DE60034144T2

DE60034144T2 - Verfahren zur entfernung von spurlösungsmittel von einem hygroskopischen material

Info

Publication number: DE60034144T2
Application number: DE60034144T
Authority: DE
Inventors: William Tully
Original assignee: Pfizer Science and Technology Ireland Ltd
Current assignee: Pfizer Science and Technology Ireland Ltd
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-18
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2020-12-19
Also published as: US6684526B2; ES2282157T3; CY1106555T1; ATE358119T1; GB0208187D0; US20020152629A1; EP1237853B1; CA2389571A1; DE60034144D1; MXPA02004080A; WO2001044173A1; DK1237853T3; PT1237853E; JP2003517036A; AU2214901A; GB2370037A; GB2370037B; EP1237853A1

Description

Die Erfindung betrifft ein fabrikmäßiges Verfahren zur Entfernung von Lösemittelspuren aus einem Material, insbesondere einem hygroskopischen Material. Insbesondere betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Suramin, dem Hexanatriumsalz von einem polysulfonierten Naphthylharnstoff, 8,8'-[Carbonylbis[imino-3,1-phenylencarbonylimino(4-methyl-3,1-phenylen)carbonylimino]]-bis-1,3,5-naphthalintrisulfonsäure.
Suramin wurde klinisch seit den 1920er Jahren als Antiparasitikum verwendet und in jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass es bei der Behandlung einer metastasierenden Krebserkrankung aktiv ist; Stein et al., J. Clin. Oncology 1989; 7 (4): 499-508. Die US-Patente 5 767 110 und 5 597 830 beschreiben die synergistische Wirkung von Suramin in Kombination mit einem Vincaalkaloid oder Estramustin zur Behandlung von Krebs.
Ferner kann Suramin zur Behandlung von Autoimmun- und allergischen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, ulzeröser Kolitis, Glomerulonephritis, systemischem Lupus erythematodes, Polymyositis, Sjogren-Syndrom, Asthma und anderen entzündlichen Alveolarerkrankungen verwendet werden. Suramin kann auch zur Behandlung von AIDS und humanem T-Zellen-Leukämievirus verwendet werden.
Das Verfahren zur Herstellung von Suramin ist bekannt, GB 224 849 , doch wurde unerwarteterweise ermittelt, dass in einem Maßstab bis zum kommerziellen Fabrikmaßstab das Trocknungsprotokoll des Endprodukts langsam und schwierig so zu optimieren war, dass das gewünschte Endprodukt erhalten wird. Es wurde ermittelt, dass inakzeptable Mengen von Reaktionslösemitteln im Endprodukt vorhanden waren. Ähnliche Probleme treten beim Trocknen anderer Materialien, insbesondere hygroskopischer Materialien auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Entfernung von Lösemittelspuren aus einem Material, insbesondere einem hygroskopischen Material, im Fabrikmaßstab, das routinemäßig und durchgehend gleichmäßig Material einer hohen Qualität produziert.
Feststellung der Erfindung
Gemäß der Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines fabrikmäßigen Verfahrens zur Entfernung von Lösemittelspuren aus einem hygroskopischen Material, das die Stufen:
Trocknen eines isolierten Produkts in einer Trockenpfanne oder einem Hordentrockner zur Entfernung von freiem Lösemittel,
erneutes Befeuchten des Produkts mit Wasserdampf, während das Produkt im Trockner ist, und
erneutes Trocknen des Produkts im Trockner zur Entfernung von verbliebenem Lösemittel auf den erforderlichen Grad
umfasst.
Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die fabrikmäßige Produktion eines getrockneten Produkts mit einer sehr geringen Menge an verbleibendem Lösemittel. Ein intermediäres Mahlen des Produkts ist nicht erforderlich und die Trocknungsdauer ist sehr verringert.
Idealerweise wird das zugesetzte Wasser aus pyrogenkontrolliertem entionisiertem Wasser erzeugt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Produkt erhitzt, um den Prozess der erneuten Befeuchtung zu erleichtern.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Produkt in einer Vakuumtrockenpfanne mit Rührwerk getrocknet. In diesem Fall wird das Produkt vorzugsweise durch Injektion von Wasserdampf in die Trockenpfanne erneut befeuchtet. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Stufe des intermittierenden Stoppens der Injektion von Wasserdampf in die Trockenpfanne und des Rührens und der Probenentnahme des Produkts vor einer Wiederaufnahme der Injektion von Wasserdampf. Idealerweise wird der Wasserdampf in die Trockenpfanne unter Verwendung eines inerten Trägers, wie Stickstoffgas, injiziert.
Für den Fall, dass das Produkt in einem Hordentrockner getrocknet wird, kann das Verfahren die Stufen:
Laden von mindestens einem Trockenblech, das Produkt enthält, in den Hordentrockner,
Laden von mindestens einem weiteren Trockenblech, das Wasser enthält, in den Hordentrockner, und
Erhitzen des Wassers in dem Trockner zum erneuten Befeuchten des Produkts
umfassen.
Vorzugsweise umfasst der Hordentrockner eine Anzahl von Trocknerzellen und ein Trockenblech, das Produkt enthält, und ein Trockenblech, das Wasser enthält, werden in eine Trocknerzelle geladen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Stufen des Entfernens des Wassertrockenblechs vor dem Trocknen des Produkts.
Die Erfindung ist für Suramin besonders verwendbar. Der Ausdruck hygroskopisch bezeichnet ein Produkt, das zumindest etwas Wasser, beispielsweise durch Absorption, aufnimmt.
Die Erfindung stellt ferner ein Produkt, wenn es durch ein Verfahren der Erfindung produziert wurde, bereit. Eine weitere Ausführungsform stellt Suramin, wenn es durch ein Verfahren der Erfindung produziert wurde, bereit.
Detaillierte Beschreibung
Suramin besitzt die folgende chemische Struktur:
Es ist ein weißes oder leicht pinkfarbenes oder cremefarbenes Pulver. Es hat einen leicht bitteren Geschmack. Es ist hygroskopisch und in Wasser und in physiologischer Kochsalzlösung frei löslich.
Suramin wird aus 8-[3-(3-Aminobenzamido)-4-methylbenzamido]-1,3,5-naphthalintrisulfonsäure-natriumsalz in Gegenwart von Bistrichlormethylcarbonat (BTCMC) (Triphosgen) und Natriumhydroxid wie im folgenden Reaktionsschema angegeben hergestellt.
Typische Verfahren zum Trocknen des Endprodukts umfassen Trocknen unter Vakuum während bis zu 8 Tagen. Während des Trockenverfahrens wird das Trocknen unterbrochen und das Produkt gemahlen und gesiebt, bevor das Trocknen wieder aufgenommen wird. Es wurde jedoch ermittelt, dass, wenn für dieses Verfahren ein Scale-up zu einem kommerziellen Fabrikmaßstab erfolgte, das Verfahren zu einem Produkt führte, in dem hohe Mengen an Reaktionslösemitteln, wie Methanol, immer noch vorhanden waren.
Die Erfindung stellt ein verbessertes Trocknungsprotokoll unter Verwendung einer Vakuumtrockenpfanne mit Rührwerk oder eines Hordentrockners bereit. Das Anfangstrocknungsverfahren verringert den Methanolgehalt auf 0,3 bis 0,8 %. Das Produkt wird dann durch Durchleiten eines Wasserdampf stroms durch den Kopfraum des Trockners erneut befeuchtet. Wenn der Wassergehalt des Produkts ausreichend auf 10-15 % erhöht ist, wird das erneute Befeuchten gestoppt und das Produkt unter Vakuum bei 80 °C erneut getrocknet, bis es trocken ist. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung von Suramin hoher Qualität mit einem Wassergehalt von weniger als 10 % und einem Methanolgehalt von weniger als 0,1 % auf konsistenter Basis. Ein intermediäres Mahlen des Materials ist nicht notwendig und die Trocknungsdauer ist stark verringert.
Die Erfindung wird aus der folgenden Beschreibung, die durch ein Beispiel erfolgt, deutlicher verstanden.
Beispiel 1: Herstellung von rohem Suramin
142 kg 8-[3-(3-Aminobenzamido)-4-methylbenzamido]-1,3,5-naphthalintrisulfonsäure-natriumsalz, das durch bekannte Verfahren hergestellt wurde, und 1150 l Wasser werden in ein Reaktionsgefäß eingetragen und etwa 10 min gerührt, bis die Lösung gelöst ist. 2 N Salzsäure (71 kg konzentrierte Salzsäure in 284 l Wasser) wird in das Reaktionsgefäß eingetragen, bis der pH-Wert im Bereich von 3,8-4,0 liegt.
Eine Lösung von 17 kg Triphosgen und 62 kg Toluol werden über etwa 2 h in das Reaktionsgefäß eingetragen. Der pH wird durch Eintragen einer Lösung von 2 N Natriumhydroxid (21,3 kg Natriumhydroxid in 264 kg Wasser) nach Bedarf bei 3,5-4,0 gehalten und die Temperatur wird bei 20-30 °C gehalten. Nach Rühren während mindestens 1 h werden 206 kg Toluol in das Reaktionsgefäß gegeben und der Inhalt wird 15 min mit 70 rpm gerührt. Der Inhalt wird sich absetzen gelassen und die untere reiche wässrige Schicht wird in ein anderes Gefäß überführt. Eine Zahl von Toluolwaschvorgängen der reichen wässrigen Schicht wird zur Entfernung von ver bliebenem Phosgen durchgeführt und alle Abfalltoluolströme werden zur Dekontamination vor der Beseitigung kombiniert. Der pH-Wert der reichen wässrigen Schicht wird mit 2 N Natriumhydroxid auf 6,0 bis 6,5 eingestellt und der Inhalt wird 15 min gerührt. Ein volles Vakuum wird an das Gefäß angelegt und der Inhalt wird bei 60 °C destilliert, bis 234-248 l übrig sind. Der pH-Wert wird unter Verwendung von 2 N Natriumhydroxid auf 6,0-6,5 eingestellt. Der Inhalt wird dann auf 60-70 °C erhitzt und 1005 kg filtriertes Methanol werden zugegeben. Der Inhalt wird über eine Einzelplatte, einen Mehrplattensparkler und ein Mehrelementpatronenfilter polierfiltriert.
Nach der Filtration wird das Filtrat auf 34-36 °C gekühlt und mit 50-90 rpm gerührt und des weiteren mit etwa 1 °C/10 min gekühlt, bis eine Kristallisation beginnt. Während des Kühlens wird der Inhalt mit 10-g-Aliquots von Suraminkeimen beimpft. Wenn die Kristallisation beginnt, wird der Inhalt 8 h ohne Temperaturregulierung gerührt. Nach 8 h wird der Inhalt bei 15-20 °C während mindestens 6 h gerührt, der Inhalt des weiteren auf –2 bis +2 °C gekühlt und mindestens 3 h gerührt. Das rohe Suraminprodukt wird zentrifugiert und in mit Polyethylen ausgekleidete Behälter ausgetragen.
Beispiel 2: Herstellung von reinem Suramin
Feuchtes rohes Suramin, das in Beispiel 1 hergestellt wurde (entsprechend 138,7 kg geschätztem Trockengewicht), und anschließend 39 l pyrogenkontrolliertes entionisiertes Wasser und 256,5 kg filtriertes Methanol werden in ein Reaktionsgefäß eingetragen. Der Inhalt wird bei 50-60 °C gerührt, bis er in Lösung ist. Die Lösung wird auf 55 °C gekühlt und wie in Beispiel 1 beschrieben polierfiltriert. Die Lösung wird des weiteren auf 35 °C gekühlt, das Rühren wird auf 50-90 rpm verringert und die Lösung wird mit 1 °C/10 min gekühlt. Die Lösung wird mit Suraminkeimen beimpft, bis eine Kristallisation beginnt. Der Inhalt wird mindestens 8 h ohne Temperaturregulierung gerührt. Nach 8 h wird der Inhalt auf 15-20 °C gekühlt und mindestens 6 h bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird dann mindestens 3 h auf –2 bis +2 °C gekühlt. Das reine Suraminprodukt wird dann auf einer Zentrifuge isoliert und getrocknet.
Beispiel 3: Trocknen von Suramin
Verfahren A (Trockenpfanne)
Der feuchte Produktkuchen von Beispiel 2 wird in eine ummantelte Vakuumtrockenpfanne aus nichtrostendem Stahl mit Rührwerk (Guedo Mixed Dryer Typ 2500) geladen. Langsames kontinuierliches Rühren mit 10 rpm wird begonnen, die Manteltemperatur wird auf 55-65 °C erhöht und das Produkt wird 6 h getrocknet. Die Manteltemperatur wird dann auf 75-85 °C mit vollem Vakuum erhöht, bis ein Wassergehalt von weniger als 9 % erreicht wird.
Die Temperatur des Trocknermantels wird auf 70 °C eingestellt. Filtrierter Wasserdampf, der aus pyrogenkontrolliertem Wasser hergestellt wurde, wird in den Trockner unter Verwendung von Stickstoffgas als Träger injiziert. Die Wasserdampfinjektion wird gestoppt und das Produkt wird 5 bis 10 h gerührt, bevor eine Probenentnahme erfolgt. Das Zuführen von Wasserdampf wird dann fortgesetzt, bis ein Wassergehalt von mehr als 10 %, jedoch weniger als 15 % erreicht wird. Das Vakuumtrocknen wird wieder aufgenommen und das Produkt wird bei 75 bis 85 °C getrocknet, bis der Wassergehalt weniger als 10 % beträgt und ein Methanolgehalt von weniger als 0,1 % erreicht wird. Das Produkt wird ausgetragen und in feuchtigkeitsbeständigen Beuteln abgepackt. Die Trocknungsdauer beträgt üblicherweise weniger als 2 Tage.
Verfahren B (Hordentrockner)
Der feuchte Produktkuchen von Beispiel 2 wird auf Trockenbleche in einem Hordentrockner aus nichtrostendem Stahl (William Boulton Modell C3) durch gleichmäßiges Ausbreiten des Produkts auf den Trockenblechen geladen. Das Produkt wird bei einer Manteltemperatur von etwa 35-45 °C mit vollem Vakuum während mindestens 12 h getrocknet. Die Manteltemperatur wird auf 45-75 °C erhöht und das Produkt wird minimal 6 h getrocknet, bis ein Wassergehalt von weniger als 9 % erreicht wird.
Ein Trockenblech mit Produkt zusammen mit einem Trockenblech mit pyrogenkontrolliertem entionisiertem Wasser wird in jede der Trocknerzellen geladen. Der Trockner wird auf 70 °C erhitzt, bis der Wassergehalt in dem Kuchen zwischen 10 und 15 % beträgt. Die Wassertrockenbleche werden dann entfernt und die Produkttrockenbleche werden auf 80 °C erhitzt und unter Vakuum getrocknet, bis ein Wassergehalt von weniger als 10 % und ein Methanolgehalt von weniger als 0,1 % erreicht wird. Das Produkt wird ausgetragen und in feuchtigkeitsbeständigen Beuteln abgepackt.
Zwar wurde die Erfindung unter Bezug auf die fabrikmäßige Produktion von Suramin beschrieben, doch wird vorweggenommen, dass sie auch für andere Materialien, insbesondere hygroskopische Materialien, verwendbar ist.
Die Erfindung ist nicht auf die hierin beschriebenen Einzelheiten beschränkt, die bezüglich der Einzelheiten variiert werden können.

Claims

Fabrikmäßiges Verfahren zur Entfernung von Lösemittelspuren aus einem hygroskopischen Material, das die Stufen: Trocknen eines isolierten Produkts in einer Trockenpfanne oder einem Hordentrockner zur Entfernung von freiem Lösemittel, erneutes Befeuchten des Produkts mit Wasserdampf, während das Produkt im Trockner ist, und erneutes Trocknen des Produkts im Trockner zur Entfernung von verbliebenem Lösemittel auf den erforderlichen Grad umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das zugegebene Wasser aus pyrogenkontrolliertem entionisiertem Wasser erzeugt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das zugegebene Wasser in der gleichen Kammer wie das zu trocknende Produkt erzeugt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Produkt in einer Vakuumtrockenpfanne mit Rührwerk getrocknet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Produkt durch Injizieren von Wasserdampf in die Trockenpfanne erneut befeuchtet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 5, das die Stufe des intermittierenden Stoppens der Injektion von Wasserdampf in die Trockenpfanne und des Rührens und der Probenentnahme des Produkts vor einer Wiederaufnahme der Injektion von Wasserdampf umfasst.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Wasserdampf in die Trockenpfanne unter Verwendung eines inerten Trägers injiziert wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Produkt in einem Hordentrockner getrocknet wird und wobei das Verfahren die Stufen: Laden von mindestens einem Trockenblech, das Produkt enthält, in den Hordentrockner, Laden von mindestens einem weiteren Trockenblech, das Wasser enthält, in den Hordentrockner, und Erhitzen des Wassers in dem Trockner zum erneuten Befeuchten des Produkts umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei der Hordentrockner eine Anzahl von Trocknerzellen umfasst und ein Trockenblech, das Produkt enthält, und ein Trockenblech, das Wasser enthält, in eine Trocknerzelle geladen werden.
Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, das die Stufen des Entfernens des Wassertrockenblechs vor dem Trocknen des Produkts umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das hygroskopische Material Suramin ist.