DE19533881A1 - Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer Alkylester - Google Patents
Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer AlkylesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der enantiomerenreinen α-
Liponsäuren der Formel IV sowie der enantiomerenreinen Dihydroliponsäuren der
Formel V aus den reinen Enantiomeren der 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der
Formel VI. Weiterhin betrifft die Erfindung neue (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy
octansäuren der Formel I und deren enantiomerenreine Ester der Formel II sowie
neue (+)- und (-)-6,8-Dichlor-octansäureester der Formel III sowie Verfahren zu
deren Herstellung und zur Herstellung der enantiomerenreinen α-Liponsäuren der
Formel IV sowie der enantiomerenreinen Dihydroliponsäuren der Formel V. α-
Liponsäure ist 1,2-Dithiolan-3-pentansäure (Thioctsäure).
Das R-Enantiomer der α-Liponsäure ist ein Naturstoff, der in geringen
Konzentrationen in praktisch allen tierischen und pflanzlichen Zellen vorkommt. Als
Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketocarbonsäuren (z. B.
Brenztraubensäure) ist α-Liponsäure von essentieller Bedeutung. α-Liponsäure ist
pharmakologisch wirksam und weist antiphlogistische und antinociceptive
(analgetische) sowie zytoprotektive Eigenschaften auf. Eine wichtige medizinische
Indikation ist die Behandlung der diabetischen Polyneuropathie. Nach neueren
Ergebnissen (vgl. CA 116: 207360) kann α-Liponsäure möglicherweise Bedeutung
bei der Bekämpfung durch HIV-1- und HTLV IIIB-Viren bedingter Krankheiten
erlangen.
Bei den reinen optischen Isomeren der α-Liponsäure (R- und S-Form, d. h. R-
α-Liponsäure und S-α-Liponsäure) ist im Gegensatz zu dem Razemat das R-
Enantiomer vorwiegend antiphlogistisch und das S-Enantiomer vorwiegend
antinociceptiv wirksam (EP 0427247, 08.11.90). Daher ist die Synthese der reinen
Enantiomere, insbesondere der R-Form, von großer Wichtigkeit.
Bekannte Herstellungsverfahren der enantiomerenreinen α-Liponsäure
umfassen die Razematspaltung der α-Liponsäure oder ihrer Vorstufen,
asymmetrische Synthesen unter Einsatz chiraler Auxilarien, "chiral pool"-Synthesen
unter Verwendung von in der Natur vorkommenden optisch aktiven
Ausgangsverbindungen sowie mikrobielle Synthesen (Übersichtsartikel: J. S. Yadav
et al., J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400; sowie: A.G. Tolstikov et al., Bioorg. Khim.
1990, 16, 1670; L. Dasaradhi et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 729; A.S.
Gopalan et al., J. Chem. Perkin Trans. 1 1990, 1897; A.S. Gopalan et al.,
Tetrahedron Lett. 1989, 5705; EP 0487986A2, 14.11.91).
Davon stellt die Razematspaltung über die Bildung von diastereomeren
Salzen der α-Liponsäure mit optisch aktivem α-Methylbenzylamin (DE-OS
41 37 773.7, 16.11.91) die bisher wirtschaftlichste Variante dar. Der Nachteil dieses
Verfahrens besteht jedoch darin, daß die Razemattrennung erst auf der letzten Stufe
der Synthesesequenz erfolgt und das unerwünschte Enantiomer der α-Liponsäure
weder razemisiert noch invertiert werden kann. Auch bei den anderen bekannten
Razematspaltungsverfahren auf Vorstufen der α-Liponsäure kann jeweils nur ein
Enantiomer in das gewünschte optische Isomer der α-Liponsäure überführt und
somit nur eine theoretische Ausbeute von 50% erreicht werden (E. Walton et al. J.
Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker und W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc.
1957, 79, 6483; L.G. Chebotareva und A.M. Yurkevich, Khim.-Farm. Zh. 1980, 14,
92).
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Herstellung der
enantiomerenreinen α-Liponsäuren und Dihydroliponsäuren zu schaffen, bei dem
die Razematspaltung auf der frühestmöglichen Stufe der Synthesesequenz
durchgeführt wird, wobei die Umwandlung beider anfallender Enantiomere der 8-
Chlor-6-hydroxy-octansäure in ein Enantiomer der α-Liponsäure mit einer
theoretischen Ausbeute von 100% ohne zusätzliche Razemisierungs- oder
Inversionsschritte möglich ist.
In den folgenden beiden Übersichten ist der Weg zur Herstellung der R(+)-
und S(-)-α-Liponsäure schematisch dargestellt, wobei R vorzugsweise eine
geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe, d. h. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
iso-Propyl-, n-Butyl,-, iso-Butyl- oder tert-Butylgruppe, insbesondere eine
Methylgruppe, bedeutet und R′ vorzugsweise eine Methyl- oder p-Tolylgruppe
bedeutet.
Das Ausgangsmaterial des Verfahrens, die razemische 8-Chlor-6-hydroxy
octansäure der Formel VI, wird auf bekanntem Wege durch Hydrolyse ihrer
razemischen Alkylester der Formel VIII gewonnen (Y. Deguchi und K. Nakanishi,
Yakugaku Zasshi 1963, 83, 701).
Die reine (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure oder die reine (-)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure können durch Umsetzung der razemischen 8-Chlor-6-hydroxy
octansäure mit den optischen Antipoden des α-Methylbenzylamins, Bildung der
diastereomeren Salzpaare und Isolierung des schwerer löslichen Salzes mit
anschließender Spaltung der reinen diastereomeren Salze aus (+)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure und R-(+)-α-Methylbenzylamin beziehungsweise (-)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure und S-(-)-α-Methylbenzylamin unter Zusatz von Säuren, z. B.
Mineralsäuren, oder Basen, z. B. Alkalihydroxyden, gewonnen werden.
Beide Enantiomere der 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel VI können
erfindungsgemäß direkt in R-α-Liponsäure der Formel (+)-IV überführt werden,
indem man die (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure bzw. deren Alkylester unter Erhalt
der Konfiguration mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzt und die (-)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure bzw. deren Alkylester unter Umkehr der Konfiguration chloriert.
Die darauffolgende Schwefeleinführung führt letztendlich von allen
Zwischenprodukten aus zur R-α-Liponsäure in vorzüglicher optischer Reinheit (e.e.<
99%, chirale HPLC).
Die Enantiomere der 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel VI lassen sich
stereospezifisch unter Erhalt der Konfiguration in Gegenwart von katalytischen
Mengen HCI in ihre Alkylester der Formel VIII, vorzugsweise Methylester,
umwandeln.
Die enantiomerenreinen (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäurealkylester der
Formel (+)-VIII werden dann unter Erhalt der Konfiguration in die (+)-8-Chlor-6-
sulfonyloxy-octansäurealkylester der Formel (+)-II und diese in (-)-Dihydroliponsäure
der Formel (-)-I oder R-α-Liponsäure der Formel (+)-IV überführt.
Man kann jedoch von der (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI
auch direkt über die (+)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren der Formel (+)-I in guten
Ausbeuten stereospezifisch zur (-)-Dihydroliponsäure der Formel (-)-V oder R-α-
Liponsäure der Formel (+)-IV gelangen. Die Umsetzung mit dem Sulfonsäurechlorid
wird dann unter Einsatz von 1,5 bis 3, vorzugsweise jedoch 2,0 bis 2,2
Moläquivalenten an Sulfonsäurechlorid und 1,5 bis 2,5, vorzugsweise jedoch 2,0 bis
2,1 Moläquivalenten an tertiärer Stickstoffbase, bevorzugt Triethylamin,
durchgeführt.
Die Umwandlung der enantiomerenreinen Dihydroliponsäuren der Formel V
in die optischen Isomere der α-Liponsäure der Formel IV durch Oxydation mit Luft in
Gegenwart katalytischer Mengen von Eisen(III)-Salzen ist aus der Literatur bekannt
(E. Walton et al. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144).
Die enantiomerenreinen (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäurealkylester der
Formel (-)-VIII werden unter Konfigurationsumkehr durch Umsetzung mit
Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen Pyridin in die (+)-6,8-Dichlor
octansäurealkylester der Formel (+)-VII überführt. Die darauffolgende
Schwefeleinführung mit Na₂S₂ ergab R-α-Liponsäure der Formel (+)-IV in hoher
Enantiomerenreinheit.
Vorteilhafterweise kann auch die (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel
(-)-VI direkt in guten Ausbeuten in die (+)-6,8-Dichlor-octansäure der Formel (+)-VII
umgewandelt werden, indem im Chlorierungsschritt 1,5 bis 5, vorzugsweise jedoch
2,0 bis 2,5 Moläquivalente Thionylchlorid eingesetzt werden und das
Reaktionsgemisch in einem Eintopfverfahren durch Zugabe von wäßrigen Basen,
vorzugsweise Natronlauge, hydrolytisch aufgearbeitet wird. Die weitere Umsetzung
der (+)-6,8-Dichlor-octansäure mit Na₂S₂ zur R-α-Liponsäure der Formel (+)-IV ist
aus der Literatur bekannt (D.S. Acker und W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,
6483).
Durch Umsetzung der (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (-)-VI bzw.
deren Alkylester der Formel (-)-VIII mit Sulfonsäurechloriden und Chlorierung der
(+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI bzw. deren Alkylester der
Formel (+)-VIII läßt sich erfindungsgemäß analog dem oben beschriebenem
Verfahren S-α-Liponsäure der Formel S-(-)-IV erhalten.
Zur Herstellung der enatiomerenreinen (+)- bzw. (-)-Dihydroliponsäure kann
man auch S(-)-α-Liponsäure bzw. R(+)-α-Liponsäure in an sich bekannter Weise
reduzieren.
Alle obengenannten Umsetzungen werden bevorzugt in einem geeigneten
organischen Lösemittel durchgeführt. Beispiele für organische Lösemittel sind
aliphatische Kohlenwasserstoffe mit einer Kohlenstoffkettenlänge zwischen 3 und 10
Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffe, die flüssig sind, Ester aus
aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Ether und Glycolether oder homogene Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugte Lösemittel sind Essigsäureethylester, Cyclohexan, Toluol,
Ethanol und deren homogene Gemische.
Die Reinheit der optischen Isomere und der diastereomeren Salze wurde
mittels der spezifischen optischen Drehwerte bestimmt. Weiterhin wurden die
relativen Gehalte der optischen Isomere der 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der
Formel VI und der α-Liponsäure der Formel IV durch HPLC an optisch aktiven
Säulen mit einer Nachweisgrenze von 0,5% ermittelt. Zusätzlich erfolgte die
Bestimmung der optischen Reinheit der 8-Chlor-6-hydroxy-octansäurealkylester der
Formel VIII durch ¹H-NMR-Analyse der Ester, die bei der Reaktion mit (S)-(+)-O-
Acetylmandelsäure gebildet werden.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Enantiomeren der α-Liponsäure
auf einfache und wirtschaftliche Weise in hoher chemischer und optischer Ausbeute
zugänglich zu machen.
Sie wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.
39,9 g (204 mmol) razemische 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (+)/(-)-VI
wurden bei 40°C in 155 ml eines Gemisches aus Ethylacetat und Cyclohexan (1 : 1)
aufgelöst. Innerhalb von 10 min wurden 13,5 g (112 mmol) R-(+)-α-
Methylbenzylamin zudosiert. Anschließend wurde über einen Zeitraum von 2 h auf
20°C abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit 20 ml Lösungsmittelgemisch
Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1) und 30 ml Cyclohexan nachgewaschen. Das Salz
wurde zweimal aus 400 ml Ethylacetat/Cyclohexan (3 : 1) umkristallisiert und im
Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhielt 20,5 g (+)(+)-Diastereomerensalz, α =
+22,7° (c = 1; Ethanol).
Das Salz wurde bei 20°C in 220 ml Diethylether suspendiert. Unter
Eiskühlung und Rühren wurde mit 3 N Salzsäure langsam auf einen pH-Wert von 1
eingestellt, wobei das Salz in Lösung geht. Nach weiteren 30 min wurden die
Phasen getrennt und die organische Phase einmal mit 20 ml 2 N HCl und zweimal
mit 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
Abziehen des Lösemittels im Vakuum wurden 10,8 g (54% d. Th.) (+)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure (+)-VI erhalten; [α]D²⁰ = +24,5° (c = 1; Ethanol), e.e.: <99%
(HPLC), Schmelzpunkt 29-30°C.
33,9 g (173 mmol) razemische 8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (+)/(-)-VI
wurden bei 40°C in 130 ml eines Gemisches aus Ethylacetat und Cyclohexan (1 : 1)
aufgelöst. Innerhalb von 10 min wurden 11,5 g (95 mmol) S-(-)-α-Methylbenzylamin
zudosiert. Anschließend wurde über einen Zeitraum von 2 h auf 20°C abgekühlt,
filtriert und der Niederschlag mit 17 ml Lösungsmittelgemisch
Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 1) und 25 ml Cyclohexan nachgewaschen. Das Salz
wurde zweimal aus 340 ml Ethylacetat/Cyclohexan (3 : 1) umkristallisiert und im
Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhielt 17,2 g (-)(-)-Diastereomerensalz,
α = -22,7° (c = 1; Ethanol).
Das Salz wurde bei 20°C in 190 ml Diethylether suspendiert. Unter
Eiskühlung und Rühren wurde mit 3 N Salzsäure langsam auf einen pH-Wert von 1
eingestellt, wobei das Salz in Lösung geht. Nach weiteren 30 min wurden die
Phasen getrennt und die organische Phase einmal mit 17 ml 2 N HCl und zweimal
mit 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach
Abziehen des Lösemittels im Vakuum wurden 9,1 g (53% d. Th.) (-)-8-Chlor-6-
hydroxy-octansäure (-)-VI erhalten; [α]D²⁰ = -24,5° (c = 1; Ethanol), e.e.: <99%
(HPLC), Schmelzpunkt 29-30°C.
6,4 g (32,9 mmol) (+)-8-Chlor-6-hydroxyoctansäure (+)-VI wurden in 100 ml
absolutem Methanol nach Zugabe von 0,4 ml konzentrierter Salzsäure 2 h am
Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt
6,6 g (97% d. Th.) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäuremethylester (+)-VIII (R=Me),
[α] = +24,5° (c = 1; Ethanol), e.e.: <99% (¹H NMR).
7,7 g (39,5 mmol) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (-)-VI wurden in 120 ml
absolutem Methanol nach Zugabe von 0,5 ml konzentrierter Salzsäure 2 h am
Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt
7,9 g (97% d. Th.) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäuremethylester (-)-VIII (R=Me),
[α] = -24,5° (c = 1; Ethanol), e.e.: <99% (¹H NMR).
3,9 g (20 mmol) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (+)-VI und 4,1 g (40 mmol)
Triethylamin wurden in 80 ml Toluol gemischt. Dazu wurden unter Kühlung
(Innentemperatur 10-15°C) langsam 3,5 g (30,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid
gegeben. Es wurde 30 min nachgerührt. Nach Zusatz von 25 ml Wasser wurde
nochmals 30 min gerührt, danach die organische Phase abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Man erhielt 3,8 g (69% d. Th.) (+)-8-Chlor-6-methansulfonyloxy-octansäure (+)-I
(R′=Me), [α]D²⁰ = +32,9° (c = 1; Ethanol).
6,6 g (34 mmol) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (-)-VI und 7,0 g (68 mmol)
Triethylamin wurden in 140 ml Toluol gemischt. Dazu wurden unter Kühlung
(Innentemperatur 10-15°C) langsam 6,0 g (52,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid
gegeben. Es wurde 30 min nachgerührt. Nach Zusatz von 40 ml Wasser wurde
nochmals 30 min gerührt, danach die organische Phase abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im Vakuum abgezogen.
Man erhielt 6,5 g (70% d. Th.) (-)-8-Chlor-6-methansulfonyloxy-octansäure (-)-I
(R′=Me), [α] = -32,8° (c = 1; Ethanol).
4,0 g (19,2 mmol) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäuremethylester (+)-VIII
(R=Me) und 1,97 g (19,2 mmol) Triethylamin wurden in 90 ml Toluol gemischt. Dazu
wurden unter Kühlung (Innentemperatur 10°C) langsam 2,63 g (23,0 mmol)
Methansulfonsäurechlorid gegeben. Es wurde 30 min nachgerührt. Nach Zusatz von
30 ml Wasser wurde nochmals 30 min gerührt, danach die organische Phase
abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 4,8 g (88% d. Th.) (+)-8-Chlor-6-
methansulfonyloxy-octansäuremethylester (+)-II (R=R′=Me), [[α] = +31,2° (c = 1;
Ethanol).
2,1 g (10 mmol) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäuremethylester (-)-VIII (R=Me)
und 1,0 g (10 mmol) Triethylamin wurden in 40 ml Toluol gemischt. Dazu wurden
unter Kühlung (Innentemperatur 10-15°C) langsam 1,4 g (12 mmol)
Methansulfonsäurechlorid gegeben. Es wurde 30 min nachgerührt. Nach Zusatz von
25 ml Wasser wurde nochmals 30 min gerührt, danach die organische Phase
abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,5 g (86% d. Th.) (-)-8-Chlor-6-methansulfonyloxy
octansäuremethylester (-)-II (R=R′=Me), [α]D²⁰ = -31,3° (c = 1; Ethanol).
Zu einer Lösung aus 2,4 g (11,0 mmol) (+)-8-Chlor-6-hydroxy
octansäuremethylester (+)-VIII (R=Me) und 0,04 g (0,5 mmol) Pyridin in 8 ml Toluol
wurden langsam 1,6 g (13,5 mmol) Thionylchlorid in 5 ml Toluol gegeben. Dann
wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das
Reaktionsgemisch in 20 ml Eiswasser gegeben, die organische Phase abgetrennt,
mit 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde
das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,0 g (81% d. Th.) (-)-6,8-Dichlor
octansäuremethylester (-)-III (R=Me), [α] = -30,0° (c = 1; Benzol).
Zu einer Lösung aus 2,9 g (13,2 mmol) (-)-8-Chlor-6-hydroxy
octansäuremethylester (-)-VIII (R=Me) und 0,05 g (0,6 mmol) Pyridin in 10 ml Toluol
wurden langsam 1,9 g (16,2 mmol) Thionylchlorid in 6 ml Toluol gegeben. Dann
wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das
Reaktionsgemisch in 25 ml Eiswasser gegeben, die organische Phase abgetrennt,
mit 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde
das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,4 g (81% d. Th.) (+)-6,8-
Dichlor-octansäuremethylester (+)-III (R=Me), [α] = +30,1° (c = 1; Benzol).
Zu einer Lösung aus 2,4 g (12,3 mmol) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (+)-
VI und 0,05 g (0,6 mmol) Pyridin in 30 ml Toluol wurden langsam 3,3 g (27,7 mmol)
Thionylchlorid gegeben. Dann wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser gegeben, die
organische Phase abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und 4 h mit 30 ml 2 N
NaOH gerührt. Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt, mit 3 N HCl auf pH=1
eingestellt und mit zweimal 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,1 g (80% d. Th.) (-)-6,8-Dichlor-octansäure (-)-VII,
[α] = -30,6° (c = 1; Benzol).
Zu einer Lösung aus 3,0 g (15,4 mmol) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure (-)-
VI und 0,06 g (0,8 mmol) Pyridin in 40 ml Toluol wurden langsam 4,1 g (34,4 mmol)
Thionylchlorid gegeben. Dann wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 60 ml Eiswasser gegeben, die
organische Phase abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und 4 h mit 35 ml 2 N
NaOH gerührt. Die wäßrige Phase wurde dann abgetrennt, mit 3 N HCl auf pH=1
eingestellt und mit zweimal 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen
Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,6 g (80% d. Th.) (+)-6,8-Dichlor-octansäure (+)-
VII, [α] = +30,5° (c = 1; Benzol).
Ein Gemisch aus 4,6 g (19 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,61 g (19
mmol) Schwefel wurde in 40 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 2 h bei 20°C eine Lösung aus 4,9 g (17 mmol) (+)-8-Chlor-
6-methansulfonyloxy-octansäuremethylester (+)-II (R=R′ =Me) und 5 ml Ethanol
gegeben und 3 h nachgerührt. Dann wurden 24 ml 10%ige NaOH zugegeben und 2
h bei 25°C gerührt. Nach Abziehen des Ethanols im Vakuum wurde bei 25°C eine
Lösung aus 0,37 g (9,7 mmol) Natriumborhydrid in 10 ml 1%iger NaOH innerhalb 10
min zum Reaktionsgemisch gegeben und unter Rühren langsam auf 100°C erwärmt
und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und zweimal mit 20 ml Diethylether extrahiert. Die
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 2,8 g (79% d. Th.) (-)- Dihydroliponsäure (-)-V,
[α] = -13,7° (c = 1,5; Ethanol).
Ein Gemisch aus 3,1 g (13 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,41 g (13
mmol) Schwefel wurde in 25 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 2 h bei 20°C eine Lösung aus 3,3 g (11 mmol) (-)-8-Chlor-
6-methansulfonyoxy-octansäuremethylester (-)-II (R=R′=Me) und 5 ml Ethanol
gegeben und 3 h nachgerührt. Dann wurden 15 ml 10%ige NaOH zugegeben und 2
h bei 25°C gerührt. Nach Abziehen des Ethanols im Vakuum wurde bei 25°C eine
Lösung aus 0,25 g (6,6 mmol) Natriumborhydrid in 10 ml 1%iger NaOH innerhalb 10
min zum Reaktionsgemisch gegeben und unter Rühren langsam auf 100°C erwärmt
und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert und zweimal mit 15 ml Diethylether extrahiert. Die
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 1,9 g (83% d. Th.) (+)-Dihydroliponsäure (+)-V,
[α] = +13,7° (c = 1,5; Ethanol).
Ein Gemisch aus 1,5 g (6,3 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,2 g (6,3
mmol) Schwefel wurde in 15 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 2 h bei 20°C eine Lösung aus 1,5 g (5,5 mmol) (+)-8-Chlor-
6-methansuIfonyloxy-octansäure (+)-I und 4 ml Ethanol gegeben und 3 h
nachgerührt. Dann wurden 15 ml 10%ige NaOH zugegeben und 2 h bei 25°C
gerührt. Nach Abziehen des Ethanols im Vakuum wurde bei 25°C eine Lösung aus
0,12 g (3,2 mmol) Natriumborhydrid in 4 ml 1%iger NaOH innerhalb 10 min zum
Reaktionsgemisch gegeben und unter Rühren langsam auf 100°C erwärmt und 1 h
bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit
konz. HCl auf pH 1 angesäuert und zweimal mit 10 ml Diethylether extrahiert. Die
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 0,8 g (70% d. Th.) (-)- Dihydroliponsäure (-)-V,
[α] = -13,5° (c = 1,0; Ethanol).
Ein Gemisch aus 1,8 g (7,6 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,24 g (7,6
mmol) Schwefel wurde in 18 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 2 h bei 20°C eine Lösung aus 1,8 g (6,6 mmol) (-)-8-Chlor-
6-methansulfonyloxy-octansäure (-)-I und 5 ml Ethanol gegeben und 3 h
nachgerührt. Dann wurden 18 ml 10%ige NaOH zugegeben und 2 h bei 25°C
gerührt. Nach Abziehen des Ethanols im Vakuum wurde bei 25°C eine Lösung aus
0,14 g (3,8 mmol) Natriumborhydrid in 5 ml 1%iger NaOH innerhalb 10 min zum
Reaktionsgemisch gegeben und unter Rühren langsam auf 100°C erwärmt und 1 h
bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit
konz. HCl auf pH 1 angesäuert und zweimal mit 10 ml Diethylether extrahiert. Die
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im
Vakuum abgezogen. Man erhielt 1,0 g (73% d. Th.) (+)- Dihydroliponsäure (+)-V,
[α] = -13,6° (c = 1,0; Ethanol).
Ein Gemisch aus 0,62 g (2,6 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,08 g (2,6
mmol) Schwefel wurde in 10 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 1 h unter schwachem Rückfluß eine Lösung aus 0,55 g (2,4
mmol) (+)-6,8-Dichlor-octansäuremethylester (+)-III (R=Me) und 5 ml Ethanol
gegeben. Es wurde 15 min nachgerührt und 8 ml Ethanol abdestilliert. Dann wurden
10 ml 0,5 N NaOH zugegeben und 12 h bei 25°C gerührt. Nach Ansäuern des
Reaktionsgemisches mit konz. HCl auf pH 1 wurde zweimal mit 20 ml Diethylether
extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel
im Vakuum abgezogen. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan erhielt man 0,28 g
(57% d. Th.) R-(+)-α-Liponsäure (+)-IV, Schmelzpunkt 44-46°C, e.e.:<99% (HPLC).
Ein Gemisch aus 0,87 g (3,6 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat und 0,11 g (3,6
mmol) Schwefel wurde in 15 ml Ethanol 15 min unter Rückfluß erhitzt. Dazu wurde
über einen Zeitraum von 1 h unter schwachem Rückfluß eine Lösung aus 0,77 g (3,4
mmol) (-)-6,8-Dichlor-octansäuremethylester (-)-III (R=Me) und 7 ml Ethanol
gegeben. Es wurde 15 min nachgerührt und 12 ml Ethanol abdestilliert. Dann
wurden 14 ml 0,5 N NaOH zugegeben und 12 h bei 25°C gerührt. Nach Ansäuern
des Reaktionsgemisches mit konz. HCl auf pH 1 wurde zweimal mit 20 ml
Diethylether extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösemittel im Vakuum abgezogen. Durch Umkristallisation aus Cyclohexan
erhielt man 0,38 g (54% d. Th.) S-(-)-α-Liponsäure (-)-IV, Schmelzpunkt 44-46°C,
e.e. <99% (HPLC).
Claims (14)
1. (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren der Formel I, in der R′ geradkettige
und verzweigte C₁-C₄-Alkyl- und C₆-C₈-Arylgruppen bezeichnet.
2. (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäurealkylester der Formel II, in der R ge
radkettige und verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen und R′ geradkettige und ver
zweigte C₁-C₄-Alkyl- und C₆-C₈-Arylgruppen bezeichnen.
3. (+)- und (-)-6,8-Dichlor-octansäurealkylester der Formel VII, in der R geradkettige
und verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen bezeichnet.
4. Verfahren zur Herstellung von (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man (+)- und (-)-8-Chlor-6-hydroxy
octansäure der Formel VI mit 1,5 bis 3 Moläquivalenten Sulfonsäurechlorid und 1,5
bis 2,5 Moläquivalenten tertiärer Stickstoffbase bei 0-30°C in einem organischen
Lösemittel umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung von (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-
octansäurealkylestern der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man (+)- und (-)-
8-Chlor-6-hydroxy-octansäurealkylester der Formel VIII mit 1,0 bis 1,5
Moläquivalenten Sulfonsäurechlorid und 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten tertiärer
Stickstoffbase bei 0-30°C in einem organischen Lösemittel umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von (+)- und (-)-6,8-Dichlor-octansäurealkylestern der
Formel VII, dadurch gekennzeichnet, daß man (+)- und (-)-8-Chlor-6-hydroxy
octansäurealkylester der Formel VII mit 1,0 bis 2,0 Moläquivalenten Thionylchlorid in
Gegenwart katalytischer Mengen Pyridin bei 60-130°C in einem organischen
Lösemittel umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung von (+)- und (-)-6,8-Dichlor-octansäuren der Formel VII,
dadurch gekennzeichnet, daß man (+)- und (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäuren der
Formel VI mit 1,5 bis 5,0 Moläquivalenten Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer
Mengen Pyridin bei 60-130°C in einem organischen Lösemittel umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure der Formel R-(+)-IV, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) aus (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI mit Sulfonsäurechloriden und einer tertiären Stickstoffbase (+)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäure der Formel (+)-I herstellt, diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel oder Thioharnstoff zur R-(+)-α- Liponsäure (+)-IV oder (-)-Dihydroliponsäure (-)-V, welche anschließend durch Oxydation in die Verbindung der Formel (+)-IV überführt wird, umsetzt und
- b) aus (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (-)-VI mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin (+)-6,8-Dichlor-octansäure der Formel (+)-VII herstellt und diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel in die Verbindung der Formel (+)-IV überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von R-(+)-α-Liponsäure der Formel R-(+)-IV, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI zu Verbindungen der Formel (+)-VIII verestert und mit Sulfonsäurechloriden und einer tertiären Stickstoffbase (+)- 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäurealkylester der Formel (+)-II herstellt, diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel oder Thioharnstoff zur R-(+)-α-Liponsäure (+)-IV oder (-)-Dihydroliponsäure (-)-V, welche anschließend durch Oxydation in die Verbindung der Formel (+)-IV überführt wird, umsetzt und
- b) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (-)-VI zu Verbindungen der Formel (-)-VIII verestert, mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin (+)-6,8-Dichlor octansäurealkylester der Formel (+)-VII herstellt und diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel in die Verbindung der Formel (+)-IV überführt.
10. Verfahren zur Herstellung von S-(-)-α-Liponsäure entsprechend der Formel (-)-
IV, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) aus (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (-)-VI mit Sulfonsäurechloriden und einer tertiären Stickstoffbase (-)-8-Chlor-6-mesyloxy-octansäure der Formel (-)-I herstellt, diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel oder Thioharnstoff zur S-(-)-α- Liponsäure (-)-IV oder (+)-Dihydroliponsäure (+)-V, welche anschließend durch Oxydation in die Verbindung der Formel (-)-IV überführt wird, umsetzt und
- b) aus (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin (-)-6,8-Dichlor-octansäure der Formel (-)-VII herstellt und diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel in die Verbindung der Formel (-)-IV überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von S-(-)-α-Liponsäure entsprechend der Formel (-)-
IV, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) (-)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (-)-VI zu Verbindungen der Formel (-)-VIII verestert und mit Sulfonsäurechloriden und einer tertiären Stickstoffbase (-)- 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäurealkylester der Formel (-)-II herstellt, diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel oder Thioharnstoff zur S-(-)-α-Liponsäure (-)-IV oder (+)-Dihydroliponsäure (+)-V, welche anschließend durch Oxydation in die Verbindung der Formel (-)-IV überführt wird, umsetzt und
- b) (+)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäure der Formel (+)-VI zu Verbindungen der Formel (+)-VIII verestert, mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin (-)-6,8-Dichlor octansäurealkylester der Formel (-)-VII herstellt und diese mit Alkalimetalldisulfid/Schwefel in die Verbindung der Formel (-)-IV überführt.
12. Verwendung von (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren der Formel I, in
der R′ geradkettige und verzweigte C₁-C₄-Alkyl- und C₆-C₈-Arylgruppen
bezeichnet, als Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomerenreiner α-
Liponsäure.
13. Verwendung von (+)- und (-)-8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäurealkylester der
Formel II, in der R geradkettige und verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen und R′
geradkettige und verzweigte C₁-C₄-Alkyl- und C₆-C₈-Arylgruppen bezeichnen,
als Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomerenreiner α-Liponsäure.
14. Verwendung von (+)- und (-)-6,8-Dichlor-octansäurealkylestern der Formel VII, in
der R geradkettige und verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen bezeichnet, als
Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomerenreiner α-Liponsäure.
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