DE60104825T2

DE60104825T2 - Verfahren zur herstellung von 6-substituierten (s)-nikotin-derivaten und zwischenverbindungen

Info

Publication number: DE60104825T2
Application number: DE60104825T
Authority: DE
Inventors: Anette Johansson; Torgny Svensson
Original assignee: INDEPENDENT PHARMACEUTICA C AB; Independent Pharmaceutica C/o Revisorspoolen Matsson & Co AB
Current assignee: INDEPENDENT PHARMACEUTICA C AB; Independent Pharmaceutica C/o Revisorspoolen Matsson & Co AB
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: ATE273295T1; PT1265888E; US6747156B2; EP1265888A1; HK1051854A1; SE0000933D0; JP4370073B2; TR200402787T4; HK1051854B; EP1265888B1; DE60104825D1; AU2001244913B2; US20030187270A1; CA2402748A1; ES2225507T3; WO2001070730A1; AU4491301A; JP2003529568A; CA2402748C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6-substituierten (S)-Nikotinderivaten und neue Zwischenverbindungen zur Verwendung in dem Verfahren.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt mehrere Patentanmeldungen und veröffentlichte Artikel, die auf Vakzine/Immunogene gegen Nikotinabhängigkeit/-schadensreduzierung gerichtet sind, aber bis jetzt sind keine solchen Vakzine/Immunogene auf dem Markt.
Ein Ansatz ist auf ein Vakzin/Immunogen gerichtet, das in einem Individuum Antikörper hervorrufen kann, die stark an verabreichtes/inhaliertes Nikotin binden und seine Wirkung blockieren, bevor es das zentrale Nervensystem erreicht. Das gewünschte Ergebnis ist, daß das Individuum den erwarteten stimulierenden Effekt der Nikotinverabreichung/des Rauchens nicht erlebt, und daher das Interesse an der Verabreichung eines Tabakprodukts, wie feuchten Schnupftabak oder das Anzünden einer Zigarette, aufhört (Erlöschen/Prävention).
Ein ergänzender Ansatz ist auf ein Immunogen gerichtet, das in einem Individuum Antikörper hervorrufen kann, die moderat oder schwach an verabreichtes/inhaliertes Nikotin binden und seinen Effekt im zentralen Nervensystem steigern/verlängern. Das gewünschte Ergebnis ist, daß das Ergebnis den erwarteten stimulierenden Effekt der Nikotinverabreichung/des Rauchens über eine verlängerte Zeitspanne erlebt und daher das Interesse an einer erneuten Verabreichung eines Tabakprodukts, wie einem feuchten Schnupftabak oder an dem Anzünden einer Zigarette, aufgeschoben wird und die medizinischen Konsequenzen des Konsums des Tabakprodukts reduziert werden.
Beide oben erwähnten Ansätze verwenden Immunogene, die in einem Individuum eine Immunantwort induzieren, die zur Schadensreduktion führt.
Artikel, die aktive Immunisierung offenbaren, um die Nikotinverteilung zu verändern, wurden kürzlich veröffentlicht (Y. Hieda et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 283, 1076–1081; P. R. Pentel et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2000, 65, 191–198). Die in den Hieda und Pentel Artikeln verwendeten Immunogene waren (±)-6-Carboxymethyl-ureido)nikotin konjugiert an Hämocyanin der Napfschnecke ("keyhole limpet") bzw. (±)-trans-3'-Amino methylnikotin konjugiert an Pseudomonas aerigunosa Exoprotein A über einen Bernsteinsäurelinker.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/14216 beansprucht eine große Anzahl an Hapten-Trägerkonjugaten basierend auf dem Nikotinmolekül, und das gemeinsame Strukturmerkmal der Verbindungen scheint zu sein, daß alle Haptenmoleküle eine terminale Carbonsäuregruppe enthalten, die dann an den Träger konjugiert ist. Keine in vivo Tests wurden für die angebliche Behandlung des Drogenmißbrauchs offenbart.
US-Patent 5,502,194 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinen aus Pyridin-1-oxid durch Umsetzen des Pyridin-1-oxids mit einer Stickstoffbase und einer elektrophilen Verbindung und anschließend Umsetzen des Produkts mit einem Halogenierungsmittel. In den offenbarten 3-substituierten 2-Halogenpyridinen kann es jedoch keine Chiralität geben.
D. A. de Bie et al. beschreiben in J. Org. Chem. 50, 484 (1985) die Aminierung von Halogenonitropyridinen, z. B. die Aminierung von 2-Chloro-5-nitropyridin mit einem Amidanion, was zu dem Hauptprodukt 2-Amino-5-nitropyridin führt. Es können jedoch keine Enantiomere der Verbindung vorkommen.
Andere in Vakzinen/Immunogenen nützliche Nikotinderivate sind von der internationalen Patentanmeldung WO 99/61054 A1 der derzeitigen Erfinder umfaßt, die auf Nikotinimmunogene umfassend 5- oder 6-Nikotinyl-Linker-Trägerproteine gerichtet ist.
Alle publizierten 6-Nikotinderivate werden als Racemate hergestellt, und wenn ein Enantiomer gewünscht ist, wird die Herstellung durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Vorgehensweisen zur Trennung racemischer Mischungen in optisch reine Fraktionen bewerkstelligt (siehe z. B. US-Patent 5,420,286), was ≤ 50% jedes Enantiomers ergibt.
Es sollte jedoch beachtet werden, daß alle Tabakprodukte nur das (S)-Nikotinenantiomer enthalten. Daher ist es wünschenswert, in den verschiedenen prophylaktischen und therapeutischen Anwendungen enantiomerenreine (S)-Nikotinderivate zu verwenden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung enantiomer reiner 6-substituierter (S)-Nikotinderivate in guter Ausbeute und hoher Enantiomerenreinheit und neue Zwischenverbindungen zur Verwendung in dem Verfahren bereit.
Spezifischer ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines 6-substituierten (S)-Nikotinderivats mit der allgemeinen Formel (III) gerichtet:
worin R eine optional substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Amido- oder Aminogruppe ist.
Das Verfahren umfaßt die Schritte:

a) Umsetzen von (S)-Nikotin-N1-oxid mit einer organischen Stickstoffbase A, ausgewählt aus Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, und einer elektrophilen Verbindung, wenn zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, um ein (S)-Nikotinderivat mit der allgemeinen Formel herzustellen:
worin A ein kationisches Radikal der organischen Stickstoffbase darstellt, und Y ein durch die elektrophile Verbindung gebildetes Anion darstellt,
b) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem Halogenierungsmittel, um das (S)-Nikotinderivat mit der allgemeinen Formel herzustellen:
und Umsetzen der Verbindung (II) mit einem optional substituierten Alkin, um ein 6-substituiertes (S)-Nikotinderivat mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine optional substituierte Alkingruppe ist, gefolgt durch die optionalen Schritte der Hydrierung der Dreifachbindung des Alkins, um eine Verbindung mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, oder Umsetzen der Verbindung (II) mit einem Amidanion, um (S)-6-Aminonikotin herzustellen, das dann mit einer optional substituierten Carbonsäure gekuppelt wird, um ein 6-substituiertes (S)-Nikotinderivat mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine optional substituierte Amidogruppe ist, gefolgt durch den optionalen Schritt der Reduktion des Amids, um eine Verbindung mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine Aminogruppe ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die hergestellten Verbindungen diejenigen, worin der Substituent R -X-Y-Z-Q ist, worin
X -NH-CO- oder -NH- oder -C≡C- oder -C=C- oder -CH₂- ist;
Y -(CH₂)_k- oder (CH₂)_m-C₆H₁₀-(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-C₆H₄-(CH₂)_n- ist,
worin k = 0–20, m = 0–6 und n = 0–6, wenn
Z -NH- und Q H ist,
und
X -NH-CO- oder -C≡C- oder -C=C- oder -CH₂- ist,
Y -(CH₂)_m-C₆H₁₀-(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-C₆H₄-(CH₂)_n- ist,
worin m = 0–6 und n = 0–6, wenn
Z -CO- und Q -OH ist,
und
X -C≡C- oder -C=C- ist,
Z -CO- und Q -OH ist, wenn
Y -(CH₂)_k- ist,
worin k = 0–20.
Diese Verbindungen sind in racemischer Form von unserer früheren internationalen Patentanmeldung WO 99/61054 umfaßt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt A eine organische Stickstoffbase ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, dar, und Y stellt ein Arylsulphonation, ein Chloridion oder ein Niederalkylcarboxylation dar.
In der bevorzugtesten Ausführungsform stellt A Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin und N,N-Diethylcyclohexylamin dar, und Y stellt ein Benzolsulphonation, ein Chloridion oder ein Acetation dar.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Zwischenverbindung der Formel
gerichtet, in der
A das kationische Radikal einer organischen Stickstoffbase darstellt, und
Y ein durch eine elektrophile Verbindung gebildetes Anion darstellt.
In diesem Aspekt der Erfindung stellt A auch bevorzugt eine organische Stickstoffbase ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, dar, und Y stellt ein Arylsulphonation, ein Chloridion oder ein Niederalkylcarboxylation dar. Am meisten bevorzugt stellt A Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin und N,N-Diethylcyclohexylamin dar, und Y stellt Benzolsulphonation, ein Chloridion oder ein Acetation dar.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 6-substituierten (S)-Nikotinderivate können auf die gleiche Weise, wie in unserer internationalen Patentanmeldung WO 99/61054 offenbart, an Trägerproteine gekuppelt werden. Beispiele geeigneter Trägerproteine sind Hämocyanin der Napfschnecke ("keyhole limpet hemocyanin", KLH) Tetanustoxoid, Diphtherietoxoid, nichttoxisches mutantes Diphtherietoxoid CRM₁₉₇, ein Außenmembranproteinkomplex ("outer membrane protein complex", OMPC) von Neisseria meningitidis, die B-Untereinheit von wärmelabilem Escherichia coli und rekombinantes Exoprotein A aus Pseudomonas aeruginosa (rEPA).
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 6-substituierten (S)-Nikotinderivate gekuppelt an Trägerproteine werden als Vakzine/Immunogene zur prophylaktischen und/oder therapeutischen immunologischen Behandlung von Nikotinabhängigkeit von Tabakprodukten, um Schadensreduzierung in einem Individuum zu erreichen, Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung wird nun weiter durch Bezug auf die folgende Beschreibung der Synthese von typischen Beispielen von Zwischenverbindungen und Endprodukten erläutert. Diese erläuterten Ausführungsformen sind jedoch nicht als Beschränkung des in den Ansprüchen definierten Umfangs der Erfindung gedacht.
Beschreibung der Synthese von Verbindungen
Das Ausgangsmaterial für die Synthese, (S)-Nikotin-mono-N1-oxid, wird wie zuvor in der Literatur beschrieben, aus (S)-Nikotin erhalten, und alle anderen in den erläuterten Synthesen verwendeten Chemikalien werden entweder gekauft oder, wie zuvor in unserer internationalen Patentanmeldung WO 99/61054 beschrieben, synthetisiert.
In dem folgenden Schema 1 wird der Syntheseweg zur Herstellung der Verbindungen der Strukturformeln (I) bis (III) mit Beispielverbindungen erläutert. Die 6-substituierten (S)-Nikotinverbindungen 5 bis 10 sind als Racemate in unserer internationalen Patentanmeldung WO 99/61054 offenbart.
Schema 1
(S)-Trimethyl-[5-(1-methyl-pyrrolidin-2-yl)pyridin-2-yl]ammoniumbenzolsulphonat (1)
Trimethylamin (5,9 g, 0,1 mol) wurden bei –25°C in eine gerührte Lösung von (S)-Nikotin-mono-N1-oxid (1,77 g, 0,01 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) kondensiert. Eine Lösung von Benzolsulfonylchlorid (3,7 g, 0,02 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) wurde bei –15°C über eine Zeitspanne von 60 Min. tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 60 Min. gerührt, und dann ließ man sie Raumtemperatur erreichen. Nach 3 Std. bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) behandelt, und das meiste des Trimethylaminhydrochlorids wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie [Al₂O₃, CHCl₃, dann CHCl₃/MeOH (15 : 1)] gereinigt, um 2,86 g (76%) Produkt zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Kristallisation aus MeOH/Benzol erhalten.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₇N₃SO₃·0,25H₂O: C 59,7, H 7,3, N 11,0. Gefunden: C 59,7, H 7,2, N 10,9. Smp. (MeOH/Benzol): 149,0–151,0°C (Zers.); [α]_D ^rt –60,0°C [c 0,9, MeOH].
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 3,84 (s, 9H), 3,27 (br t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,40 (dd, J = 17,5, 8,5 Hz, 1H), 2,24 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H). ¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): δ 156,2, 148,2, 146,7, 140,7, 2 × 129,6, 2 × 128,3, 126,1, 115,4, 67,9, 56,9, 3 × 55,5, 40,2, 35,1, 22,8, 1,2.
(S)-6-Chlornikotin (2)
Eine Lösung von 1 (130 mg, 0,3 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde mit HCl (g) gesättigt, und die Reaktionsmischung wurde bei 35°C 22 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, und der pH der Mischung wurde durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ auf pH ~7–8 gebracht. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde chromatographiert [Al₂O₃, Isohexan/AcOEt (4 : 1)], um 53,3 mg (78%) 2 als pinkes Öl zu liefern.
[α]_D ²³ –154,3° (c 1,0 MeCN) [Lit. [α]_D ²³ –154° (c 1,0 MeCN)].
(S)-6-Bromnikotin (3)
Eine Lösung von 1 (1,1 g, 2,9 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (50 ml) wurde mit HBr [(g) getrocknet mit Mg(ClO₄)₂] gesättigt, und die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 30 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und der pH der Mischung wurde durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen NaHCO₃ auf pH ~7–8 gebracht. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde chromatographiert [Al₂O₃, Isohexan/AcOEt (4 : 1)], um 0,53 g (75%) 3 als farbloses Öl (färbt sich mit der Zeit rötlich) zu liefern.
3: ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 8,27 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 0,3 Hz), 3,21 (ddd, 1H, J = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 3,06 (brt, 1H, J = 8,3 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 17,6, 9,2 Hz), 1,88 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,66 (m, 1H). ¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): δ 149,6, 140,5, 138,4, 137,8, 128,0, 67,9, 56,8, 40,2, 35,2, 22,6.
MS (EI, 70 eV) m/z 240, 242 (1 : 1) (M⁺); [α]_D ^rt –132,5° (c 1, CH₃CN). Die Enantiomerenreinheit wurde durch chirale HPLC bestimmt.
Behandlung von 3 mit Picrinsäure in EtOH : H₂O ergab das Monopicratsalz 3 Monopicrat: Smp. (EtOH/H₂O) 141,0–143,0°C.
Analyse berechnet für C₁₆H₁₆N₅O₇Br: C 40,9, H 3,4, N 14,9. Gefunden: C 40,4, H 3,4, N 14,7.
3 Monopicratsalz: ¹H-NMR (270 MHz, CD₃COCD₃): δ 8,75 (s, 2H), 8,61 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,68 (br s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,54 (m, 4H). ¹³C-NMR (68 MHz, CD₃COCD₃): δ 162,5, 152,3, 144,3, 142,9, 2 × 140,3, 129,5, 128,4, 2 × 126,5, 70,8, 57,6, 39,8, 31,7, 22,4.
(S)-6-Aminonikotin (4)
Kaliummetall (78 mg, 2 mmol) wurden zu ~15 ml NH₃ zugegeben, gefolgt von 5–10 mg Fe(NO₃)₃·9H₂O, um die Amidbildung zu katalysieren. Nachdem sich das Kaliumamid gebildet hatte (graue Suspension) wurde eine Lösung von 3 (120 mg, 0,5 mmol) in trockenem Ether (5 ml) zugeben. Die Mischung wurde 20 Min. gerührt und mit einem Überschuß an festen NH₄Cl gequenscht. Der Ammoniak wurde verdampft, und der feste Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigen K₂CO₃ behandelt und mit Ether (5 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit KOH getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Silica, CHCl₃/MeOH gesättigt mit Ammo niak (20 : 1)] gereinigt, um 54 mg (61%) 4 zu ergeben: Smp. 66–67°C; [α]_D ^rt –120,1 (c 1, MeOH).
4: ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 7,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,5 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,44 (br s, 2H), 3,22 (ddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 2,0 Hz), 2,94 (br t, 1H, J = 8,3 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 17,5, 9,1 Hz), 2,09 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,76 (m, 2H). ¹³C-NMR (68 MHz, CDCl₃): δ 158,1, 147,4, 137,2, 128,2, 109,1, 68,7, 57,0, 40,3, 34,7, 22,4.
MS (EI, 70 eV) m/z 177 (M⁺). Die Enantiomerenreinheit wurde durch chirale HPLC bestimmt.
(S)-trans-4-[3-(5-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-2-pyridinyl)prop-2-inyl]cyclohexancarbonsäuremethylester (5)
Eine Mischung von 3 (0,2 g, 0,8 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (0,014 g, 0,02 mmol) und CuI (0,004 g, 0,02 mmol) in 5 ml Et₃N wurde mit N₂ desoxidiert. trans-4-Prop-2-inyl-cyclohexancarbonsäuremethylester (0,2 g, 1,1 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 120°C 45 Min. in einem verschlossenen Gefäß erwärmt. Das Et₃N wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ gewaschen und mit 2 × 15 ml 2 N HCl extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit festem NaHCO₃ gesättigt und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert [Silica, Aceton/Isohexan (1 : 2)], um 0,26 g (93%) 5 zu ergeben.
IR (Film) v_max 2226 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ 8,40 (br s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,25–3,18 (m, 1H), 3,08 (app t, 1H), 2,31–2,08 (m, 5H), 2,12 (s, 3H), 1,98–1,32 (m, 10H), 1,15–0,99 (m, 2H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 68 MHz): δ 176,4, 149,6, 142,8, 137,2, 135,1, 126,9, 89,0, 81,6, 68,8, 56,9, 51,6, 43,0, 40,2, 36,5, 35,0, 31,7, 28,8, 26,8, 22,6. MS (EI, 70 eV) m/z 340 (M⁺). Analyse berechnet für C₂₁H₂₈N₂O₂: C 74,09, H 8,29, N 8,23%. Gefunden: C 73,84, H 8,27, N 8,32%. [α]_D ^rt = –84,0 (c 1, MeOH)
(S)-trans-4-[3-(5-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-2-pyridinyl)propyl]cyclohexancarbonsäuremethylester (6)
Eine Lösung von 5 (0,13 g, 0,4 mmol) in MeOH (40 ml) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck über 10% Pd/C (0,06 g) hydriert. Nach 40 Min. wurde der Katalysator abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Der flüchtige Bestandteil wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde chromatographiert [SiO₂, Aceton/Isohexan (1 : 2)], um 0,13 g (93%) 6 zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31–3,25 (m, 1H), 3,12 (app t, 1H), 2,72 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,39–2,12 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02–1,65 (m, 9H), 1,44–1,29 (m, 2H), 1,30–1,22 (m, 3H), 0,96–0,80 (m, 2H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 68 MHz): δ 176,8, 161,8, 149,1, 135,5, 134,6, 122,9, 69,0, 57,0, 51,6, 43,6, 40,2, 38,5, 37,1, 37,0, 34,8, 32,4, 29,1, 27,4, 22,5. MS (EI, 70 eV) m/z 344 (M⁺). Analyse berechnet für C₂₁H₃₂N₂O₂·0,2H₂O: C 72,46, H 9,37, N 8,05%. Gefunden: C 72,34, H 9,44, N 8,06%; [α]_D ^rt = –61,0 (c 1, MeOH).
(S)-trans-4-[3-(5-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-2-pyridinyl)propyl]cyclohexancarbonsäure (7)
Eine Mischung von 6 (0,11 g, 0,3 mmol) und KOH (0,025 g, 0,45 mmol) in 50%igem wäßrigen MeOH (10 ml) wurde unter Rückfluß 30 Min. erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit HOAc auf pH 8 angesäuert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, CHCl₃/MeOH, Gradient von MeOH 10 bis 50%) gereinigt, um 0,077 g (74%) 7 zu liefern.
¹H-NMR (CD₃OD, 270 MHz): δ 8,44 (br s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,50 (app t, 1H), 3,43–3,35 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,66–2,56 (m, 1H), 2,40–2,26 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11–1,67 (m, 10H), 1,45–1,23 (m, 5H), 0,98–0,86 (m, 2H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 68 MHz): δ 184,0, 163,5, 149,6, 138,1, 134,6, 124,8, 70,3, 57,7, 40,2, 38,8, 38,5, 38,2, 34,7, 33,9, 31,0, 28,6, 23,2. [α]_D ^rt = –49,0 (c 2, MeOH).
(S)-2-(3-Hydroxy-3-methylbut-1-inyl)-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridin (8)
Eine Mischung von 3 (0,2 g, 0,8 mmol), Triphenylphosphin (0,022 g, 0,08 mmol), 10% Pd/C (0,022 g, 0,021 mmol an Pd), CuI (0,016 g, 0,08 mmol) und K₂CO₃ (0,24 g, 2,0 mmol) in 30 ml einer Mischung DME/H₂O (1 : 1) wurden mit N₂ desoxidiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Min. gerührt, und dann wurde 2-Methyl-3-butyn-2-ol (0,17 g, 2,0 mmol) zugegeben. Nach 7 Std. Rühren unter Rückfluß wurde die Mischung über ein Celitpad filtriert und im Vakuum auf das halbe Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 M HCl angesäuert und dann mit Toluol (2 × 10 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit K₂CO₃ gesättigt und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Silicagel, Isohexan/Aceton (1 : 1)] gereinigt, um 0,131 g (66%) 8 zu ergeben.
IR (Film) v_max 2238 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ 8,43 (br s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,23–3,16 (m, 1H), 3,05 (app t, 1H), 2,31–2,21 (m, 1H), 2,18–2,07 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94–1,60 (m, 3H), 1,64, (s, 6H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 68 MHz): δ 149,6, 141,9, 138,2, 135,4, 127,2, 94,5, 81,2, 68,8, 65,0, 57,1, 40,5, 35,2, 31,4, 22,6. MS (EI, 70 eV) m/z 244 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₅H₂₀N₂O: C 73,74, H 8,25, N 11,46%. Gefunden: C 73,56, H 8,36, N 11,40%. [α]_D ^rt = –172,0 (c 1, MeOH).
(S)-2-Ethinyl-5-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridin (9)
Verbindung 8 (0,12 g, 0,5 mmol) und NaH als 60%ige Dispersion in Mineralöl (0,005 g, 0,13 mmol) wurden in trockenem Toluol (10 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde langsam destilliert, bis der Siedepunkt des Destillats 110°C erreichte. Der Rest des Toluols wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde chromatographiert [SiO₂, CHCl₃/MeOH (10 : 1)], um 0,062 g (67%) 9 als gelbes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,25–3,18 (m, 1H), 3,11–3,03 (m, 2H), 2,34–2,24 (m, 1H), 2,23–2,09 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,98–1,60 (m, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃, 68 MHz): δ 149,9, 141,2, 139,2, 135,2, 127,5, 83,0, 76,9, 68,8, 57,1, 40,5, 35,4, 22,8. MS (EI, 70 eV) m/z 186 (M⁺). Analyse berechnet für C₁₂H₁₄N₂: C 77,39, H 7,58, N 15,04%, Gefunden: C 77,29, H 7,44, N 14,89%. [α]_D ^rt = –148,5 (c 1, MeOH).
(S)-5-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)-2-pyridinylpropiolsäure (10)
Eine Mischung von 9 (0,053 g, 0,3 mmol) in THF (8 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und BuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 0,2 ml, 0,32 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Std. bei –78°C gerührt, und dann wurde CO₂-Gas zugegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde bei –78°C ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. THF wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie [Silicagel, CHCl₃/MeOH (1 : 1)] gereinigt; Ausbeute 0,04 g (87% basierend auf wiedergewonnenem 9) an 10.
¹H-NMR (CD₃OD, 270 MHz): δ 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,28–3,20 (m, 2H), 2,44–2,39 (m, 1H), 2,31–2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01–1,68 (m, 3H). ¹³C-NMR (CD₃OD, 68 MHz): δ 160,6, 150,6, 142,4, 140,3, 137,6, 129,2, 87,2, 78,3, 70,0, 58,0, 40,8, 35,9, 23,5. [α]_D ^rt = –42,0 (c 0,5, MeOH).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 6-substituierten (S)-Nikotinderivats mit der allgemeinen Formel (III):
worin R eine optional substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Amido- oder Aminogruppe ist, optional gekuppelt an ein Trägerprotein, umfassend die Schritte: a) Umsetzen von (S)-Nikotin-N1-oxid mit einer organischen Stickstoffbase A, ausgewählt aus Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, und einer elektrophilen Verbindung, wenn zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, um ein (S)-Nikotinderivat mit der allgemeinen Formel herzustellen:
worin A ein kationisches Radikal der organischen Stickstoffbase darstellt, und Y ein durch die elektrophile Verbindung gebildetes Anion darstellt, b) Umsetzen der Verbindung (I) mit einem Halogenierungsmittel, um das (S)-Nikotinderivat mit der allgemeinen Formel herzustellen:
und Umsetzen der Verbindung (II) mit einem optional substituierten Alkin, um ein 6-substituiertes (S)-Nikotinderivat mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine optional substituierte Alkingruppe ist, gefolgt durch die optionalen Schritte der Hydrierung der Dreifachbindung des Alkins, um eine Verbindung mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, oder Umsetzen der Verbindung (II) mit einem Amidanion, um (S)-6-Aminonikotin herzustellen, das dann mit einer optional substituierten Carbonsäure gekuppelt wird, um ein 6-substituiertes (S)-Nikotinderivat mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine optional substituierte Amidogruppe ist, gefolgt durch den optionalen Schritt der Reduktion des Amids, um eine Verbindung mit der Formel (III) herzustellen, worin R eine Aminogruppe ist, wonach die Verbindung (III) optional über die terminale Carbonsäure oder Amingruppe an ein Trägerprotein gekuppelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Substituent R -X-Y-Z-Q ist, worin X -NH-CO- oder -NH- oder -C≡C- oder -C=C- oder -CH₂- ist; Y -(CH₂)_k- oder (CH₂)_m-C₆H₁₀-(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-C₆H₄-(CH₂)_n- ist, worin k = 0–20, m = 0–6 und n = 0–6, wenn Z -NH- und Q H oder ein Trägerprotein ist, und X -NH-CO- oder -C≡C- oder -C=C- oder -CH₂- ist, Y -(CH₂)_m-C₆H₁₀-(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-C₆H₄-(CH₂)_n- ist, worin m = 0–6 und n = 0–6, wenn Z -CO- und Q -OH oder ein Trägerprotein ist, und X -C≡C- oder -C=C- ist, Z -CO- und Q -OH oder ein Trägerprotein ist, wenn Y -(CH₂)_k- ist, worin k = 0–20.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A eine organische Stickstoffbase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, darstellt, und Y ein Arylsulphonation, ein Chloridion oder ein Niederalkylcarboxylation darstellt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin und N,N-Diethylcyclohexylamin darstellt, und Y ein Benzolsulphonation, ein Chloridion oder ein Acetation darstellt.
Verbindung der Formel:
in der: A das kationische Radikal einer organischen Stickstoffbase darstellt, Y ein durch eine elektrophile Verbindung gebildetes Anion darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A eine organische Stickstoffbase ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Trialkylamin, Dialkylbenzylamin, Dialkylcyclohexylamin und Pyridin, in denen die Alkylgruppen einzeln aus Niederalkylgruppen ausgewählt werden können, darstellt, und Y ein Arylsulphonation, ein Chloridion oder ein Niederalkylcarboxylation darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin A Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diethylbenzylamin, N,N-Dimethylcyclohexylamin und N,N-Diethylcyclohexylamin darstellt, und Y ein Benzolsulphonation, ein Chloridion oder ein Acetation darstellt.