DE60103923T2

DE60103923T2 - Verfahren zur herstellung von razemischer thioctsäure

Info

Publication number: DE60103923T2
Application number: DE60103923T
Authority: DE
Inventors: A. Salvi; S. Maiorana; F. Corcella
Original assignee: Laboratorio Chimico Internazionale SpA
Current assignee: Laboratorio Chimico Internazionale SpA
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-08
Publication date: 2005-06-30
Anticipated expiration: 2021-10-09
Also published as: AU2002215012A1; WO2002030917A2; KR100822533B1; EP1330449B1; US6844450B2; EP1330449A2; JP2004511475A; CZ301711B6; JP4257572B2; DE60103923D1; KR20030070002A; ITMI20002186A0; ATE269319T1; ITMI20002186A1; US20040030157A1; WO2002030917A3; IT1319194B1; ES2222399T3

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischer Thioctinsäure mittels Phasentransferkatalyse.
Stand der Technik
Der Stand der Technik beschreibt Verfahren zur Herstellung von racemischer Thioctinsäure durch Reaktion von Natriumdisulfid (Na₂S₂), das wiederum erhalten wird aus Schwefel (S) und Natriumsulfid (Na₂S), mit einem 6,8-Dichloroctansäure-Alkylester. Diese Verfahren sind durch niedrige Ausbeuten gekennzeichnet (siehe J. A. C. S. Bd. 79, 1957, S. 6486). Daher bestand ein Bedarf, ein Verfahren zur Synthese von racemischer Thioctinsäure mit hoher Ausbeute, ausgehend von 6,8-Dichloroctansäure-Alkylestern, bereitzustellen.
Zusammenfassung
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Synthese von racemischer Thioctinsäure ausgehend von 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylestern gefunden, das die Nachteile überwinden kann, durch die die Verfahren aus dem Stand der Technik gekennzeichnet sind, wie beispielsweise geringe Ausbeuten und geringe Qualität. Recht unerwartet und überraschend hat der Anmelder ein neues Verfahren zur Synthese von racemischer Thioctinsäure ausgehend von 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylestern gefunden, das auf der Phasentransferkatalyse beruht, und das den Erhalt eines reinen Produkts mit hoher Ausbeute ermöglicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein erfindungsgemäßes Ziel ist daher ein Verfahren zur Herstellung racemischer Thioctinsäure, das die folgenden Stufen umfaßt:

a) Umsetzung von 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Alkalidisulfidlösung in Gegenwart einer Verbindung für die Phasentransferkatalyse, ausgewählt aus quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzen der folgenden Formel:
worin: A Stickstoff oder Phosphor ist, X ist ausgewählt aus Cl, Br, I, HSO₄ und H₂PO₄, und die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ sind ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylradikalen mit 1–20 Kohlenstoffatomen (C_1-20), die Substituenten sind identisch oder voneinander verschieden, oder einer dieser Substituenten ist ausgewählt aus Arylalkylradikalen der folgenden Formel -(CH₂)_nC₆H₅, worin n = 1–16;
b) gefolgt von der Hydrolyse des Esters der racemischen Thioctinsäure.

Erfindungsgemäß sind die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester lineare oder verzweigte C_1-6-Ester, und die Halogensubstituenten, die identisch oder voneinander verschieden sind, sind ausgewählt aus Cl, Br oder I.
Die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester sind vorzugsweise lineare oder verzweigte C_1-3-Ester, und die Halogensubstituenten, die identisch oder voneinander verschieden sind, sind Cl oder Br.
Noch weiter bevorzugt sind die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester der Methylester oder Ethylester von 6,8-Dichloroctansäure.
Erfindungsgemäß ist die Menge an 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylestern in der in Stufe a) stattfindenden Reaktion 5 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen 15 und 30 Gew.-%, bezogen auf das organische Lösungsmittel.
Das organische Lösungsmittel, das in der in Stufe a) stattfindenden Reaktion verwendet wird, ist ein Lösungsmittel, das nicht mit Wasser mischbar ist, ausgewählt aus linearen oder verzweigten aliphatischen C₅-C₁₀-Kohlenwasserstoffen oder aromatischen C₅-C₁₀-Kohlenwasserstoffen, die auch Substitutionsgruppen aufweisen, ausgewählt aus Halogen-, Nitro- oder Nitrilgruppen; Estern aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren; linearen oder cyclischen Ethern; linearen oder cyclischen C₄-C₁₀-Ketonen, Kohlendisulfid und Tetrachlorkohlenstoff. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Benzol oder Toluol.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung racemischer Thioctinsäure umfaßt den Phasentransfer des Disulfidions aus der wäßrigen Lösung, die das entsprechende Alkalidisulfid enthält, in die organische Phase, die nicht mit Wasser mischbar ist, die den Alkylester der 6,8-Di-halogen-octansäure enthält. Die wäßrige Alkalidisulfidlösung kann hergestellt werden durch Umsetzung von Schwefel (S) mit dem entsprechenden Alkalisulfid in Wasser.
Bevorzugte Alkalidisulfide sind Natriumdisulfid (Na₂S₂) und Kaliumdisulfid (K₂S₂) oder deren Mischungen, und weiter bevorzugt ist Natriumdisulfid.
In der in Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung racemischer Thioctinsäure stattfindenden Reaktion ist das Molverhältnis von Alkalidisulfid zu 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester zwischen 0,8 und 1,2, vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,1, noch weiter bevorzugt zwischen 0,95 und 1,0.
Die Verbindungen für die Phasentransferkatalyse, die bei der Herstellung von Thioctinsäure, die das erfindungsgemäße Ziel ist, verwendet werden, werden ausgewählt aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbormid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT^® 336), Methyl-(C_8-10)-trialkylammoniumchlorid (ADOGEN^® 464) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat; weiter bevorzugt sind Tetrabutylammoniumbromid und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
Gemäß dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Herstellungsverfahren ist die Verbindung für die Phasentransferkatalyse in der in Stufe a) stattfindenden Reaktion ein quaternäres Salz in einer Menge zwischen 0,5–10 mol-% vorhanden, vorzugsweise zwischen 1–5 mol-%, noch weiter bevorzugt zwischen 2–4 mol-%, bezogen auf den 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester.
Die Temperatur der in Stufe a) stattfindenden Reaktion liegt zwischen 20 und 130°C, vorzugsweise zwischen 60 und 100°C, noch weiter bevorzugt zwischen 80 und 90°C.
Die Stufe b), d. h. die Hydrolyse des racemischen Thioctinsäureesters, ist eine Hydrolyse mit Alkali/Erdalkalihydroxiden in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole und Polyole, Ether und Hydroxyether, Ketone und Hydroxyketone, die bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C mit Wasser in einem Volumenverhältnis von 50 : 50 bis 95 : 5 mischbar sind. Die Konzentration des Esters in Bezug auf das organische Lösungsmittel liegt zwischen 5 und 50% (G/V) und das Molverhältnis von Ester/Hydroxid liegt zwischen 0,5 und 1. Freie racemische Thioctinsäure kann durch Behandlung mit auf 1 bis 20 Gew.-% verdünnten wäßrigen Mineralsäuren oder wasserlöslichen organischen Säuren abgetrennt werden.
Die Reaktionsprodukte und Zwischenprodukte werden durch ¹H-NMR, Massenspektren, HPLC-Analysen und potentiometrische Titration charakterisiert.
Nachfolgend sind einige Beispiele beschrieben, die die vorliegende Erfindung offenbaren aber nicht beschränken.
Beispiel 1 – Synthese von racemischem Thioctinsäureethylester
Eine Mischung, die aus 16,91 g (0,13 mol) 60 gew.%igem Natriumsulfid, 3,57 g (0,11 mol) Schwefel und 65 ml Wasser besteht, wird bei 85°C für 30 Minuten erwärmt. Nach Filtration zur Entfernung unlöslicher Anteile wird die Lösung innerhalb von 3 Stunden zu einer Lösung zugegeben, die aus 29,8 g (0,123 mol) Ethyl-6,8-dichloroctanoat, 1,4 g (0,003 mol) Tetrabutylammoniumbromid und 66 ml Toluol besteht, die bei 82°C gehalten wird. Die Mischung wird für 1 Stunde unter Rückfluß (90°C) erwärmt und dann auf 30°C abgekühlt, die organische Phase wird abgetrennt und mit 13 ml Wasser gewaschen. Das ganze wird unter Vakuum eingeengt, wodurch 25,8 g Thioctinsäureethylester erhalten werden (Ausbeute = 90%).
Das Endprodukt wird mittels ¹H-NMR und Massenanalyse charakterisiert:

– ¹H-NMR – δ (300 MHz, CDCl₃): 1,2 (3H, t), 1,4 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,85 (1H, td), 2,25 (2H, t), 2,4 (1H, td), 3,1 (2H, m), 3,5 (1H, m), 4,1 (2H, q).
– Masse (EI): 234 (M⁺),; 189 (-CH₃CH₂O).

Beispiel 2 – Hydrolyse des Thioctinsäureesters
25,8 g (0,11 mol) Thioctinsäureethylester werden zu einer Lösung zugegeben, die aus 9,88 g (0,152 mol) 90 gew.%igem Kaliumhydroxid, 74 ml Methanol und 13,5 ml Wasser besteht. Die erhaltene Mischung wird für 2 Stunden auf 50°C erwärmt, auf 30°C abgekühlt und dann mit 220 ml Toluol versetzt. Das ganze wird mit 10 gew.%iger Phosphorsäure angesäuert, wobei die Temperatur zwischen 30 und 40°C gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 50 ml einer wäßrigen 10 gew.%igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter Vakuum durch Lösungsmittelverdampfung eingeengt und der erhaltene Rückstand wird für 8–10 Stunden auf 0–5°C gekühlt. Der wachsartige Feststoff wird abfiltriert, wodurch 18,2 g rohe Thioctinsäure erhalten werden (Ausbeute = 80,3%). Das Rohprodukt wird gereinigt durch Dispergieren unter Rühren in 6 ml Toluol und anschließende Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat. Es werden 14,6 g Thioctinsäure erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 64%.
Die erhaltene Thioctinsäure wird wie folgt charakterisiert:
Schmelzpunkt: 60–62°C
Titer > 99% (HPLC, potentiometrische Titration)
HPLC-Reinheit > 99%

Claims

Verfahren zur Herstellung von racemischer Thioctinsäure, das die folgenden Stufen umfaßt: (a) Umsetzung von 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Alkalidisulfidlösung in Gegenwart einer Verbindung für die Phasentransferkatalyse, ausgewählt aus quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzen der folgenden Formel:
worin: A Stickstoff oder Phosphor ist, X ist ausgewählt aus Cl, Br, I, HSO₄ und H₂PO₄, und die Substituenten R₁, R₂, R₃ und R₄ sind ausgewählt aus linearen oder verzweigten Alkylradikalen mit 1–20 Kohlenstoffatomen (C_1-20), die Substituenten sind identisch oder voneinander verschieden, oder einer dieser Substituenten ist ausgewählt aus Arylalkylradikalen der folgenden Formel -(CH₂)_nC₆H₅, worin n = 1–16; gefolgt von der Hydrolyse des Esters der racemischen Thioctinsäure; worin in der in Stufe (a) stattfindenden Reaktion das Molverhältnis von Alkalidisulfid zu 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester zwischen 0,8 und 1,2 liegt und das quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumsalz ist in einer Menge von 0,5–10 mol-% vorhanden, bezogen auf den 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester lineare oder verzweigte C_1-6-Ester sind, und die Halogensubstituenten, die identisch oder voneinander verschieden sind, sind ausgewählt aus Cl, Br oder I.
Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester lineare oder verzweigte C_1-3-Ester sind, und die Halogensubstituenten, die identisch oder voneinander verschieden sind, sind Cl oder Br.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester Methylester oder Ethylester von 6,8-Dichloroctansäure sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Menge an 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester in der in Stufe (a) stattfindenden Reaktion zwischen 5 und 60 Gew.-% liegt, bezogen auf das organische Lösungsmittel.
Verfahren gemäß Anspruch 5, worin die Menge der Ester zwischen 10 und 40 Gew.-% liegt, bezogen auf das organische Lösungsmittel.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin die Menge der Ester zwischen 15 und 30 Gew.-% liegt, bezogen auf das organische Lösungsmittel.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel, das in der in Stufe (a) stattfindenden Reaktion verwendet wird, ein Lösungsmittel ist, das nicht mit Wasser mischbar ist und ausgewählt ist aus linearen oder verzweigten aliphatischen C_5-10-Kohlenwasserstoffen oder aromatischen C_5-10-Kohlenwasserstoffen, die ferner Substitutionsgruppen aufweisen, ausgewählt aus Halogen, Nitro- oder Nitrilgruppen; Estern von aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren; linearen oder cyclischen Ethern; linearen oder cyclischen C_4-10-Ketonen; Kohlenstoffdisulfid und Tetrachlorkohlenstoff.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Lösungsmittel Benzol oder Toluol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Alkalidisulfide Natriumdisulfid (Na₂S₂) oder Kaliumdisulfid (K₂S₂) oder eine Mischung daraus sind.
Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Alkalidisulfid Natriumdisulfid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Molverhältnis von Alkalidisulfid zu 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester zwischen 0,9 und 1,1 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das Molverhältnis zwischen 0,95 und 1,0 liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalze ausgewählt sind aus Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT^® 336), Methyl-(C_8-10)-trialkylammoniumchlorid (ADOGEN^® 464) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
Verfahren gemäß Anspruch 14, worin die quaternären Salze Tetrabutylammoniumbromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das quaternäre Salz in einer Menge von 1–5 mol-% vorhanden ist, bezogen auf den 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester.
Verfahren gemäß Anspruch 16, worin das quaternäre Salz in einer Menge von 2–4 mol-% vorhanden ist, bezogen auf den 6,8-Di-halogen-octansäure-Alkylester.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Temperatur der in Stufe (a) stattfindenden Reaktion zwischen 20 und 130°C liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 18, worin die Temperatur zwischen 60 und 100°C liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 19, worin die Temperatur zwischen 80 und 90°C liegt.