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Die Erfindung betrifft eine Kombination
mit Paracetamol oder einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Arzneimittel (NSAID), oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz oder Solvat davon, und einem anderen Arzneimittel, und betrifft
ferner eine Patientenpackung, die Dosiseinheiten mit Paracetamol
oder einem NSAID oder Mirtazapine umfasst, und ein Verfahren zur
Behandlung von Kopfschmerzen und verwandten Beschwerden.
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Kopfschmerzen sind eine wesentliche
Ursache für
ein Unwohlsein und ein Grund für
eine beträchtliche Kapazitätsminderung
des Betreffenden im täglichen
Leben. Viele Arzneimittel sind vorhanden, um diese Beschwerden zu
bekämpfen.
Kopfschmerzen sind in ihrer schwersten Form Teil eines Komplexes
von Symptomen, die Migräne
definieren. Andere Formen von Kopfschmerzen treten zeitweise oder
periodisch während der
Menstruation oder aufgrund von Stress auf. Letzterer ist als Spannungskopfschmerz
bekannt. Üblicherweise
werden Analgetika wie Paracetamol oder nichtsteroidale entzündungshemmende
Arzneimittel eingesetzt, um die Beschwerden zu bekämpfen. Bei
vielen Erscheinungsformen von Kopfschmerzen ist der Einsatz eines einzelnen
Arzneimittels nicht ausreichend und es wird auf Kombinationen von
Arzneimitteln aus diesem Gebiet zurückgegriffen. Bei Migräne sind
solche Kombinationen mit Analgetika, nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Arzneimitteln (NSAID's),
Mutterkorn-Alkaloiden, Antiserotonine und Anti-Histaminen möglich. Diese Kombinationen
können
aufgrund der zusätzlichen
Effekte der Bestandteile ihrer Kombi nation Vorteile haben. Besonders
wünschenswert
ist ein wahrhaftiger Synergieeffekt von zwei Arzneimitteln, in dem
Sinne, dass die Wirkung der Kombination besser ist als ein rein
additiver Effekt der Effekte der beiden Arzneimittel bei einem einzelnen
Patienten. Es gibt nur eine sehr geringe Anzahl von synergistischen
therapeutischen Arzneimittelwechselwirkungen, die im Bereich der
Behandlung von Kopfschmerzen akzeptiert worden sind. Das Auffinden von
effektiven Arzneimittel-Therapien und effektiveren Kombinationen
ist daher eine fortdauernde Aufgabe. Es ist das Ziel dieser Erfindung,
die Mittel zur Behandlung von Kopfschmerzen und insbesondere von
Mitteln zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen zu verbessern.
Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, die Effizienz von gewöhnlichen
Analgetika und einem NSAID für
die Behandlung von Spannungskopfschmerzen zu verbessern.
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Obwohl Kombinationen von Paracetamol
oder NSAID's mit
anderen Arzneimitteln bekannt sind (siehe beispielsweise van Gerven
et al. in British J Clinical Pharmacology Band 41, Seiten 475 bis
481, 1996), ist nun gefunden worden, dass das Kombinieren von Paracetamol
oder einem NSAID mit dem antidepressiven Arzneimittel Mirtazapine
einen extrem vorteilhaften Effekt in der Behandlung von Kopfschmerzen
hat.
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Die Erfindung liefert eine Kombination
gemäss
dem eingangs genannten Abschnitt, wobei bei der Kombination das
andere Arzneirnittel Mirtazapine ist oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat davon, optional zusammen mit einem oder mehreren
pharmazeutisch verträglichen
Trägern.
Insbesondere liefert die Erfindung eine Kombination mit einer gewissen
Menge von Mirtazapine oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz oder Solvat von diesem und eine Menge von Paracetamol oder
einem NSAID oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon, optional
zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern,
wobei die Menge an Paracetamol oder dem NSAID und die Menge von
Mirtazapine dergestalt sind, dass die Wirkungen der Kombination
vorteilhafter ist als die addierten Wirkungen der Mengen von jedem
Wirkstoff einzeln genommen. Somit weist die Kombination von Paracetamol
oder einem NSAID mit Mirtazapine tatsächlich eine synergistische
Wechselwirkung auf, wenn sie bei der Behandlung von Kopfschmerzen
eingesetzt wird. Infolgedessen hat der kombinierte Einsatz von Mirtazapine
und einem NSAID oder Paracetamol bessere Wirkungen bei mehr Patienten
im Vergleich mit dem Einsatz von Paracetamol oder einem NSAID alleine.
Die bessere Wirkung kann in weniger Nebenwirkungen liegen oder einer
schnelleren oder vollständigeren
Wiederherstellung bei einzelnen Patienten oder im Gesamtresultat
der Behandlung einer Gruppe von Patienten. Der bevorzugte Einsatz
der Kombination wird bei der Behandlung von Spannungskopfschmerzen
sein.
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Mirtazapine (Org 3770; beschrieben
in US-Patent 4,062,848) ist ein modernes Arzneimittel zur Behandlung
von Depressionen und Angstzuständen
mit vorteilhaften Nebeneffektprofilen und sehr geringen Risiken
für eine
tödliche Überdosis.
Für die
Erwähnung
von Mirtazapine im Bereich der Behandlung von Kopfschmerzen siehe
WO 98/19674. Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel,
die die bevorzugten Arzneimittel zur Kombination mit Mirtazapine
sind, sind aus verschiedenen chemischen Klassen wie Salicylverbindungen,
Pyrazolonen oder Arylpropionverbindungen bekannt. Beispiele von
besonders bekannten NSAID sind: Aceclofenac, Antipyrin, Aspirin
(Acetylsalicylsäure),
Benoxaprofen, Butibufen, Carprofen, Celecoxib, Diclofenac, Dipyron,
Etodolac, Flosulid, Flurbiprofen, FR 140423, Ibufenac, Ibuprofen,
Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysin,
Clonixinat, M-5011, Mclofenamidsäure,
Meloxicam, Metiazinsäure, Nabumeton,
Naproxen, NS-398, Numesulid, Oxyphenbutazon, D-Penizillamin, Phenylbutazon, Piroxicam,
Pyrazolon, Rofecoxib, Salsalat, Salicylat, SC-58236, SC-58560, Sulfasalasin,
Sulindac, Tiaprofensäure,
Tenidap, Tenoxicam, Tepoxalin, Tolfenamidsäure, Tolmetin und Zaltoprofen.
Alle diese NSAID's
können in
Kombination mit Mirtazapine eingesetzt werden mit der gewünschten
Verbesserung der Wirkung. Die Kombination von Ibuprofen mit Mirtazapine
ist eine bevorzugtere Kombination gemäss der Erfindung.
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Bei NSAID's wird angenommen, dass sie als Inhibitoren
für die
Enzym-Cyclooxygenase (COX) wirken, welche in der Biosynthese von
Prostaglandinen eingebunden sind. Es sind zwei Iso-Enzyme gefunden
worden, die als COX-1 und COX-2 bezeichnet werden. Es ist das Enzym
COX-2 das am meisten in Geweben mit einer entzündlichen Antwort exprimiert
ist. Diejenigen NSAID, die COX-2 selektiver inhibieren, haben angenommenerweise
weniger Nebenwirkungen im allgemeinen System, insbesondere auf den
Magen. Die NSAID, die in selektiverer Weise COX-2 inhibieren, sind
Carprofen, Celecoxib, Etodolac, Flosulide, Nabumeton, Numesulid,
Rofecoxib und SC-58236.
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Somit betrifft die vorliegende Erfindung
die Verabreichung von zwei verschiedenen Arzneimitteln aus verschiedenen
pharmakologischen Kategorien, ein Arzneimittel, das die therapeutische
Wirkung des anderen Arzneimittels in der Behandlung von Kopfschmerzen
verbessert.
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Es wird hervorgehoben, dass Mirtazapine
und die NSRID's
und die Salze von diesen eines oder mehrere Zentren an Chiralität aufweisen
können
und als Stereoisomere inklusive Diastereomere und Enantiomere existieren.
Die vorliegende Erfindung umfasst die oben genannten Stereoisomere
in ihrem Rahmen und jedes der einzelnen (R) und (S) Enantiomere
der Verbindungen und ihrer Salze, im wesentlichen frei, d. h. zusammen
mit weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2% und insbesondere
weniger als 1% des jeweils anderen Enantiomer und Mischungen von
solchen Enantiomeren in jeglichen Proportionen inklusive razemischer
Mischungen mit im wesentlichen gleichen Mengen von Enantiomeren.
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Die folgende Beschreibung der benutzten
Begriffe dient dazu, besser zu erläutern, was mit der Erfindung
bewirkt wird.
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Der Arzneimittelname Mirtazapine
betrifft auch die individuellen (R) und (S) Enantiomere von Mirtazapine.
Diese können
benutzt werden wie ihre Salze; im wesentlichen frei von dem anderen
Enantiomer oder als Mischungen von solchen Enantiomeren in jeglichen
Proportionen.
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Wenn nicht anders angegeben, beziehen
sich alle Mengen von aktiven Komponenten auf das Gewicht von Mirtazapine
als Basis odervon Paracetamol oder den NSAID's als Base oder Säure ohne Einschluss einer Menge
an Kristallwasser oder hinzugefügter
Säure oder
Base, um ein zusätzliches
Salz zu bilden. Gemäss
der in dieser Beschreibung eingesetzten Terminologie sind Paracetamol
oder die NSAID's,
zumindest als ein Bestandteil, und Mirtazapine, als mindestens ein
zweiter Bestandteil, die Wirkstoffe oder aktiven Bestandteile der Kombination.
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Pharmazeutisch verträgliche Zusatzsalze
sind diejenigen, die beispielsweise mit Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid erhalten werden können.
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Die Begriffe pharmazeutisch verträgliche Träger und
Exzipient oder Arzneistoffträger
beziehen sich auf diejenigen Substanzen, von denen im Stand der
Technik bekannt ist, dass sie als Füller oder Trägermaterial in
Pillen, Tabletten, Kapseln usw. gestattet sind. Die Substanzen sind üblicherweise
für diesen
Zweck von den Gesundheitsorganisationen zugelassen und als pharmakologische
Agenten inaktiv. Eine Zusammenstellung von pharmazeutisch verträglichen
Trägern
und Arzneistoffträgern
kann beispielsweise im Handbook of Pharmaceutical excipients (2.
Auflage von A. Wade und P. J. Weller; veröffentlicht von der American
Pharmaceutical Association, Washington und The Pharmaceutical Press,
London im Jahre 1994) gefunden werden. Insbesondere Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate
und andere oder Mischungen davon können als Träger für die Wirkstoffe oder die Kombination
gemäss
dieser Erfindung eingesetzt werden.
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Der Begriff Kombination bezieht sich
auf jede Vorlageform bei dem die Intention zum Einsatz von Mirtazapine
in Kombination mit Paracetamol oder einem NSAID gesehen werden kann.
Solche Kombinationen mit Mirtazapine können sich in dieser Beschreibung
auch auf Kombinationen gemäss
der Erfindung beziehen.
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Es ist festzuhalten, dass die Verbindungen
der Kombination gleichzeitig abgegeben werden können, entweder in derselben
oder anderer pharmazeutischer Zusammensetzung oder sequentiell.
Falls eine sequentielle Verabreichung erfolgt, sollte die Verzögerung bei
der Verabreichung des zweiten (oder zusätzlichen) aktiven Wirkstoffes
nicht so sein, um die Vorteile der effizienten Wirkung der Kombination
der Wirkstoffe zu verlieren. Ein minimales Erfordernis für eine Kombination
gemäss
dieser Beschreibung ist, dass die Kombination dafür vorgesehen
ist, kombiniert eingenommen zu werden mit der Wirkung des vorteilhaften
Effektes durch die Kombination der Wirkstoffe. Die vorgesehene Benutzung
einer Kombination kann begünstigt
werden durch Einrichtungen, Anweisungen, Vorkehrungen, Adaptationen
und/oder anderen Mitteln, um der Kombination gemäss der Erfindung zum Erfolg
zu verhelfen.
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Beispielsweise kann eine Kombination
geeignet gemacht werden durch das Hinzufügen von Instruktionen oder
Hilfen oder Bestimmungshinweisen für den kombinierten Einsatz.
Bestimmungen für
den kombinierten Einsatz können
beispielsweise in den Eigenschaften einer Verabreichung von Dosierungseinheiten
der Wirkstoffe der Kombination liegen. Die Wirkstoffe können so
in getrennten Dosierungseinheiten vorliegen, aber es kann immer
noch die Kombination den bestimmenden Effekt haben, den Einsatz
der Dosierungseinheiten der Kombination in einer vorbestimmten Abfolge
und/oder zu vorbestimmten Zeiten durch die Eigenschaften des Abgabegerätes zu induzieren.
Ein bevorzugter bestimmender Effekt zum kombinierten Einsatz ist
natürlich die
Formulierung von beiden Wirkstoffen der Kombination in einer pharmazeutischen
Komposition.
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Somit liefert gemäss einem Aspekt die vorliegende
Erfindung eine pharmazeutische Komposition mit Mirtazapine oder
einem pharmazeutisch verträglichen
Salz oder Solvat davon, und umfassend Paracetamol oder ein NSAID
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz oder Solvat von diesem.
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Es bestehen verschiedene Arten von
Kopfschmerzbeschwerden bei der Bevölkerung. Spannungskopfschmerzen
ist eine der häufigsten
Formen innerhalb dieser Gruppe von Beschwerden. Die Charakteristik liegt
darin, dass der Schmerz sich typischerweise drückend oder zusammenziehend
von milder bis moderater Stärke
anfühlt,
wobei dies beidseitig in Bezug auf den Ort ist und sich nicht mit üblicher
körperlicher
Tätigkeit verschlechtert.
Es gibt keine Übelkeit,
aber eine störende Überempfindlichkeit
auf Licht oder Geräusche
kann auftreten. Spannungskopfschmerzen werden vorzugsweise mit einer
Kombination gemäss
dieser Erfindung behandelt. Es gibt zwei Typen von Spannungskopfschmerzen:
episodische Spannungskopfschmerzen und chronische Spannungskopfschmer zen.
Erstere sind dadurch gekennzeichnet, dass wiederholt auftretende Kopfschmerzen
von Minuten zu Tagen bestehen. Chronische Spannungskopfschmerzen
sind gekennzeichnet durch das Auftreten an mindestens 15 Tagen pro
Monat für
mindestens 6 Monate.
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Das für eine Behandlung gemäss dieser
Erfindung geeignete Subjelct ist eine menschliche Person. Männer oder
Frauen reagieren häufig
unterschiedlich auf Arzneimittelbehandlungen und unterscheiden sich
in ihren Beschwerden in Bezug auf Art, Frequenz des Auftretens und
Stärke
des Kopfschmerzes. Auch bestehen Unterschiede in den Behandlungsmethoden
für Personen
mit Kopfschmerzen bezüglich
verschiedenen Altersgruppen. Alte Menschen, heranwachsende und post-menopausale
Altersgruppen haben jeweils unterschiedliche Bedürfnisse bei der Behandlung.
Solche unterschiedliche Faktoren sind in Betracht zu ziehen bei
der Auswahl der Behandlung gemäss
der Erfindung und bei der Auswahl der exakten Dosierung für die Wirkstoffe bei
der Behandlung.
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Für
den Einsatz der Kombination gemäss
der vorliegenden Erfindung sollten die Wirkstöffe so vorliegen, dass effektive
Mengen für
die Behandlung verfügbar
sind. Die Menge einer Kombination von Mirtazapine (oder einem pharmazeutisch
verträglichen
Salz oder Solvat davon) und Paracetamol oder einem NSAID (oder einem
pharmazeutisch verträglichen
Salz oder Solvat davon), erfordern, um die vorteilhaften Wirkungen
zu erzielen, unterschiedliche Mengen und diese sind schlussendlich
von der Verschreibung durch den Arzt abhängig. Die zu berücksichtigenden
Faktoren umfassen die Art der Verabreichung und die Art der Formulierung, das
Körpergewicht
des Patienten, Alter und allgemeine Verfassung und die Art und Stärke der
zu behandelnden Kopfschmerzen. Allgemein erfordern parenterale Gaben
eine geringere Dosierung als andere Abgabemethoden, zumal diese
mehr von der Absorption abhängen.
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Dosierungen von Paracetamol oder
NSAID's zum Durchführen der
Erfindung liegen in dem Bereich, der üblicherweise für einen
bestimmten Bestandteil vorgesehen ist. Beispielsweise liegt für Ibuprofen
die vorgesehene Dosis innerhalb eines Bereichs zwischen 10 und 400
mg pro Empfänger
und Tag, wobei eine Dosis im Bereich zwischen 100 und 300 mg der
bevorzugtere Bereich ist, innerhalb dessen eine Dosis für die Kombination
auszuwählen
ist. Der Empfänger
ist die Person, die die Wirkstoffe der Kombination zur Behandlung von
Kopfschmerzen empfängt.
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Dosierungen für Mirtazapine liegen im allgemeinen
im Bereich zwischen 0,1 und 60 mg pro Empfänger und Tag. Es können jedoch
die täglichen
Dosen für
einen Empfänger
vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg und insbesondere weniger als
5 mg betragen.
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Da die Dosis an Mirtazapine, die
geeignet ist, um den synergistischen Effekt mit Paracetamol oder
einem NSAID bei Kopfschmerzen zu erhalten, weit unterhalb der derzeit
erhältlichen
Dosierungsmengen liegt, ist es ein anderer Aspekt der Erfindung,
dass sie den Einsatz von Mirtazapine zur Herstellung eines Medilcamentes
zur Behandlung von Kopfschmerzen beschreibt, welche Behandlung die
Verabreichung von Mirtazapine mit einer Einheitsbehandlungsdosis
umfasst, die mehr als 0,1 und weniger 5 mg Mirtazapine umfasst,
was mit anderen Worten eine Einheitsbehandlungsdosis (innerhalb
des Bereiches) zwischen 0,1 und 5 mg Mirtazapine ergibt.
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Während
es möglich
ist, dass die Wirkstoffe der Kombination als Rohchemikalien angewendet
werden, ist es vorteilhaft, diese als pharmazeutische Komposition
vorzulegen, in diesem Zusammenhang auch als pharmazeutische Formulierung
oder Zusammensetzung bezeichnet. Geeignete Kompositionen umfassen
solche, die für
orale, relctale, nasale, topische (inkl. transdermale, buccale und sublinguale),
vaginale oder parenterale (einschliessend subkutane, intramusltuläre, intravenöse und intradermale)
Verabreichung geeignet sind. Pharmazeutische Kompositionen gemäss der vorliegenden
Erfindung umfassen Mirtazapine oder Paracetamol oder ein NSAID oder
eine Kombination davon mit Mirtazapine zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen
Trägern
oder Arzneistoffträgern
und optional anderen therapeutischen Mitteln. Die vorliegende Erfindung
liefert ferner Kompositionen gemäss
der Erfindung zum Einsatz bei der Behandlung von Kopfschmerzen.
Weiterhin umfasst die Erfindung den Einsatz von Mirtazapine und
Paracetamol oder eines NSAID bei der Herstellung eines Medikamentes
mit Mirtazapine und Paracetamol oder einem NSAID mit verbesserter
Wirksamkeit für
die Behandlung von Kopfschmerzen. Dieses Medikament hat einen verbesserten Effekt
oder weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu jedem einzelnen Arzneiwirkstoff.
Der bevorzugte Einsatz des Medikamentes wird die Behandlung von
Spannungskopfschmerzen sein. Die Erfindung umfasst auch den Einsatz
von Mirtazapine und Paracetamol oder einem NSAID bei der Herstellung
von Medikamenten zur Verabreichung in Kombination (entweder gleichzeitig
oder aufeinanderfolgend) jeweils mit Paracetamol oder einem NSAID,
oder mit Mirtazapine für
die Behandlung von Kopfschmerzen.
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Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden
Erfindung liegt darin, dass sie ein Verfahren zur Behandlung eines
Individuums einer Wirbeltierrasse bietet, beispielsweise eines Säugetiers
inkl. eines menschlichen Patienten, der an Kopfschmerzen leidet,
wobei das Behandlungsverfahren die Verabreichung einer wirksamen
Menge an Mirtazapine in Kombination mit Paracetamol oder einem NSAID
umfasst. Die gewünschten
täglichen
Dosen für
eine Behandlung werden vorzugsweise als einzelne Dosis oder in zwei
oder drei Unterdosen in geeigneten Zeitintervallen über den
Tag hin abgegeben. In der Praxis bedeutet dies unter anderem, Dosierungsein heiten
mit Mirtazapine und Dosierungseinheiten mit Paracetamol oder einem
NSAID in einer Kombination vorzusehen oder Dosierungseinheiten mit
Mirtazapine und Paracetamol oder einem NSAID zur Verabreichung an einen
Empfänger
oder zur Einnahme durch einen Empfänger für die Behandlung vorzusehen.
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Gemäss einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung kann eine Mischung aus Mirtazapine und Paracetamol
oder einem NSAID als pharmazeutische Formulierung in Form von Dosiseinheiten
vorgesehen sein, beispielsweise zur Verabreichung in Form einer
Tablette, einer Pille, einer Kapsel oder ähnlichem. Solche Dosierungsformen
sind im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in dem Standardwerk
Gennaro et al., Remingtons's
Pharmaceutical Sciences, (18. Edition, Mack Publishing Company,
1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture) beschrieben. Durch das Mittel von pharmazeutisch geeigneten
Flüssigkeiten
können
die Verbindungen auch als Injektionspräparation in Gestalt einer Lösung, einer
Suspension, einer Emulsion oder als Spray, beispielsweise als Nasenspray,
angewandt werden.
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Für
die Zubereitung der pharmazeutischen Komposition und insbesondere
der Dosierungseinheiten liefert die vorliegende Erfindung einen
Prozess für
die Zubereitung einer pharmazeutischen Formulierung mit Mirtazapine
und Paracetamol oder einem NSAID, welches Verfahren das Zusammenbringen
einer Menge von Mirtazapine (oder einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon) und einer Menge an Paracetamol oder einem NSAID (oder
einem pharmazeutisch verträglichen
Salz davon) mit einem oder mehreren pharmazeutischen Arzneistoffträgern umfasst.
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Insbesondere werden heutzutage pharmazeutische
Formulierungen dem Patienten in „Patientenpackungen" verschrieben, die
eine An zahl von Dosierungseinheiten oder andere Mittel zur Verabreichung
von abgemessenen Dosiseinheiten umfassen, die zum Einsatz während einer
bestimmten Behandlungsperiode in einer einzelnen Packung vorgesehen
sind, üblicherweise
einem sogenannten Blisterpack. Patientenpackungen haben einen Vorteil
gegenüber üblichen
Verschreibungsformen, wo ein Apotheker die an einen Patienten abzugebende
Menge an einem Arzneimittel aus einer Menge herausteilt, so dass
der Patient immer Zugriff auf die in dem Patientenpack enthaltene
Packungsbeilage hat, die üblicherweise
bei üblichen
Verschreibungen fehlt. Das Vorsehen einer Packungsbeilage hat eine
Verbesserung der Befolgung der ärztlichen
Anweisungen durch den Patienten gezeitigt. Damit liefert die Erfindung
weiterhin eine pharmazeutische Formulierung, wie oben beschrieben,
in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für diese
Formulierungen geeignet ist. Bei solch einer Patientenverpackung
kann der Zweck einer Formulierung für die Kombinationsbehandlung
von Kopfschmerzen durch Instruktionen, Anweisungen, Bestimmungen,
Adaptionen und/oder anderen Mitteln zur Hilfe für die zur Behandlung am meisten
geeignete Formulierung erreicht werden. Solche Massnahmen machen
eine Patientenpackung besonders geeignet für den Einsatz zur Behandlung
mit der Kombination gemäss der
vorliegenden Erfindung.
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Insbesondere gemäss einem weiteren Ausführungsbeispiel
umfasst eine Packung getrennte Dosiseinheiten, wobei eine oder mehrere
von jenen Mirtazapine oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz von diesem und eine oder mehrere von jenen Paracetamol und/oder
ein NSAID oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten.
Eine Packung umfasst genug Tabletten, Kapseln oder ähnliches,
um einen Patienten für eine
vorbestimmte Zeitdauer, beispielsweise eine Woche zu behandeln.
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So liefert die Erfindung eine Patientenpackung
für die
Behand lung von Kopfschmerzen mit Mitteln zur Verabreichung von abgemessenen
Dosiseinheiten in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für die besagten
Dosiseinheiten geeignet ist, wobei die Patientenpackung Mirtazapine
und Paracetamol oder ein NSAID umfasst und optional, dass die besagten
Verpackungsmaterialien Mittel enthalten, um einem Empfänger zu
helfen, die Dosiseinheiten in einer für die Kopfschmerzbehandlung
möglichst
geeigneten Weise einzusetzen.
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Ferner liefert die Erfindung solch
eine Patientenpackung für
die Behandlung von Kopfschmerzen mit Mitteln zur Verabreichung von
abgemessenen Dosiseinheiten in Kombination mit Verpackungsmaterial,
welches für
die besagten Dosiseinheiten geeignet ist, welche Dosiseinheiten
pharmazeutische Hilfsmittel und Mirtazapine in einer Menge zwischen
0,1 und 5 mg umfassen und optional, dass das besagte Verpackungsmaterial
Mittel umfasst, um einem Empfänger
zu helfen, die Dosiseinheiten in einer für die Kopfschmerzbehandlung möglichst
geeigneten Weise einzusetzen.
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Die Komposition (Zusammensetzung)
gemäss
dieser Erfindung können
durch jegliche Verfahren hergestellt werden, die in der Pharmazie
bekannt sind, beispielsweise unter Einsatz von Verfahren wie solche,
die in dem Buch von Gennaro et al., Remingtons's Pharmaceutical Sciences, (18. Edition,
Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical
Preparations and their Manufacture) beschrieben sind. Solche Verfahren
umfassen den Schritt des in Kontakt bringen eines Wirkstoffes mit
einem Träger,
der eine oder mehrere nebengeordnete Bestandteile hat. Solche nebengeordneten
Bestandteile umfassen solche, die im Stand der Technik bekannt sind,
wie Füller,
Binder, Verdünner,
Zersetzungshilfen, Gleitmittel, Farbstoffe, Geschmacksverstärker und
Benetzungsstoffe.
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Formulierungen, die für die orale
Verabreichung geeignet sind, können
als diskrete Einheiten wie Pillen, Tabletten oder Kapseln vorgelegt
werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge von Wirkstoff(en) enthalten,
wie ein Puder oder Granulat, oder als eine Lösung oder eine Suspension vorliegen.
Der/die Wirkstoff (e) können
auch als Bolus oder Paste vorhanden sein oder sie können innerhalb
von Liposomen enthalten sein.
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Formulierungen für die rektale Verabreichung
können
als Zäpfchen
oder Einlauf vorgelegt werden.
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Für
die parenterale Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen
wässrige
und nichtwässrige sterile
Injektionen. Die Formulierungen können in Einzeldosen- oder Mehrfachdosenbehältern vorliegen,
beispielsweise abgedichtete Fläschchen
und Ampullen, und können
in einem gekühlten,
getrockneten (lyophilisierten) Zustand gespeichert werden, der vor
dem Einsatz nur das Hinzufügen
von einem sterilen, flüssigen Träger, beispielsweise
Wasser, erfordert.
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Formulierungen, die zur Verabreichung
für eine
nasale Inhalation geeignet sind, umfassen feine Stäube oder
Dämpfe,
die durch abgemessene, die Dosis umfassend unter Druck stehende
Aerosole, Vernebler und Insufflatoren erzeugt werden können.
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Um Dosiseinheiten, z. B. Tabletten,
herzustellen, wird der Einsatz von bekannten Zusatzstoffen wie Füllern, Farbstoffen,
polymere Bindemitteln und ähnlichem
vorgesehen. Im Allgemeinen kann jeder pharmazeutisch akzeptable
Zusatzstoff, der nicht mit der Wirkungsweise der aktiven Wirkstoffe
interferiert, eingesetzt werden. Geeignete Mengen von Wirkstoffen
sind beispielsweise eine Tablette mit 0,1 bis 60 mg Mirtazapine und
typischerweise 0,5 bis 500 mg eines NSAID. Bei einem bestimmten
Beispiel wird eine Tablette 4 mg Mirtazapine und 200 mg Ibuprofen
erhalten.
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Mirtazapine kann entsprechend dem
Einsatz des Verfahrens hergestellt werden, welches in der
US 4,062,848 beschrieben
worden ist und welches hiermit in die Offenbarung aufgenommen wird.
Paracetamol und ein NSAID können
mit jedem nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt
werden. Typischerweise werden die erwähnten Verbindungen mit den
Verfahren hergestellt, die in den Patenten beschrieben sind, die
diese Verbindungen betreffen.
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Die Erfindung wird weiter durch die
folgenden Beispiele beschrieben.
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Beispiel 1
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Mirtazapine wird in Dosiseinheiten
von 0,5 mg, 1,5 mg und 4,5 mg Mirtazapine formuliert. Die Dosiseinheiten
umfassen 0,5 mg (als Tablette) mit der Komposition wie in Tabelle
1 dargestellt: Tabelle
1:
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Zur Herstellung von Tabletten ist
eine 1000 Gramm Granulat Charge mit der in der Tabelle 1 angezeigten
Komposition durch Vorab mischung der kompletten Menge von Mirtazapine
(Basis) mit 100 Gramm Laktose 200 M in einem 1 Liter Glasbehälter für 10 Minuten
auf einem Turbulamischer mit 22 Umdrehungen pro Minute (UpM) hergestellt
worden. Die Mischung ist dann durch ein 150 μm Sieb gesiebt worden, und zwar
vor und nach einer weiteren Zugabe von 20 Gramm Laktose 200 M. Die
Granulierung ist in einem Scherkräfte aufweisenden Mischgranulator
mit dem Rest der Laktose, der Maisstärke und der Hydroxypropyl-Zellulose
durchgeführt
worden. Das Granulat wurde dann in einem Schubladen-Vakuum-Trockner
getrocknet, der mit einer konischen Siebblechmühle versehen worden ist, und
mit Aerosil und Magnesiumstearat gemischt. Die 65 mg Tabletten wurden
mit einem Durchmesser von 5 mm komprimiert und weisen einen Konvexitätsradius
von 7,5 mm auf. Die Tabletten mit 1,5 und 4,5 mg Mirtazapine sind
in ähnlicher
Weise hergestellt worden, wobei die Menge an Laktose angepasst worden
ist, um der erhöhten
Menge von Mirtazapine angepasst zu sein.
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Die Dosierungseinheiten mit 1,5 mg
und 4,5 mg Mirtazapine sind in analoger Weise unter kompensierender
Verminderung der Menge von Laktose 200 Mesh hergestellt worden.
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Beispiel 2
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Eine 55 Jahre alte Frau, die episodisch
an Spannungskopfschmerzen gelitten hat, sprach nicht auf die Behandlung
mit Ibuprofen an. Dieses Arzneimittel verminderte nicht die Symptome,
wenn es in der allgemein empfohlenen Dosis von 200 mg gegeben worden
ist, aber auch nicht bei der erhöhten
Dosis von 400 mg.
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Das Hinzufügen von 3 bis 4 mg Mirtazapine
(Remeron®)
zu den 200 mg Ibuprofen führte
jedoch zu einem vollständigen
Verschwinden des Kopfschmerzes. Mirtazapine alleine hatte nicht
diesen Effekt. Es wird daraus geschlossen, dass bei dieser Person
die Akutbehandlung des Spannungskopfschmerzes mit einer Kombination
einer normalen Dosis von Ibuprofen und einer geringen Dosis an Mirtazapine
erfolgreich ist und dass Ibuprofen und Mirtazapine in synergistischer
Weise zusammenwirken, da keiner der Wirkstoffe alleine den gewünschten
Effekt aufgewiesen hat.