptoren, z. B. αvβ3 oder αIIbβ3, auf aktivierten Blutplättchen vermittelt wird, können die entsprechenden Antagonisten als wirksame Metastase-Hemmer angesehen werden.
  • Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ5-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267–12271 beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Kreislaufs, Thrombose, Herzinfarkt, Arteriosklerose, Apoplexie, Angina pectoris, Tumorerkrankungen, wie Tumorentwicklung oder Tumormetastasierung, osteolytischen Krankheiten wie Osteoporose, pathologisch angiogenen Krankheiten wie z. B. Entzündungen, ophthalmologischen Krankheiten, diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, Myopia, okularer Histoplasmose, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rubeotischem Glaukom, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Atherosklerose, Psoriasis, Restenose nach Angioplastie, multipler Sklerose, viraler Infektion, bakterieller Infektion, Pilzinfektion, bei akutem Nierenversagen und bei der Wundheilung zur Unterstützung des Heilungsprozesses.
  • αvβ6 ist ein relativ seltenes Integrin (Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267 (9), 5790), das bei Reparaturvorgängen in Epithelgewebe vermehrt gebildet wird und die natürlichen Matrixmoleküle Fibronectin und Tenascin bevorzugt bindet (Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15 (5), 664). Die physiologischen und pathologischen Funktionen von αvβ6 sind noch nicht genau bekannt, es wird jedoch vermutet, dass dieses Integrin bei physiologischen Vorgängen und Erkrankungen (z. B. Entzündungen, Wundheilung, Tumore), bei denen epitheliale Zellen beteiligt sind, eine wichtige Rolle spielt. So wird αvβ6 auf Keratinozyten in Wunden exprimiert (Haapasalmi et al., 1996, J. Invest. Dermatol. 106 (1), 42), woraus anzunehmen ist, dass neben Wundheilungsprozessen und Entzündungen auch andere pathologische Ereignisse der Haut, wie z. B. Psoriasis, durch Agonisten oder Antagonisten des besagten Integrins beeinflussbar sind. Ferner spielt αvβ6 im Atemwegsepithel eine Rolle (Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12 (5), 547), so dass entsprechende Agonisten/Antagonisten dieses Integrins bei Atemwegserkrankungen, wie Bronchitis, Asthma, Lungenfibrose und Atemwegstumoren erfolgreich eingesetzt werden könnten. Letztlich ist bekannt, dass αvβ6 auch im Darmepithel eine Rolle spielt, so dass entsprechende Integrin-Agonisten/-Antagonisten bei der Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Wunden des Magen-Darm-Traktes Verwendung finden könnten.
  • Die Wirkung einer Verbindung auf einen αvβ6-Integrinrezeptor und damit die Aktivität als Inhibitor kann z. B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267–12271 beschrieben wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können als antimikrobiell wirkende Substanzen bei Operationen eingesetzt werden, wo Biomaterialien, Implantate, Katheter oder Herzschrittmacher verwendet werden.
  • Dabei wirken sie antiseptisch. Die Wirksamkeit der antimikrobiellen Aktivität kann durch das von P. Valentin-Weigund et al. in Infection and Immunity, 1988, 2851–2855 beschriebene Verfahren nachgewiesen werden.
  • Ein Maß für die Aufnahme eines Arzneimittelwirkstoffs in einen Organismus ist seine Bioverfügbarkeit.
  • Wird der Arzneimittelwirkstoff in Form einer Injektionslösung dem Organismus intravenös zugefügt, so liegt seine absolute Bioverfügbarkeit, d. h. der Anteil des Pharmakons, der unverändert im systemischen Blut vorliegt, d. h. in den großen Kreislauf gelangt, bei 100%.
  • Bei oraler Vergabe eines therapeutischen Wirkstoffs liegt der Wirkstoff in der Regel als Feststoff in der Formulierung vor und muss sich daher zuerst auflösen, damit er die Eintrittsbarrieren, beispielsweise den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut, nasale Membranen oder die Haut, insbesondere das Stratum corneum, überwinden kann und vom Körper resorbiert werden kann. Daten zur Pharmakokinetik, d. h. zur Bioverfügbarkeit können analog zu der Methode von J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313–318 erhalten werden.
  • Ein weiteres Maß für die Resorbierbarkeit eines therapeutischen Wirkstoffes ist der logD-Wert, denn dieser Wert ist ein Maß für die Lipophilie eines Moleküls.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein chirales Zentrum und können daher in mehreren stereoisomeren Formen auftreten. Alle diese Formen (z. B. R- und S-Enantiomere) und Diasteromere (z. B. RR-, RS-, SR- oder SS-Formen bei Verbindungen mit zwei Stereozentren) sind in der Formel eingeschlossen.
  • In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
  • Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sein.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z. B. mit Methanol oder Ethanol.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • (a) eine Verbindung der Formel II
      Figure 00080001
      worin B, R, R1, R2, R3, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00080002
      worin X, Y, R5, R5', n und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder
    • (b) eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00080003
      worin B, R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist, und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00090001
      worin X, Y, R5' und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder
    • (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise
    • i) eine Hydroxygruppe alkyliert,
    • ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
    • iii) eine Carboxygruppe verestert,
    • iv) eine Aminogruppe alkyliert,
    • v) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder
    • vi) eine Aminogruppe acyliert,
    und/oder
    eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste R1 bis R9, R5', B, X und Y die bei den aufgeführten Formeln angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Insbesondere können mehrfach aufgelistete Reste, beispielsweise R5, verschiedene, der Definition entsprechende Bedeutungen haben.
  • In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl oder Octyl. Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen von A sind die genannten Alkylgruppen, die jedoch ein- oder mehrfach durch Hal oder NO2 substituiert sein können, vorzugsweise Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2-Nitroethyl, oder Alkylgruppen, deren Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann, vorzugsweise -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 oder -CH2-CH2-O-CH3.
  • Besonders bevorzugt für A ist Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt ist A Methyl oder Ethyl.
  • Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, CN, NO2 oder Hal substituiertes Aryl, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Biphenylyl bedeutet. Vorzugsweise ist Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, CN, NO2 oder Hal substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl.
  • Arylalkyl bedeutet auch -(CH2)x-Ar, wobei Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und wobei x 1, 2 oder 3 sein kann.
  • Vorzugsweise ist Arylalkyl Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl; besonders bevorzugt für Arylalkyl ist Benzyl.
  • Cycloalkyl mit 3 bis 15 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist, oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
  • Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom. Besonders bevorzugt ist Hal Cl.
  • Het bedeutet einen gesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können, und der ein- oder zweifach durch =O, A, NO2, NHCOA oder NHA substituiert sein kann.
  • Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -4 oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 4- oder 5-Benzothiadiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl.
  • Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein- oder zweifach durch =O, A, NO2, NHCOA oder NHA substituiert sein.
  • Het bedeutet bevorzugt 3-Nitro-pyridin-2-yl, 6-Methyl-pyridin-2-yl, 3-Amino-pyridin-2-yl, 3-(N-Acetylamino)-pyridin-2-yl, Pyridin-2-yl, 1,4,5,6-Tetrahydro-pyridin-2-yl, Benzimidazol-2-yl, Imidazol-2-yl, 4,5-Dihydro-imidazol-2-yl, 3,5-Dihydro-imidazol-4-on-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Chinazolin-2-yl oder 1,4,5,6-Tetrahydro-pyrimidin-2-yl. Het bedeutet besonders bevorzugt Pyridin-2-yl oder Benzimidazol-2-yl. Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridin-2-yl.
  • Pol bedeutet eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe, wie nachstehend näher erläutert. Die Begriffe feste Phase und Harz werden im Folgenden synonym verwendet.
  • Bei Verbindungen der Formel I mit B ≠ H ist der zweite Phenylrest vorzugsweise in der 3- oder 4-Position an den ersten Phenylrest gekuppelt, besonders bevorzugt an die 4-Position des ersten Phenylrings.
  • X bedeutet O oder NR5, wobei R5 eine der nachstehend beschriebenen Bedeutungen hat.
  • Y bedeutet die Gruppe -N(R5)R4.
  • B bedeutet H oder
    Figure 00130001
    wobei R3 und p eine der nachstehend genannten Bedeutungen haben.
  • R1 bedeutet OR oder N(R)2, wobei R eine der nachstehenden Bedeutungen hat. Bevorzugt ist R1 OR.
  • R bedeutet H oder A. Ganz besonders bevorzugt ist R H.
  • R2 bedeutet H oder Hal. Ganz besonders bevorzugt ist R2 Hal und o = 2, wenn B H bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist R2 H, wenn B
    Figure 00130002
    bedeutet.
  • R3 bedeutet H, A, Hal, OA oder CN; wobei Hal besonders bevorzugt F und/oder Cl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist R3 H oder Hal.
  • R4 bedeutet Het.
  • R5 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R5 H.
  • R5' bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt ist R5' H.
  • R6 bedeutet Hal.
  • m und n bedeuten jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6.
  • Besonders bevorzugt ist m 2, 3 oder 4. Ganz besonders bevorzugt ist m 2. n bedeutet bevorzugt 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist n 1.
  • o bedeutet 1, 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1.
  • p bedeutet 1, 2, 3, 4 oder 5, besonders bevorzugt 1 oder 2, ganz besonders bevorzugt 1.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R1 OR bedeutet,
    in Ib R1 OR und
    R H oder A bedeutet,
    in Ic R1 OR und
    R Pol bedeutet,
    in Id R1 OR und
    X O bedeutet,
    in Ie R1 OR und
    X NR5 bedeutet;
    in If R1 OR,
    R H oder A,
    B H,
    X O,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    R5 in -N(R5)R4 H,
    m 2 oder 3,
    n 1 bedeutet;
    in Ig R1 OR,
    R H,
    B H,
    R2 Hal,
    X O,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    R5 in -N(R5)R4 H,
    o 2,
    m 2,
    n 1 bedeutet;
    in Ih R1 OR,
    R H oder A,
    B
    Figure 00160001
    X O,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    R5 in -N(R5)R4 H,
    m 2 oder 3,
    n 1 bedeutet;
    in Ii R1 OR,
    R H oder A,
    X O,
    R2 H,
    R3 Hal oder A,
    Hal Cl oder F,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    Het Pyridin-2-yl,
    R5 in -N(R5)R4 H,
    m 2,
    n 1,
    o 1 und
    p 1 oder 2 bedeutet;
    in Ij R1 OR,
    R H oder A,
    X O,
    R2 H,
    R3 H,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    Het Pyridin-2-yl oder Benzimidazol-2-yl,
    R5 in -N(R5)R4 H,
    m 2 oder 3,
    n 1,
    o 1 bedeutet;
    in Ik R1 OR,
    R H oder A,
    B H,
    X NR5,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    R5 H,
    m 2, 3 oder 4,
    n 1 bedeutet;
    in Im R1 OR,
    R H oder A,
    B
    Figure 00170001
    X NR5,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Het,
    R5 H,
    m 2, 3 oder 4,
    n 1 bedeutet;
    in In R1 OR,
    R H oder A,
    X NR5,
    R2 H,
    R3 H oder Hal,
    Hal in R3 Cl,
    Y -N(R5)R4,
    R4 Pyridin-2-yl oder Benzimidazol-2-yl,
    R5 H,
    m 2, 3 oder 4,
    n 1,
    o 1 und
    p 1 bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
    • a) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • b) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • c) 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • d) 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • e) 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • f) 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • g) 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • h) 3-(3'-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • i) 3-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäure,
    • j) 3-{2-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-biphenyl-4-yl-propionsäure,
    • k) (3R)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • l) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäuremethylester,
    • m) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure,
    • n) 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure,
    • o) 3-(2-{3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure,
    • p) 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure,
    • q) 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure,
    • r) 3-(2-{3-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  • Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.
  • Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New-York, 1994).
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, sind ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1–20, insbesondere 1–8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl und Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2-Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
  • Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- und Aralkylsilylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen sind nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1–20, insbesondere 1–10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u. a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl und p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl und Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl und tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) und Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert.-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- und o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) und Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl und TBS.
  • Die Freisetzung der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5 N HCl in Dioxan bei 15–30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15–30°C. Die Aloc-Gruppe lässt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20–30°C abspalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0).
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II bis V und 1 bis 8 sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch an fester Phase synthetisiert werden, wobei die Anbindung an die feste Phase an R1 erfolgt. R1 bedeutet bei Synthese an fester Phase ebenfalls OPol, NHPol oder NRPol, wobei Pol eine feste Phase ohne endständige funktionelle Gruppe bedeutet. Pol steht stellvertretend für das polymere Trägermaterial sowie für alle Atome der Ankergruppe einer festen Phase, bis auf die endständige funktionelle Gruppe. Die Ankergruppen einer festen Phase, auch Linker genannt, sind für die Anbindung der zu funktionalisierenden Verbindung an die feste Phase notwendig. Eine Zusammenfassung über Synthesen an fester Phase und den dazu einsetzbaren festen Phasen und/oder Linkern wird beispielsweise in Novabiochem – The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99, Seiten S1–S72 gegeben.
  • Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = OR sind feste Phasen mit einer Hydroxygruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise das Wang-Harz oder Polystyrene A OH. Besonders geeignete feste Phasen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R1 = N(R)2 sind feste Phasen mit einer Aminogruppe als endständige Funktionalität, beispielsweise Rink Amide-Harz.
  • Verbindungen der Formel II mit R1 = OL, wobei L für Pol oder R steht,
    Figure 00230001
    und R ≠ H ist (Formel II-1), werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 1 hergestellt, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00230002
  • Figure 00240001
  • Die Bromphenyl-substituierte Carbonsäure 1 wird in situ nach bekannten Methoden aktiviert, beispielsweise durch Umsetzung mit Diisopropylcarbodiimid, und mit dem Alkohol HO-L umgesetzt, wobei L die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die anschließende Kupplung der Verbindung 2 mit einer (R3)-substituierten Phenylboronsäure unter Suzuki-Verbindungen erzeugt das Biphenylderivat 3. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG1 unter bekannten Bedingungen setzt eine Verbindung der Formel II-1 frei.
  • Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3)4, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. DMF, bei Temperaturen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhältlich. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel III, worin X NH bedeutet (Formel III-1), werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 2 hergestellt, wobei SG2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben. Die Radikale Y, R5 und R5' sowie die Variablen m und n in den Formeln 4 bis 6 haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen. Ar in den Verbindungen der Formel 5 hat eine der zuvor angegebenen Bedeutungen; besonders bevorzugt ist Ar in Verbindungen der Formel 5 4-Nitrophenyl.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00250001
  • In einer Eintopfreaktion werden Verbindungen der Formel 4 oder deren Salze mit einem Chlorformiat der Formel 5, wobei Ar vorzugsweise 4-Nitrophenyl bedeutet, und dann mit einem Amin der Formel 6 umgesetzt. Geeignete Hilfsbasen bei den genannten Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt wird DIPEA (Diisopropylethylamin) eingesetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG2 unter bekannten Bedingungen setzt die Säure der Formel III-1 frei.
  • Verbindungen der Formel III, worin X O bedeutet (Formel III-2), werden beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema 3 hergestellt, wobei SG2 eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, wie zuvor beschrieben. Die Radikale Y, R5 und R5' sowie die Variablen m und n in den Formeln 5 bis 7 haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen. Ar in den Verbindungen der Formel 5 hat eine der zuvor angegebenen Bedeutungen; besonders bevorzugt ist Ar in Verbindungen der Formel 5 4-Nitrophenyl.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00260001
  • In einer Eintopfreaktion werden Verbindungen der Formel 7 oder deren Salze mit einem Chlorformiat der Formel 5, wobei Ar vorzugsweise 4-Nitrophenyl bedeutet, und dann mit einem Amin der Formel 6 umgesetzt. Geeignete Hilfsbasen sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt wird DIPEA (Diisopropylethylamin) eingesetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppe SG2 unter bekannten Bedingungen setzt die Säure der Formel III-2 frei.
  • Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Verbindungen der Formel III, worin X, Y, R5, R5', n und m die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Verbindungen der Formel III sind wichtige Zwischenstufen bei der Synthese der Verbindungen der Formel I.
  • Verbindungen der Formel I werden durch eine peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder durch peptidanaloge Kupplung der Verbindungen der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V unter Standardbedingungen erhalten. Verbindungen der Formel IV werden durch peptidanaloge Kupplung einer Verbindung der Formel II mit einer Carboxyverbindung HOOC-[CH(R5)]n-NHSG1 unter Standardbedingungen erhalten, wobei SG1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet wie zuvor beschrieben, die nach der Kupplung abgespalten wird.
  • Übliche Methoden der Peptidsynthese werden z. B. in Houben-Weyl, 1.c., Band 15/II, 1974, Seite 1 bis 806 beschrieben.
  • Die Kupplungsreaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z. B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieses Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen etwa –10 und 40°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
  • Als besonders zweckmäßig hat sich die Zugabe des Kupplungsreagenzes TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-tetrafluorborat) oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-hexafluorphosphat erwiesen, da in Gegenwart einer dieser Verbindungen nur eine geringe Racemisierung auftritt und keine cytotoxischen Nebenprodukte entstehen.
  • Anstelle von Verbindungen der Formel III können auch Derivate von Verbindungen der Formel III, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N-Hydroxysuccinimid.
  • Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Carbonsäurehalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
  • Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
  • Verbindungen der Formel I können alternativ durch eine Kupplung einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R5, R5', X, Y, n, o und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer (R3)-substituierten Phenylboronsäure unter Suzuki-Bedingungen, wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Während der Suzuki-Kupplung geschützt vorliegende Hydroxy- oder Aminogruppen können nach der Kupplung unter den jeweils bekannten Bedingungen, wie zuvor beschrieben, abgespaltet werden.
  • Verbindungen der Formel 8 werden analog zu Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei jedoch das korrespondierende Edukt der Formel II oder der Formel IV einen Brom-Substituenten anstelle des (R3)p-substituierten Phenylrings trägt:
  • Figure 00290002
  • Figure 00300001
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z. B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure, Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  • Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Anwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. CO2 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe herkömmlicher Inhalatoren verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können als Integrininhibitoren bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Tumoren, Osteoporose, Entzündungen und Infektionen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze finden auch Verwendung bei pathologischen Vorgängen, die durch Angiogenese unterhalten oder propagiert werden, insbesondere bei Tumoren, Restenosen, diabetischer Retinopathie oder rheumatoider Arthritis.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu anderen bekannten handelsüblichen Peptiden, insbesondere aber in Analogie zu den in WO 97/26250 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, weicher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
  • Ferner können die Verbindungen der Formel I als Integrinliganden zur Herstellung von Säulen für die Affinitätschromatographie zur Reindarstellung von Integrinen verwendet werden.
  • Der Ligand, d. h. eine Verbindung der Formel I, wird dabei über eine Ankerfunktion, z. B. die Carboxygruppe, an einen polymeren Träger kovalent gekuppelt.
  • Als polymere Trägermaterialien eignen sich die in der Peptidchemie bekannten polymeren festen Phasen mit vorzugsweise hydrophilen Eigenschaften, beispielsweise quervernetzte Polyzucker wie Cellulose, Sepharose oder Sephadex®, Acrylamide, Polymere auf Polyethylenglykolbasis oder Tentakelpolymere®.
  • Die Herstellung der Materialien für die Affinitätschromatographie zur Integrinreinigung erfolgt unter Bedingungen, wie sie für die Kondensation von Aminosäuren üblich und an sich bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die Enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure. Zweckmäßig ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl-phenylglycin) gefüllten Säule; als Laufmittel eignet sich z. B. ein Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Volumenverhältnis 82 : 15 : 3.
  • Natürlich ist es auch möglich, optisch aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
  • RT = Retentionszeit (in Minuten) bei HPLC in den folgenden Systemen:
    Säule: Lichrosorb RP Select B 250 × 4,4 mm2;
    Chromolith SpeedROD, 50 × 4,6 mm2.
  • Als Laufmittel kommen Gradienten aus Acetonitril (B) mit 0,08% TFA (Trifluoressigsäure) und Wasser (A) mit 0,1% TFA zum Einsatz. Der Gradient wird in Volumenprozent Acetonitril angegeben.
    Bevorzugter Gradient: linear, t = 0 min, A : B = 80 : 20, t = 15 min, A : B = 0 : 100 (t = Zeit) beziehungsweise linear, t = 0 min, A : B = 80 : 20, t = 3–3.5 min, A : B = 0 : 100.
    Detektion bei 225 nm.
  • Die durch präparative HPLC gereinigten Verbindungen werden in der Regel als Trifluoracetate isoliert. Wird bei der Abspaltung vom Träger mit einem Überschuss an NaOH gearbeitet, so erhält man das Natriumsalz der entsprechenden Verbindung oder das Zwitterion.
    Massenspektrometrie (MS).
  • Beispiel 1
  • Synthese von 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure
    • (1) Zu einer Lösung von 0,9 g 3-(Pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 2,6 ml Diisopropylethylamin zugegeben. Diese Lösung wird anschließend zu einer Lösung von 1 g 4-Nitrophenylchlorformiat in 10 ml Dichlormethan getropft. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur werden 0,7 g Aminoessigsäure-tert.-butylester und 0,8 ml DIPEA zugegeben und weitere 2 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure-tert.-butylester; Rf = 0,488 (Essigester).
    • (2) Zu einer Lösung von 0,6 g [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure-tert.-butylester in 10 ml Dichlormethan wird 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und mit Toluol codestilliert. Man erhält die freie Säure [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure.
    • (3) Zu einer Lösung von 14,1 g 3-(4-Brom-phenyl)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionsäure in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,1 g Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 14,1 g der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00) zugegeben und mit 100 mg Dimethylaminopyridin (DMAP) versehen. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Harz wird dreimal mit je 150 ml DMF, Dichlormethan und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält die harzgebundene Verbindung "AB", wobei Pol die feste Phase Polystyrene A OH bedeutet, ohne die funktionelle OH-Gruppe.
      Figure 00360001
    • (4) Zu einer Suspension von 5 g der Verbindung "AB" in 40 g Ethylenglycoldimethylether werden unter Inertgasatmosphäre 250 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1,7 g Phenylboronsäure gegeben. Es wird 12 h auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung werden 100 ml einer 25%igen Ammoniumacetatlösung zugegeben und das Harz abfiltriert. Anschließend wird das Harz mit jeweils 50 ml der folgenden Lösungsmittel oder Säuren gewaschen: zweimal mit Dimethoxyethan (DME), einmal mit Wasser, einmal mit 0,2 N Salzsäure, zweimal mit DME, zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Methanol. Man erhält harzgebundene 3-Biphenyl-4-yl-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionsäure "BC".
      Figure 00370001
    • (5) Zu einer Suspension von 1 g der festen Phase "BC" in 2 ml DMF werden 2 ml Piperidin zugegeben und 30 min zur Abspaltung der Aminoschutzgruppe gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit DMF gewaschen und mit 10 ml DMF suspendiert. Zu dieser Suspension werden 0,3 g [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure, 0,4 g TBTU und 0,4 ml DIPEA zugegeben und 12 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit DMF, Dichlormethan und Methanol gewaschen.
  • Zur Abspaltung
  • Das Harz (ca. 1 g) wird in einer Mischung aus 1 ml 4 N NaOH, 4 ml MeOH und 10 ml Dioxan 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Träger wird abfiltriert und die Abspaltlösung im Vakuum zur Trockene eingedampft.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy-carbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,41, MS (M + H)+ 477.
  • Beispiel 2
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit [Z-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 2-(Pyridin-2-ylamino)-ethanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,41 min, MS (M + H)+ 463.
  • Durch Methylierung, d. h. Rühren in methanolischer Salzsäure (ca. 12 Stunden), und anschließende Aufarbeitung, wie zuvor beschrieben, erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäuremethylester, RT = 8,64 min, MS (M + H)+ 477.
  • Beispiel 3
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit {3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-Pyridin-2-yl-propan-1,3-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenylchlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,71 min, MS (M + H)+ 476.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit {3-[4-(Pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-Pyridin-2-yl-butan-1,4-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenylchlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[4-(pyridin-2-ylamino)-butyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,25 min, MS (M + H)+ 490.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit {3-[2-(Pyridin-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-Pyridin-2-yl-ethan-1,2-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenylchlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,17 min, MS (M + H)+ 462.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit {3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-ethan-1,2-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-(2-{3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(2-{3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,09 min, MS (M + H)+ 501.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit {3-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-propyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-propan-1,3-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-(2-{3-(3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(2-{3-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure Trifluoracetat, RT = 8,05 min, MS (M + H)+ 515.
  • Beispiel 4
  • Analog zu Beispiel 4 wird das Harz "CD"
    Figure 00400001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 4-Chlorphenylboronsäure nach Beispiel 1, mit {3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-Pyridin-2-yl-propan-1,3-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,92 min, MS (M + H)+ 510.
  • Beispiel 5
    • 1. Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "DE"
      Figure 00410001
      hergestellt durch Umsetzung von 3-(Phenyl)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-propionsäure mit der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00), mit {3-[3-(Pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von N1-Pyridin-2-yl-propan-1,3-diamin Dihydrochlorid mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-Phenyl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Phenyl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 4,99 min, MS (M + H)+ 400.
    • 2. Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "DE" mit [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt in Beispiel 1) umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-Phenyl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-Phenyl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 5,28 min, MS (M + H)+ 401.
  • Beispiel 6
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit [1-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 1-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-ethanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[1-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[1-methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 3,07 min, MS (M + H)+ 477.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 2-(Pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol mit 4-Nitrophenylchlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 3,25 min, MS (M + H)+ 517.
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "BC" mit [2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-{2-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-biphenyl-4-yl-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-biphenyl-4-yl-propionsäure Trifluoracetat, RT = 3,20 min, MS (M + H)+ 502.
  • Beispiel 7
  • Analog zu Beispiel 1 wird das Harz "CD" mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 2-(Pyridin-2-ylamino)-ethanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 8,00 min, MS (M + H)+ 497.
  • Beispiel 8
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "EF"
    Figure 00430001
    hergestellt durch Umsetzung von 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-(9H-fluoren-9- ylmethoxycarbonylamino)-propionsäure mit der festen Phase Polystyrene A OH (Rapp, Art. Nr. HA 1 400 00),
    mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 2,75 min, MS (M + H)+ 456.
  • Beispiel 9
    • 1. Analog zu Beispiel 8 wird das Harz "EF" mit [2-(6-Methyl-pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 2-(6-Methyl-pyridin-2-ylamino)-ethanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(6-methyl-pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure. Durch präparative HPLC erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(6-methyl-pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 2,83 min, MS (M + H)+ 470.
    • 2. Durch Ethylierung der 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(6-methyl-pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure durch Rühren in ethanolischer Salzsäure und anschließende Aufarbeitung, wie zuvor beschrieben, erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(6-methylpyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäureethylester, RT = 3,31 min, MS (M + H)+ 498.
  • Beispiel 10
  • Analog zu Beispiel 8 wird das Harz "EF" mit [3-(Pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-essigsäure (hergestellt analog zu Beispiel 1 durch Reaktion von 3-(Pyridin-2-ylamino)-propanol mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und Aminoessigsäure-tert.-butylester und Abspaltung des Esters) umgesetzt. Nach Abspaltung vom Träger erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 2,77 min, MS (M + H)+ 470.
  • Beispiel 11
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "FG"
    Figure 00450001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 4-(Trifluormethyl)-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäure Trifluoracetat, RT = 8,27 min, MS (M + H)+ 531.
  • Beispiel 12
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "GH"
    Figure 00460001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 3-Chlor-4-fluor-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(3'-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,87 min, MS (M + H)+ 515.
  • Beispiel 13
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "HI"
    Figure 00460002
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 4-Methyl-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,25 min, MS (M + H)+ 477.
  • Beispiel 14
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "IJ"
    Figure 00470001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 2-Fluor-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-(2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,47 min, MS (M + H)+ 481.
  • Beispiel 15
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "JK"
    Figure 00480001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 3-Fluor-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,55 min, MS (M + H)+ 481.
  • Beispiel 16
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "KL"
    Figure 00480002
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 4-Fluor-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-(2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 7,71 min, MS (M + H)+ 481.
  • Durch nachfolgende Ethylierung analog zu Beispiel 9.2 erhält man 3-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäureethylester, RT = 8,99, MS (M + H)+ 509.
  • Beispiel 17
  • Analog zu Beispiel 1–3 wird das Harz "LM"
    Figure 00490001
    hergestellt durch Umsetzung des Harzes AB mit 3-Chlor-phenylboronsäure nach Beispiel 1, mit [2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-essigsäure umgesetzt und vom Träger abgespalten. Man erhält 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure.
  • Durch präparative HPLC erhält man 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure Trifluoracetat, RT = 8,00 min, MS (M + H)+ 497.
  • Beispiel 18
  • Die Auftrennung des Racemats 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, hergestellt nach Beispiel 2, erfolgt an einer chiralen HPLC-Phase (Hibow-Säule 25 × 5 cm, welche mit Chiralpak AD (20 μm) der Firma Chiral Technologies Inc. (Best.- Nr. 19020) gepackt ist). Laufmittel: Acetonitril (100%), Fluss: 60 ml/min, Druck: 30 bar.
  • Man erhält (3S)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, RT = 7,28 min, MS (M + H)+ 463; und (3R)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, RT = 7,33 min, MS (M + H)+ 463.
  • Durch Methylierung unter den Bedingungen des Beispiels 2 erhält man (3S)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäuremethylester und (3R)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino}-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäuremethylester.
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2 H2O, 28,48 g Na2HPO4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
  • Beispiel I: Inhalations-Spray
  • Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims (12)

  1. Derivate der Formel I
    Figure 00530001
    worin X O oder NR5, Y -N(R5)R4, B H oder
    Figure 00530002
    R H, A, R1 OR oder N(R)2, R2 H oder Hal, R3 H, A, Hal, OA oder CN, R4 Het, R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R6 Hal, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann, Hal F, Cl, Br oder I, Het einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome enthalten sein können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch =O, A, NO2, NHCOA oder NHA substituiert sein kann, n und m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, o 1, 2, 3 oder 4, p 1, 2, 3, 4 oder 5, bedeutet, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 OR bedeutet.
  3. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 OR und X O bedeutet.
  4. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 OR und X NR5 bedeutet.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1: a) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, b) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[3-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, c) 3-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, d) 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, e) 3-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, f) 3-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, g) 3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, h) 3-(3'-Chlor-4'-fluor-biphenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, i) 3-{2-[2-(Pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-propionsäure, j) 3-{2-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-3-biphenyl-4-yl-propionsäure, k) (3R)-3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, l) 3-Biphenyl-4-yl-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäuremethylester, m) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethoxycarbonylamino]-ethanoylamino}-propionsäure, n) 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure, o) 3-(2-{3-[2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure, p) 3-Biphenyl-4-yl-3-(2-{3-[2-(pyridin-2-ylamino)-ethyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure, q) 3-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-(2-{3-[3-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-propionsäure, r) 3-(2-{3-[3-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-propyl]-ureido}-ethanoylamino)-3-biphenyl-4-yl-propionsäure sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 sowie ihrer Salze und Solvate dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00560001
    worin B, R, R1, R2, R3, o und p die in Ansprüchen 1 bis 4, angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist, und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00560002
    worin X, Y, R5, R5', n und m die in Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (b) eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00570001
    worin B, R, R1, R2, R3, R5, n, o und p die in Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch R ≠ H ist, und worin freie Hydroxy- oder Aminogruppen als Substituenten R2 oder R3 durch Schutzgruppen geschützt vorliegen, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00570002
    worin X, Y, R5' und m die in Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls den Rest R ≠ H in den Rest R = H umwandelt und die Schutzgruppen an R2 und/oder R3 abspaltet, oder (c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Reste R, R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise i) eine Hydroxygruppe alkyliert, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) eine Aminogruppe alkyliert, v) ein Arylbromid oder -iodid durch eine Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren zu den entsprechenden Kupplungsprodukten umsetzt, oder vi) eine Aminogruppe acyliert, und/oder eine basische oder saure Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
  7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Integrininhibitoren.
  9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate und einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
  11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, Herzinfarkt, koronaren Herzerkrankungen, Arteriosklerose, Entzündungen, Tumoren, Osteoporose, Infektionen, rheumatischer Arthritis, diabetischer Retinopathie und Restenose nach Angioplastie.
  12. Verbindungen der Formel III
    Figure 00590001
    worin X O oder NR5, Y -N(R5)R4, R4 Het, R5 und R5' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R6 Hal, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach durch R6 substituiert sein können und/oder deren Alkyl-Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein kann, Het ein gesättigter, teilweise ungesättigter oder vollständig ungesättigter mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern ist, wobei 1 oder 2 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome enthalten sein können und der heterocyclische Rest ein- oder zweifach durch =O, A, NO2, NHCOA oder NHA substituiert sein kann, n und m jeweils unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bedeutet, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
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