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DE60032249T2 - Amino-substituierte Pyrazolo-[1,5-a]-1,5-Pyrimidine und Pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-Triazine - Google Patents

Amino-substituierte Pyrazolo-[1,5-a]-1,5-Pyrimidine und Pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-Triazine Download PDF

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DE60032249T2
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Stephane Madison DE LOMBAERT
Charles Westbrook BLUM
Jennifer Guilford TRAN
Mark Branford GIANGIORDANO
David Andrew Old Saybrook Griffith
Philip Albert Groton Carpino
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Pfizer Corp SRL
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Amino-substituierte Pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidine und Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, bevorzugt die, die Säuger-Neuropeptid Y-Rezeptoren (NPY-Rezeptoren) selektiv und/oder wirksam binden. Diese Erfindung bezieht sich ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen. Sie bezieht sich außerdem auf die Verwendung von diesen Verbindungen bei der Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Neuropeptid Y verbunden sind, insbesondere Ernährungsstörungen, einige psychiatrische Störungen und bestimmte Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Neuropeptid Y (NPY) ist ein 36-Aminosäurepeptid, das zuerst 198? isoliert wurde und von dem später herausgefunden wurde, daß es stark über die Spezies konserviert ist. Es gehört zu einer großen Familie von Peptiden, die unter anderem Peptid YY (PYY) und Pankreaspeptid (PP) umfaßt. Es wird angenommen, daß es das im Säugerhirn am häufigsten vorkommende Peptid ist. Es wird ebenso in sympathetischen Neuronen gefunden, und NPY-enthaltende Fasern sind in peripheren Geweben gefunden worden, wie um die Arterien im Herz, dem Atemweg, dem Magen-Darm-Trakt und dem Urogenitaltrakt. Zentrale Injektion von NPY bewirkt eine Vielzahl von physiologischen Reaktionen, wie Stimulation bei Fütterung, Erhöhung der Fettspeicherung, Erhöhung von Blutzucker und Insulin, anxiolytisches Verhalten, Reduktion der lokomotorischen Aktivität, Hormonausschüttung, Erhöhung des Blutdrucks, Reduktion der Körpertemperatur und Katalepsie. Es wird angenommen, daß in dem Herz-Kreislauf-System NPY in die Regulierung des Koronartonus involviert ist, während berichtet wird, daß PYY im Magen-Darm-Trakt die Inhibierung der Magensäuresekretion, exokrinen Pankreassekretion und Magen-Darm-Motilität verursacht. Diese Wirkungen werden scheinbar selektiv durch verschiedene NPY-Rezeptoren vermittelt, die derzeit Y1-, Y2-, Y3-, Y4-, Y5- und Y6-Subtypen zusätzlich zu dem hypothetischen Y1-ähnlichen Subtyp umfassen. Selektive Peptidagonisten und -antagonisten sind für die meisten der Subtypen identifiziert worden, aber von wenigen selektiven Nicht-Peptidantagonisten ist berichtet worden. Die Y1- und Y5-Rezeptorsubtypen sind scheinbar in die Appetitregulierung involviert, aber ihr jeweiliger Beitrag zur Modulation der Nahrungsaufnahme und des Energieverbrauchs bleibt unklar. Die Entdeckung von Nicht-Peptidantagonisten des Y1- und/oder Y5-Rezeptors stellt neue Therapeutika bereit, die weniger zu Unzulänglichkeiten der Peptidantagonisten neigen, nämlich beispielsweise schlechte Stoffwechselstabilität, geringe orale Bioverfügbarkeit und schlechte Hirnpermeabilität, für die Behandlung von Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Kürzlich ist von wenigen dieser Mittel berichtet worden, wobei einige von denen pharmakologische Wirksamkeit bei vorklinischen Tierversuchen zeigten. Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von wirksamen Nicht-Peptidantagonisten der NPY-Rezeptoren, insbesondere des Y1-Rezeptors, bereit.
  • Soweit bekannt ist, ist von Aminoalkyl-substituierten Pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidinen und Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinen zuvor nicht als NPY-Rezeptorantagonisten berichtet worden, die bei der Behandlung von Ernährungs- und Herz-Kreislauf-Störungen nützlich sind. Jedoch ist diese allgemeine Klasse von Verbindungen für andere Verwendungen aufgrund von unterschiedlichen Wirkungsmechanismen beschrieben worden, wie beispielsweise Antagonisten des Corticotropin-releasing-Faktors (CRF1). Beispielsweise beschreibt die internationale Patentveröffentlichung WO 98/03510 verschiedene Pyrazolotriazine und Pyrazolopyrimidine, wobei sie als Corticotropin-releasing-Faktoren verwendet werden.
  • WO 99/40091 beschreibt bicyclische Pyridin- und Pyrimidinderivate als Neuropeptid-Y-Antagonisten. Die Verbindungen werden für die Behandlung von einer Vielzahl von Erkrankungen wie Krebs; Entzündungserkrankungen, streßbedingten Störungen und zum Modulieren des Eßverhaltens verwendet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Verbindungen, die mit dem Y1-Rezeptor interagieren und die Aktivität von Neuropeptid Y an diesen Rezeptoren inhibieren, sind bei der Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Neuropeptid Y verbunden sind, einschließlich Eßstörungen, wie beispielsweise Fettleibigkeit und Bulimie, und bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, beispielsweise Hypertonie, nützlich.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuß an Neuropeptid Y verbunden ist, wobei das Verfahren das Verabreichen an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge eines Amino-substituierten Pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidins oder eines Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazins der Formel I:
    Figure 00030001
    Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Prodrugs davon, wobei die Verbindung eine Ki von 5 Mikromolar oder weniger in einem Assay der NPY-Rezeptor-Bindung aufweist, und
    X N oder CR14 ist;
    R1 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist;
    R2 H, C1-C6-Alkyl, welches gegebenenfalls einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus mit A oder B bildet, wovon jedes gegebenenfalls mit R7 substituiert ist, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; oder R2 und R6 zusammen mit den 2 Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden, gegebenenfalls substituiert mit R7;
    A (CH2)m ist, wo m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 mono- oder disubstituiert ist, oder A und B zusammen einen C3-C6-Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist, oder A und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist;
    B (CH2)n ist, wo n 0, 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 subsituiert ist, oder
    B und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist, oder
    B und R6 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist,
    R3 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist;
    R4 aus Aryl oder Heteroaryl ausgewählt ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl ausgewählt sind;
    R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, daß für SO2R7 R7 nicht H sein kann;
    R8 und R9 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ausgewählt sind, oder R8 und R9 zusammengenommen einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils gegebenenfalls bei jedem Auftreten substituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6- alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl;
    R11 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist;
    R12 aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, einem C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus;
    R13 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 SO2R13 ist, R13 nicht H sein kann; und
    R14 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 Me ist, R3 Me ist, R4 2,4-Me2-ph ist, R2 H ist, A CH(Me) ist, B (CH2)3 ist und R5 und R6 Et sind, X nicht N ist,
    unter „Cycloalkyl" oder „C3-C10-Cycloalkyl" Alkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem bilden;
    unter „C2-C6-Alkenyl" Kohlenwasserstoffketten zu verstehen sind, die 2 bis 6 Kohlenstoffe in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können;
    unter „Cycloalkenyl" oder „C3-C10-Cycloalkenyl" Alkylgruppen zu verstehen sind, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt in dem Ring auftreten können;
    unter „C2-C6-Alkinyl" Kohlenwasserstoffketten zu verstehen sind, die 2 bis 6 Kohlenstoffe in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können;
    unter „C1-C6-Arylalkyl" oder „C1-C6-Heteroarylalkyl" eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe zu verstehen ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und an einem der Kohlenstoffatome durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylring substituiert ist;
    unter „C2-C8-Alkanoyl" eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer linearen, verzweigten oder C3-C10-Cycloalkyl-Anordnung zu verstehen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7 oder CN,
    unter „C1-C6-Alkylsulfonyl" eine Alkylsulfonylgruppe zu verstehen ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in einer linearen, verzweigten oder C3-C7-Anordnung enthält, umfaßt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I zeigen eine 20fache oder größere Affinität für den NPY1-Rezeptor als für den CRF1-Rezeptor. Bevorzugte Verbindungen der Formel I zeigen ebenso keine hohe Affinität für den CRF1-Rezeptor.
  • Diese Erfindung umfaßt ebenso in zusätzlichen Ausführungsformen die neuen Verbindungen der Formel I und die Salze und Solvate davon sowie pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine neue Gruppe von Aminoalkyl-substituierten 4-Aminopyrazolopyrimidinen und 7-Aminopyrazolotriazinen, die der Formel I. Bevorzugte Aminoalkyl-substituierte 4-Aminopyrazolopyrimidine und 7-Aminopyrazolotriazine binden mit hoher Affinität an den NPY1-Rezeptor und agieren stärker bevorzugt als Antagonisten der NPY-Bindung an den NPY1-Rezeptor. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung binden mit hoher Selektivität an den NPY1-Rezeptor, insbesondere binden diese Verbindungen nicht mit hoher Affinität an CRF1-Rezeptoren. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß die Interaktion der Verbindungen der Formel I mit dem NPY1-Rezeptor zu dem pharmazeutischen Nutzen dieser Verbindungen führt.
  • Die Verbindungen I können in Verfahren zur Behandlung von Patienten, die einer solchen Behandlung bedürfen, mit einer Menge einer Verbindung der Erfindung, die ausreichend ist, um die Symptome einer Eßstörung oder Herz-Kreislauf-Störung zu verändern, verwendet werden.
  • Die Verbindungen I können in Verfahren zum Inhibieren der Bindung von NPY-Rezeptorliganden, wie NPY oder PYY, an die NPY1-Rezeptoren verwendet werden, wobei die Verfahren das Kontaktieren einer Verbindung der Erfindung mit Zellen, die NPY1-Rezeptoren exprimieren, umfaßt, wobei die Verbindung bei einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, um die Bindung von NPY-Rezeptorliganden an NPY1-Rezeptoren in vitro zu inhibieren. Dieses Verfahren umfaßt das Inhibieren der Bindung von NPY-Rezeptorliganden an NPY1-Rezeptoren in vivo, z. B. bei einem Patienten, der eine Menge einer Verbindung der Formel I erhielt, die ausreichen würde, um die Bindung der NPY-Rezeptorliganden an NPY-Rezeptoren in vitro zu inhibieren. Die Menge einer Verbindung, die ausreichen würde, die Bindung eines NPY-Rezeptorliganden an den NPY1-Rezeptor zu inhibieren, kann ohne weiteres über einen NPY1-Rezeptorbindungsassay bestimmt werden, wie dem Assay, der in Beispiel 94A beschrieben ist. Die NPY1-Rezeptoren, die verwendet werden, um die in vitro-Bindung zu bestimmen, können aus einer Vielzahl von Quellen erhalten werden, beispielsweise aus Präparaten von Rattengehirn oder aus Zellen, die geklonte menschliche NPY-Rezeptoren exprimieren.
  • Sie können in Verfahren zur Veränderung der Signalübertragungsaktivität von NPY-Rezeptoren verwendet werden, wobei das Verfahren das Aussetzen von Zellen, die diese Rezeptoren exprimieren, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung umfaßt. Dieses Verfahren umfaßt das Verändern der Signalübertragungsaktivität von NPY-Rezeptoren in vivo, z. B. bei einem Patienten, der eine Menge einer Verbindung der Formel I erhielt, die ausreichend sein würde, die Signalübertragungsaktivität von NPY1-Rezeptoren in vitro zu verändern. Die Menge einer Verbindung, die ausreichend sein würde, die Signalübertragungsaktivität von NPY1-Rezeptoren zu verändern, kann über einen NPY1-Rezeptor-Signaltransduktionsassay bestimmt werden, wie dem Assay, der in Beispiel 93B beschrieben ist.
  • Die NPY1-Rezeptorliganden, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, und markierte Derivate davon, sind ebenso als Standards und Reagenzien bei der Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums, an den NPY1-Rezeptor zu binden, nützlich.
  • Radioaktiv markierte Derivate der NPY1-Rezeptorliganden, die durch diese Erfindung bereitgestellt werden, sind ebenso zum Mapping der Lokation von NPY1-Rezeptoren (z. B. in Gewebeschnitten via Autoradiographie) und als Radiotracer für Positronen-Emissions-Tomo graphie (PET), Single-Photonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) und dergleichen, um diese Rezeptoren in lebenden Patienten zu charakterisieren, nützlich.
  • Zusätzlich zu Verbindungen der Formel I stellt die Erfindung ebenso als bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel I bereit, worin
    X N oder CH ist und
    R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist. Diese Verbindungen werden als Verbindungen der Formel Ia bezeichnet.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin
    X N oder CH ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist und
    R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist. Diese Verbindungen werden als Verbindungen der Formel Ib bezeichnet.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I bereit, worin
    X N oder CH ist; R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist;
    R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und
    R5 H ist. Diese Verbindungen werden als Verbindungen der Formel Ic bezeichnet.
  • Ferner werden Verbindungen bereitgestellt, worin:
    X N oder CH ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist; R4 Phenyl, mono-, di-, oder tri-substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; und R7, R8 und R9 wie für Formel I definiert sind. Diese Verbindungen werden als Verbindungen der Formel Id bezeichnet.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I bereit, worin X N oder CH ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; R5 H ist und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist. Diese Verbindungen werden Verbindungen der Formel Ie bezeichnet.
  • Außerdem stellt die Erfindung Verbindungen der Formel I bereit, worin X N oder CH ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluromethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist. Diese Verbindungen werden als Verbindungen der Formel If bezeichnet.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R5 H ist und R6 Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl ist. (Verbindungen der Formel Ig).
  • Für jede der Formeln Ia bis Ig sind Verbindungen, die eine Ki von 5 Mikromolar oder weniger in einem Assay der NPY-Rezeptor-Bindung zeigt, bevorzugt. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und Formel Ia bis Ig, die keine Ki oder IC50 von 5 Mikromolar oder weniger zeigen, oder stärker bevorzugt, die keine Ki oder IC50 von 1 Mikromolar oder weniger zeigen, für den CRF1-Rezeptor in einem Assay der CRF1-Rezeptorbindung. Ein Assay der CRF-Rezeptorbindung wird in Beispiel 94 angegeben.
  • In bestimmten Situationen können die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß die Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren können. Diese Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. In diesen Situationen können die einzelnen Enantiomere, d. h., optisch aktive Formen, durch asymmetrische Synthese oder durch Trennung der Racemate erhalten werden. Die Trennung der Racemate kann beispielsweise durch konventionelle Verfahren erreicht werden, wie Kristallisierung in Gegenwart eines Trenmnittels oder Chromatographie unter Verwendung von beispielsweise einer chiralen HPLC-Säule.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch Formel I eingeschlossen sind, umfassen die Verbindungen in den Beispielen 1 bis 87 und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, sind aber nicht darauf beschränkt. Außerdem kann, wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, die freie Base durch Alkalisieren einer Lösung des Säuresalzes erhalten werden. Umgekehrt kann, wenn das Produkt eine freie Base ist, ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß konventioneller Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basenverbindungen hergestellt werden.
  • Nicht giftige pharmazeutische Salze umfassen Salze von Säuren, wie Salz-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoff-, Alkansäure, wie Essigsäure, HOOC-(CH2)n-COOH, wo n 0 bis 4 ist, und dergleichen. Der Fachmann wird eine breite Vielzahl an nicht giftigen pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen erkennen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso die acylierten Prodrugs der Verbindungen der Formel I. „Prodrugs" sollen jegliche kovalent gebundenen Träger sein, die das aktive Stammarzneimittel der Formel I in vivo freisetzen, wenn ein solches Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs der Verbindungen der Erfindung werden durch Modifizieren funktioneller Gruppen, die in den Verbindungen vorliegen, in einer solchen Weise hergestellt, daß die Modifikationen gespalten werden, entweder in Routinemanipulation oder in vivo zu den Stammverbindungen. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydrylgruppen an irgendeine Gruppe gebunden sind, die sich, wenn an einen Säugerpatienten verabreicht, unter Bildung einer freien Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe spalten. Beispiele für Prodrugs umfassen Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von alkohol- und aminfunktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel I und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Fachmann wird verschiedene Synthesemethodologien erkennen, die eingesetzt werden können, um nicht giftige pharmazeutisch akzeptable Additionssalze und acylierte Prodrugs der Verbindungen, die durch Formel I einbezogen sind, herzustellen.
  • Wo eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen existiert, ist die Erfindung nicht auf irgendeines der speziellen Tautomere beschränkt. Die Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen einer Verbindung.
  • In der vorliegenden Erfindung ist unter „Heteroatom" ein Sauerstoff- oder Schwefel- oder ein Stickstoffatom, gegebenenfalls substituiert durch C1-C6-Niederalkyl, C1-C6-Arylalkyl, C1-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C8-Alkanoyl, C1-C6-Sulfonyl, zu verstehen.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „Alkyl", "Niederalkyl" oder „C1-C6-Alkyl" gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „Cycloalkyl" oder „C1-C10-Cycloalkyl" Alkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem bilden, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und dergleichen.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „(Cycloalkyl)alkyl", „Nieder(cycloalkyl)alkyl" oder (C1-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ein gerader oder verzweigter Alkylsubstituent zu verstehen, der aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet ist, angelagert an ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „C2-C6-Alkenyl" Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 6 Kohlenstoffen in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die an irgendeinem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, enthalten, wie beispielsweise Ethenyl, Allyl, Isopropenyl und dergleichen.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „Cycloalkenyl" oder „C3-C10-Cycloalkenyl" Alkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an irgendeinem stabilen Punkt in dem Ring auftreten können, wie beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „C2-C6-Alkinyl" Kohlenwasserstoffketten, die 2 bis 6 Kohlenstoffen in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten, die an irgendeinem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethinyl, Propargyl und dergleichen.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Aryl" eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Heteroaryl" eine Arylgruppe, bei der ein oder mehrere der Ringkohlenstoffatom(e) durch ein Heteroatom ersetzt worden sind. Solche Gruppen haben bevorzugt 4 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thiazolyl, Benzothiadiazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Tetrazolyl.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „Heterocyclyl", „Heterocyclus" oder „Heterocycloalkyl" eine gesättigte oder teilweise gesättigte Heteroarylgruppe.
  • In der vorliegenden Erfindung ist unter „C1-C6-Arylalkyl" oder „C1-C6-Heteroarylalkyl" eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und an einem der Kohlenstoffatome durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylring substituiert ist, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Methylpyridyl, Ethylpyridyl und dergleichen.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „C5-C8-Arylcycloalkyl" Cycloalkylgruppen zu verstehen, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und an eine Arylgruppe anelliert sind, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „C5-C8-Heteroarylcycloalkyl" Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, anelliert an eine Heteroarylgruppe, zu verstehen, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder Indolinyl.
  • In der vorliegenden Erfindung sind unter „Alkoxy", „C1-C6-Alkoxy" oder „C1-C6-Alkyloxy" gerade oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentyl, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
  • In der vorliegenden Erfindung ist unter „Cycloalkoxy", „C3-C10-Cycloalkoxy" oder „C3-C10-Cycloalkyloxy" eine Gruppe zu verstehen, die durch ein Sauerstoffatom gebildet ist, angelagert an ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy oder Cycloheptoxy.
  • In der vorliegenden Erfindung ist unter „(Cycloalkyl)alkyloxy", „(C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkoxy" oder „(C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyloxy" eine Gruppe zu verstehen, die durch ein Sauerstoffatom gebildet wird, angelagert an eine Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, verknüpft mit einem mono-, bi- oder polycyclischen Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropylmethyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cycloheptylmethyloxy und dergleichen.
  • Unter „C3-C6-Aminocarbocyclus" ist eine cyclische Aminogruppe zu verstehen, die durch einen Stickstoff gebildet wird, der in einem Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten ist, wie beispielsweise Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Perhydroazepino.
  • Unter „C2-C5-Aminoheterocyclus" ist eine cyclische Aminogruppe zu verstehen, die durch einen Stickstoff gebildet wird, der in einem Ring mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem anderen Heteroatom enthalten ist, wie beispielsweise Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino.
  • In der vorliegenden Erfindung ist unter dem Ausdruck „Halo" oder „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod zu verstehen.
  • „Halogenalkyl" soll sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl mit der spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder mehreren Halogenen substituiert sind, umfassen.
  • Der Ausdruck „C2-C8-Alkanoyl" bezeichnet eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer linearen, verzweigten oder C3-C10-Cycloalkyl-Anordnung, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR oder CN.
  • Der Ausdruck „C1-C6-Alkylsulfonyl" bezeichnet eine Alkylsulfonylgruppe, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome in einer linearen, verzweigten oder C3-C7-Cycloalkyl-Anordnung.
  • Der Ausdruck „substituiert" bedeutet, daß ein oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch die spezifizierte Gruppe ersetzt wird/werden, vorausgesetzt, daß die Valenz an dem bezeichneten Atom nicht überschritten wird, und daß eine chemisch stabile Verbindung aus der Substitution resultiert.
  • Eine stabile Verbindung wird hierin als eine definiert, die isoliert, charakterisiert und hinsichtlich der biologischen Aktivität getestet werden kann.
  • Der Ausdruck „oxo" (d. h. =O) zeigt, daß zwei geminale Wasserstoffatome durch eine doppelbindige Sauerstoffgruppe ersetzt sind.
  • Der Ausdruck „Hydroximino" (d. h. =N-OH) zeigt, daß zwei geminale Wasserstoffatome durch ein doppelbindiges Stickstoffatom, substituiert mit einer Hydroxylgruppe, ersetzt sind.
  • Der Ausdruck „C1-C6-Alkoximino" (d. h. =N-O-Alkyl) zeigt, daß zwei geminale Wasserstoffatome durch ein doppelbindiges Stickstoffatom, substituiert mit einer C1-C2-Alkoxygruppe, wie beispielsweise Methoximino (=N-OMe), ersetzt sind.
  • In der vorliegenden Erfindung qualifiziert der Ausdruck „wirksam" in dem Kontext von NPY1-Rezeptorantagonisten eine Bindungsaffinität mit einer Ki von weniger als 10 Mikromolar, bevorzugt weniger als 1 Mikromolar und stärker bevorzugt weniger als 100 Nanomolar in dem menschlichen NPY1-Bindungsassay.
  • In der vorliegenden Erfindung qualifiziert der Ausdruck „selektiv" in dem Kontext von NPY1-Rezeptorantagonisten eine Bindungsaffinität mit einem Ki in dem menschlichen NPY1-Bindungsassay, die das 10fache oder 20fache, bevorzugt 100fache und stärker bevorzugt 1000fache, kleiner als die Ki derselben Verbindung ist, gemessen in einem anderen Rezeptorbindungsassay, insbesondere den NPY5- und CRF1-Rezeptorbindungassays. Bindungsassays für die NPY5- und CRF1-Rezeptoren sind beispielsweise in J. Clin. Invest., 102, 2136 (1998) bzw. in Endocrinology 116, 1653 (1985) beschrieben worden. Ein CRF1-Rezeptorbindungsassay wird ebenso in Beispiel 94 angegeben.
  • Da die Verbindungen der Formel I selektive Antagonisten des Y1-Rezeptors sind, sind sie bei der Behandlung einer breiten Vielzahl von klinischen Zuständen wertvoll, die durch die Gegenwart von einem Überschuß an Neuropeptid Y charakterisiert sind. Daher stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer physiologischen Störung, die mit einem Überschuß an Neuropeptid Y verbunden ist, bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Prodrugs davon umfaßt. Der Ausdruck „physiologische Störung, die mit einem Überschuß an Neuropeptid Y verbunden ist" umfaßt die Störungen, die mit einer ungeeigneten Stimulation von Neuropeptid-Y-Rezeptoren verbunden sind, ungeachtet der tatsächlichen Menge an Neuropeptid Y, das lokal vorliegt. Diese physiologischen Störungen können umfassen: Störungen oder Erkrankungen am Herzen, der Blutgefäße oder des Nierensystems, wie Vasospasmus, Herzversagen, Schock, Herzhypertrophie, erhöhten Blutdruck, Angina, Myokardinfarkt, plötzlichen Herztod, Arrhythmie, periphere Gefäßkrankheit, und abnormale Nierenzustände, wie gestörten Flüssigkeitsfluß, abnormalen Stofftransport oder Nierenversagen; Zustände, verbunden mit erhöhter Sympathikusnervenaktivität beispielsweise während oder nach Koronararterienchirurgie und Operationen und Chirurgie im Magen-Darm-Trakt; Hirnerkrankungen und Krankheiten, verbunden mit dem Zentralnervensystem, wie Hirninfarkt, Neurodegeneration, Epilepsie, Schlaganfall, und Zuständen, verbunden mit Schlaganfall, zerebralem Vasospasmus und Hämorrhagie, Depression, Angst, Schizophrenie und Demenz; Zustände, verbunden mit Schmerz oder Schmerzsinn; Krankheiten, verbunden mit abnormaler Magen-Darm-Motilität und Sekretion, wie verschiedenen Formen von Darmverschluß, Harninkontinenz und Crohn-Krankheit; abnormale Trink- und Nahrungsaufnahmestörungen, wie Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie und Stoffwechselstörungen; Krankheiten, verbunden mit Sexualdysfunktion und Fortpflanzungsstörungen; Zustände oder Störungen, verbunden mit Entzündung; Atemwegserkrankungen, wie Asthma, und Zustände, verbunden mit Asthma und Bronchokonstriktion, und Krankheiten, verbunden mit abnormaler Hormonfreisetzung, wie Luteinisierungshormon, Wachstumshormon, Insulin und Prolactin.
  • Pharmazeutische Präparate
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen, enthaltend konventionelle nicht giftige pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsmittel und Vehikel, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, wie hierin verwendet, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Außerdem wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I kann/können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht giftigen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln und nach Bedarf anderen Wirkstoffen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hustenbonbons, wässerige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß irgendeinem Verfahren, das in der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden, und diese Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch geschmackvolle und schmackhafte Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit nicht giftigen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Trägerstoffe können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granuliermittel und Lösungsvermittler, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akazie, und Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um die Auflösung und Absorption in dem Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Beispielsweise kann ein zeitverzögerndes Material, wie Glycerylmonosterat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenso als harte Gelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.
  • Wässerige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Beimischung mit Trägerstoffen, die für die Herstellung von wässerigen Suspensionen geeignet sind. Diese Trägerstoffe sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinyl-pyrrolidon, Tragantgummi und Akazien gummi; wobei Dispergier- oder Benetzungsmittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein können, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässerigen Suspensionen können ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, einen oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkstoffe in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die oben dargestellten, und Aromastoffe können zugegeben werden, um schmackhafte orale Präparate bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen, die zur Herstellung einer wässerigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Beimischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel werden durch die bereits oben genannten veranschaulicht. Zusätzliche Trägerstoffe, beispielsweise Süßungs-, Aroma- und Färbemittel, können ebenso vorliegen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenso in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein mineralisches Öl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Gemische davon sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitol, Anhydride, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Aromastoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Diese Formulierungen können ebenso ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aromastoff und Farbmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wässerigen oder ölhaltigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß bekannter Technik unter Verwendung von geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln, die oben genannt worden sind, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann ebenso eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht giftigen, parental akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile, fette Öle konventionell als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Ölsäure Verwendung bei der Herstellung von Injektionsmitteln.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Trägerstoff hergestellt werden, der bei Raumtemperaturen fest ist, aber bei Rektaltemperatur flüssig, und werden daher im Rektum schmelzen, wodurch das Arzneimittel freigesetzt wird. Diese Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in Abhängigkeit des Vehikels und der verwendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, in dem Vehikel gelöst werden.
  • Dosierungsgehalte in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände (etwa 0,5 mg bis etwa 3 g pro Patient pro Tag) nützlich, obwohl höhere Mengen, beispielsweise bis zu 140 mg/kg/Tag bei einigen Umständen geeignet sein können. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, wird in Abhängigkeit des behandelten Wirts und der speziellen Verabreichungsweise variieren. Die Dosierungseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg Wirkstoff enthalten.
  • Die Häufigkeit der Dosierung kann ebenso in Abhängigkeit der verwendeten Verbindung und der speziellen behandelten Krankheit variieren. Jedoch ist für die Behandlung der meisten Eßstörungen ein Dosierungsregime von viermal täglich oder weniger bevorzugt. Für die Behandlung von Streß und Depression ist ein Dosierungsregime von ein- oder zweimal täglich besonders bevorzugt.
  • Es wird jedoch selbstverständlich sein, daß das spezifische Dosierungsniveau für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Verabreichungsweise und der Exkretionsrate, Arzneimittelkombination und der Schwere der speziellen Krankheit, die therapiert wird.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden bestimmte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Diese Eigenschaften umfassen orale Bioverfügbarkeit, geringe Toxizität, geringe Serumproteinbindung und wünschenswerte in vitro- und in vivo-Halbwertszeiten, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Penetration der Blut-Hirn-Schranke für Verbindungen, die verwendet werden, um ZNS-Krankheiten zu behandeln, ist notwendig, während geringe Gehirnniveaus von Verbindungen, die verwendet werden, um periphere Störungen zu behandeln, oft bevorzugt sind.
  • Assays können verwendet werden, um diese wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen. Assays, die verwendet werden, um die Bioverfügbarkeit vorherzusagen, umfassen Transport über menschliche Darmzellmonoschichten, einschließlich Caco-2- Zellmonoschichten. Die Toxizität für kultivierte Hepatozyten kann verwendet werden, um die Verbindungstoxizität vorherzusagen. Die Penetration der Blut-Hirn-Schranke einer Verbindung bei Menschen kann aus den Gehirnniveaus der Verbindung bei Labortieren, die die Verbindung intravenös erhielten, vorhergesagt werden.
  • Die Serumproteinbindung kann aus Albuminbindungassays vorhergesagt werden. Diese Assays werden in einer Übersicht von Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B 1996, 677, 1–27) beschrieben.
  • Die Verbindungshalbwertszeit ist umgekehrt proportional zu der Häufigkeit der Dosierung einer Verbindung. In vitro-Halbwertszeiten von Verbindungen können aus Assays von mikrosomaler Halbwertszeit vorhergesagt werden, wie von Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition 1998, 26, 1120–1127) beschrieben.
  • Wie oben erläutert, zeigen bevorzugte Verbindungen der Erfindung gute Aktivität in Standard-in-vitro-NPY-Rezeptorbindungsassays, speziell dem Assay, wie in dem folgenden Beispiel 93A spezifiziert. Verweise hierin auf „Standard-in-vitro-NPY-Rezeptorbindungsassay" sollen sich auf das Protokoll beziehen, wie in dem folgenden Beispiel 93A definiert. Im allgemeinen zeigen bevorzugte Verbindungen der Erfindung eine Ki von etwa 1 Mikromolar oder weniger, noch stärker bevorzugt eine Ki von etwa 100 Nanomolar oder weniger, noch stärker bevorzugt eine Ki von etwa 10 Nanomolar oder weniger oder sogar 1 Nanomolar oder weniger in einem solchen Standard-in-vitro-NPY-Rezeptorbindungsassay, wie durch das folgende Beispiel 93A veranschaulicht.
  • Im geeigneten Fall können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Erfindung stellt daher ebenso pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung wie oben beschrieben, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist; und (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein Eßverhaltensmodifikationsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel. Für diesen Zweck stellt die Erfindung daher ebenso ein Kit bereit, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung wie oben beschrieben, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist; (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein Eßverhaltensmodifikationsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel; und (c) Mittel zur Aufnahme dieser ersten und zweiten Dosiereinheitsform, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Syntheseschemen
  • Herstellung von Amino-substituierten Pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidinen und Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinderivaten
  • Eine Darstellung von Herstellungsverfahren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den nachstehenden Schemen angegeben. Insbesondere stellt die Verschiebung einer Austrittsgruppe Z, wie in Formel 10 (Schema 1), durch das entsprechende substituierte Amin ein Verfahren zur Umwandlung der heterocyclischen Kerne der vorliegenden Erfindung, d. h. Aryl- oder Heteroaryl-substituierte Pyrazolo[1,5-a]-1,5-pyrimidine und Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, zu Verbindungen bereit, die wirksam mit dem NPY1-Rezeptor interagieren. Diese Transformationen können mehrere aufeinanderfolgende chemische Schritte erfordern. Der Fachmann wird erkennen, daß die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Schritte eingesetzt werden können, um Verbindungen herzustellen, die durch die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Wenn nicht anders angegeben, sind die Variablen R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X wie für Formel I beschrieben.
  • Ein allgemeiner Ansatz ist die Umwandlung eines heterocyclischen Kerns A und/oder eines heterocyclischen Kerns B
    Figure 00220001
    zu einer Verbindung, die eine Ki von 5 Mikromolar oder weniger in einem Assay für NPY-Rezeptorbindung zeigt, worin
    R1 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist;
    R3 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist;
    R4 aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist;
    R14 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN ist;
    indem die 7-Stellung des heterocyclischen Kerns A oder die 4-Stellung des heterocyclischen Kerns B mit einer Diamingruppe -N[R2]-A-B-N[R6]-R5 substituiert wird, worin:
    R2 H, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus mit A oder B bildet, wovon jedes gegebenenfalls mit R7 substituiert ist, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; oder R2 und R6 zusammen mit den 2 Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden, gegebenenfalls substituiert mit R7;
    A (CH2)m, ist, wo m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 mono- oder disubstituiert ist, oder A und B zusammen einen C3-C6-Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist, oder A und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist;
    B (CH2)n ist, wo n 0, 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 subsituiert ist, oder
    B und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist, oder
    B und R6 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl ausgewählt sind;
    R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, daß für SO2R7 R7 nicht H sein kann;
    R8 und R9 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ausgewählt sind, oder R8 und R9 zusammengenommen einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils gegebenenfalls bei jedem Auftreten substituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl;
    R11 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist;
    R12 aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, einem C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus und
    R13 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 SO2R13 ist, R13 nicht H sein kann.
  • Spezieller können die folgenden Schemen verwendet werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00250001
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, können Verbindungen der Formel I aus Zwischenverbindungen der Formel 10, worin Z Halogen (bevorzugt Chlor oder Brom), Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist und X, R1, R3 und R4 wie oben definiert sind, unter Verwendung der nachstehend dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 10 reagieren mit einem Amin der Formel H2N-A-B-N[R6]-R5, worin A, B, R5 und R6 wie oben definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich zwischen –78°C und 250°C, wodurch Verbindungen der Formel I erzeugt werden. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallbis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (bevorzugt 4-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane (1 bis 10 Kohlenstoffe und 1 bis 10 Halogene) (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C und 140°C.
  • SCHEMA 2
    Figure 00260001
  • Alternativ können, wie in Schema 2 gezeigt, Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel 10 mit einem Aminoalkohol der Formel H2N-A-B-OH, worin A und B wie oben definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt wird, wodurch Zwischenprodukte der Formel 11 erzeugt werden. Umsetzen einer Verbindung der Formel 11 mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C, zum Erhalt von Produkten der Formel 12a (worin Z Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist) oder 12b, wenn A und B beide CH2 sind und X CR14 ist. Halogenierungsmittel umfassen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3, PBr5, CCl4/PPh3, sind aber nicht darauf beschränkt. Sulfonylierungsmittel umfassen Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluol-sulfonylchlorid oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid), sind aber nicht darauf beschränkt. Basen können Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU), Aniline (bevorzugt N-Dimethylaniline) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 10 Halogenen (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von –20°C bis 100°C. Verbindungen der Formel 12a oder 12b können dann mit einem Amin der Formel HN[R6]-R5, worin R5 und R6 wie oben definiert sind, umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallbis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (bevorzugt 4-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt n-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane (1 bis 10 Kohlenstoffe und 1 bis 10 Halogene) (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von 0°C bis 140°C.
  • SCHEMA 3
    Figure 00280001
  • Eine Teilmenge an Verbindungen der Formel I, beschrieben unter Formel Ia, kann erhalten werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel 10 mit einem Diamin der Formel H2N-A-B-NH2, worin A und B wie oben definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt wird, wodurch Zwischenprodukte der Formel 13 erzeugt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 13 mit einem Aldehyd oder Keton der Formel Ra-C=O-Rb in Gegenwart eines Reduktionsmittel stellt eine Verbindung der Formel Ia, worin die Gruppierung Ra-CH-Rb R5 in Formel I entspricht, wie oben definiert, bereit. Reduktionsmittel umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetalltetrahydridoborate (bevorzugt Lithium- oder Natriumtetrahydridoborat), Boran (bevorzugt komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Di-isoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Di-isobutylaluminium-hydrid), Alan (bevorzugt komplexiert mit Dimethylamin), sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von –78°C bis 100°C.
  • SCHEMA 4
    Figure 00290001
  • Alternativ kann eine Teilmenge von Verbindungen der Formel I, beschrieben unter Formel Ib, erhalten werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel 13 mit einer aktivierten Säure der Formel Rc-C=O-Z, worin Z Halogen (bevorzugt Chlor), O-Acyl (bevorzugt O-C=O-Rc) ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt wird, wodurch ein Amidzwischenprodukt der Formel 14 erhalten wird. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 14 mit einem Reduktionsmittel stellt eine Verbindung der Formel Ib, worin die Gruppierung Rc-CH2 R5 in Formel I entspricht, wie oben definiert, bereit. Reduktionsmittel umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetalltetrahydridoborate (bevorzugt Lithium- oder Natriumtetrahydridoborat), Boran (bevorzugt komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Di-isoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride (wie Triethoxy-aluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Di-isobutylaluminiumhydrid), Alan (bevorzugt komplexiert mit Dimethylamin), sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von –78°C bis 100°C.
  • SCHEMA 5
    Figure 00300001
  • Alternativ kann eine Teilmenge von Verbindungen der Formel I, beschrieben unter Formel Ic, erhalten werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel 10 mit einem Amin der Formel H2N-A-CH(ORc)(ORd), worin A wie oben definiert ist und Rc und Rd C1-C6-Niederalkyle sind, oder zusammen genommen eine Ketonacetalgruppe vervollständigen, wie beispielsweise eine Dioxan- oder Dioxolangruppe, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt wird, wodurch Verbindungen der Formel 15 erzeugt werden. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallbis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), Arylamine (bevorzugt 4-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkyl-acetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane (1 bis 10 Kohlenstoffe und 1 bis 10 Halo gene) (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel 15 reagieren mit einer protischen Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C, gefolgt von wässeriger Aufarbeitung, wodurch Verbindungen der Formel 16 erzeugt werden. Inerte Lösungsmittel können Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane (1 bis 10 Kohlenstoffe und 1 bis 10 Halogene) (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Protische Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure, sind aber nicht darauf beschränkt. Alternativ können Verbindungen der Formel 16 durch Oxidation von Verbindungen der Formel 11, worin B = CH2, erhalten werden. Oxidationsmittel umfassen Übergangsmetalloxide, wie CrO3 oder MnO2, Pyridin-Chrom-Komplexe, wie CrO3·C5H5N, Pyridindichromat oder Pyridinchlorchromat oder ein Oxalylchlorid-DMSO-triethylaminreagens (Swern-Oxidation), sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel 16 reagieren mit Aminen der Formel H2N-R5, worin R5 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit einer protischen Säure bei Temperaturen in dem Bereich von –78°C bis 100°C, wodurch Verbindungen der Formel Ic erhalten werden. Reduktionsmittel umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetalltetrahydridoborate (bevorzugt Lithium- oder Natriumtetrahydridoborat), Boran (bevorzugt komplexiert mit Dimethylsulfid oder Tetrahydrofuran), Dialkylborane (wie Di-isoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)-aluminiumhydride (wie Triethoxyaluminiumhydrid), Dialkylaluminiumhydride (wie Di-isobutylaluminiumhydrid), Alan (bevorzugt komplexiert mit Dimethylamin), sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • SCHEMA 6
    Figure 00320001
  • Wenn X CR14 ist, wie oben definiert, können die Verbindungen der Formel 10 aus Verbindungen der Formel 22 erhalten werden. Verbindungen der Formel 22 können mit Verbindungen der Formel R1-C=O-CH(R14)-C=O-Rc, worin R1 und R14 wie oben definiert sind und Rc Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Niederalkanoyloxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –50°C bis 250°C umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel 23a erhalten wurden. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel 23a können dann mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt werden, wodurch Produkte der Formel 10 erhalten wurden (wobei Z Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist und X CR14 ist). Halogenierungsmittel umfassen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5, sind aber nicht darauf beschränkt. Sulfonylierungsmittel umfassen Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid), sind aber nicht darauf beschränkt. Basen können Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU), Aniline (bevorzugt N-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 10 Halogenen (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von –20°C bis 100°C.
  • SCHEMA 7
    Figure 00330001
  • Wenn X N ist, können Verbindungen der Formel 22 mit Verbindungen der Formel R1-C=N(COORg)-ORf, worin R1 wie oben definiert ist und Rg Niederalkyl (1 bis 6 Kohlenstoffe) ist und Rf Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Niederalkanoyloxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –50°C bis 250°C umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel 23b erhalten wurden. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclisch Amidine (bevorzugt DBU) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyri din) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol), heteroaromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel 23b können dann mit einem Halogenierungsmittel oder Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 250°C umgesetzt werden, wodurch Produkte der Formel 10 erhalten. wurden (wobei Z Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist und X N ist). Halogenierungsmittel umfassen SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5, sind aber nicht darauf beschränkt. Sulfonylierungsmittel umfassen Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid), sind aber nicht darauf beschränkt. Basen können Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU), Aniline (bevorzugt N-Dimethylanilin) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 10 Halogenen (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen in dem Bereich von –20°C bis 100°C.
  • SCHEMA 8
    Figure 00350001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 23b erhalten werden, indem zunächst Verbindungen der Formel 22 mit Verbindungen der Formel R1-(C=NH)-ORh, worin R1 wie oben definiert ist und Rg eine Niederalkylgruppe (bevorzugt Methyl oder Ethyl) ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch ein Zwischenprodukt der Formel 24 erhalten wird. Verbindungen der Formel 24 reagieren mit einer Verbindung der Formel Ri-C=O-Rj, worin Ri und Rj jeweils oder unabhängig Niederalkoxy (bevorzugt Methoxy oder Ethoxy), 1-Imidazolyl, Halogen, Aryloxy (bevorzugt 4-Nitrophenoxy) sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wodurch Verbindungen der Formel 23b erhalten werden. Basen können Alkalimetalle (bevorzugt Natrium), Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Al-kylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Nieder-alkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • SCHEMA 9
    Figure 00360001
  • Verbindungen der Formel 1 können ebenso aus Verbindungen der Formel 17 hergestellt werden (hergestellt unter Verwendung der Verfahren, die auf die Synthese der Verbindungen von Formel I anwendbar sind), wobei P H oder eine geeignete Aminoschutzgruppe ist. Diese Gruppen, die in der Technik für die organische Synthese für den Schutz von Aminen bekannt sind, umfassen die, die in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Greene and Wuts [John Wiley & Sons, NY, 1991] aufgeführt sind. Beispiele von Aminschutzgruppen umfassen die Acyltypen (wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl), die Carbamattypen (wie Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl), die Alkyltypen (wie Benzyl und Triphenylmethyl), sind aber nicht darauf beschränkt. Das Umsetzen von Verbindungen der Formel 17 mit einem Halogenierungsmittel stellt Verbindungen der Formel 18, worin X Br, Cl oder I ist, bereit. Verbindungen der Formel 18 reagieren mit einer Verbindung der Formel R4M (wobei M Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2, Kupferhalogenide, B(OH)2, B(O-Niederalkyl)2 oder Sn(Niederalkyl)3 ist) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Organometallkatalysators, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen in dem Bereich von –100°C bis 200°C, wodurch Verbindungen der Formel I (oder ihre N-geschützten Formen, die dann entschützt werden können) erhalten werden. Ähnliche Bedingungen sind in WO 98/54093 beschrieben worden. Der Fachmann wird erkennen, daß die Reagenzien R4M in situ erzeugt werden können. Organometallkatalysatoren umfassen Palladiumphosphinkomplexe (wie Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2) oder Nickelkomplexe (wie NiCl2(PPh3)2), sind aber nicht darauf beschränkt. Basen können Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallphosphate oder Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) umfassen, sind aber nicht darauf be schränkt. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • SCHEMA 10
    Figure 00370001
  • Verbindungen der Formel 22 können aus Verbindungen der Formel 20, worin R4 wie oben definiert ist, erhalten werden. Verbindungen der Formel 20 werden mit Verbindungen der Formel R3-C=O-Rc, worin R3 wie oben definiert ist und Rc Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) oder Niederalkanoyloxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 200°C umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel 21 erhalten werden. Basen können Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Alternativ können Verbindungen der Formel 20 mit einem Lösungsmittel der Formel R3-C=O-Rc, worin R3 wie oben definiert ist und Rc Nieder alkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffe) ist, in Gegenwart eines Alkalimetalls (bevorzugt Natrium) bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von –78°C bis 200°C umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel 21 erhalten werden. Verbindungen der Formel 21 können mit Hydrazin (Hydrat oder Hydrochloridsalz) in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von 0°C bis 200°C, bevorzugt 70°C bis 150°C umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel 22 erhalten werden. Inerte Lösungsmittel können Wasser, Niederalkansäuren (bevorzugt Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure), Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • SCHEMA 11
    Figure 00380001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 21 erhalten werden, indem zunächst Verbindungen der Formel 24 mit Dialkylformamiddialkylacetal der Formel (RdRe)N-CH(ORf)2, worin Rd, Re und Rf jeweils oder unabhängig C1-C6-Niederalkyl (bevorzugt Methyl) sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von 0°C bis 250°C, bevorzugt zwischen 70°C und 150°C umgesetzt werden, wodurch Verbindungen der Formel 25 erhalten werden. Inerte Lösungsmittel können Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 10 Halogenen (bevorzugt Dichlormethan) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Verbindungen der Formel 25 können mit Hydroxylaminsalz (bevorzugt Hydrochlorid) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungs mittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von 0°C bis 250°C, bevorzugt zwischen 70°C und 200°C umgesetzt werden, wodurch Oxazole der Formel 26 bereitgestellt werden. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Oxazolzwischenprodukte der Formel 26 können mit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen in dem Bereich von 0°C bis 200°C umgesetzt werden. Basen können Alkalimetallhydroxide (bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid), Alkalimetallhydride (bevorzugt Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Natrium-tert-butoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (bevorzugt Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-bis-(trialkylsilyl)amide (bevorzugt Lithium- oder Natrium(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (bevorzugt N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin), bicyclische Amidine (bevorzugt DBU) oder heteroaromatische Amine (bevorzugt Pyridin) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkyl-alkohole (1 bis 8 Kohlenstoffe) (bevorzugt Methanol, Ethanol oder tert-Butanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffe) (bevorzugt Acetonitril), Wasser, Dialkylether (bevorzugt Diethylether), cyclische Ether (bevorzugt Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (bevorzugt Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (bevorzugt Dimethylacetamid), cyclische Amide (bevorzugt N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (bevorzugt Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (bevorzugt Benzol oder Toluol) umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden, in der Tabelle aufgeführten Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung ausführlicher zu beschreiben. Diese Beispiele können durch ein oder mehrere der obengenannten Verfahren hergestellt werden und sollen die Erfindung darstellen und nicht einschränken.
  • Das Numerierungssystem, das verwendet wird, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben, ist wie folgt:
  • Figure 00400001
  • Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. LDA bezieht sich auf Lithiumdiisopropylamid und DBU bezieht sich auf 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20°C bis 25°C. Die Konzentrierung beinhaltet die Verwendung eines Rotationsverdampfers. DC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie. Massenspektraldaten wurden entweder durch Cl- oder APCI-Verfahren erhalten. Andere üblicherweise verwendete Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Meist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist n-Propyl, iPr ist Isopropyl, Bu ist Butyl, iBu ist Isobutyl (CH2-CHMe2), tBu ist tert-Butyl, cBu ist Cyclobutyl, Pent ist n-Pentyl, cPent ist Cyclopentyl, cHex ist Cyclohexyl, Py ist Pyridyl, MeOH bedeutet Methanol, EtOH bedeutet Ethanol, EtOAc bedeutet Ethylacetat, Et2O bedeutet Diethylether, CH2Cl2 bedeutet Methylenchlorid, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, NMP bedeutet N-Methylpyrrolidon, THF bedeutet Tetrahydrofuran, DMF bedeutet Dimethylformamid, Bsp. bedeutet Beispiel.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 7-(2-(Cyclohexylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • (Formel I, worin X CH ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,6-Dimethyl-4-chlorphenyl ist, R5 Cyclohexyl ist)
  • A. 4-Brom-3,5-dimethylchlorbenzol
  • Aufschlämmen von 2,6-Dimethyl-4-chloranilinhydrochlorid (23 g, 193,11 g/mol) in CH2Cl2 (100 ml) und Waschen mit gesättigtem NaHCO3 zur Erzeugung der freien Base. Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem violetten Öl. Aufschlämmen in 120 ml 6,0 N H2SO4 und kräftiges Rühren bei Umgebungstemperatur, um größere Feststoffstücke aufzubrechen. Abkühlen auf 0°C in einem Eis/Wasserbad, dann portionsweises Zugeben über 15 min einer klaren, farblosen Lösung aus NaNO2 in 50 ml H2O. Aufrechterhalten der Temperatur von 15°C über den Verlauf der Zugabe, Rühren unter trocknem N2. Nach 1 Stunde vorsichtiges Gießen der kalten Reaktionslösung (Lösung A) in eine zweite Lösung (Lösung B), enthaltend 31,7 g CuBr in 33 ml wässerigem HBr (48%) bei Umgebungstemperatur. Stehenlassen bei Umgebungstemperatur, bis zur Beendigung der Gasentwicklung, dann Erhitzen auf 110°C unter N2 unter Rühren. Rühren für 3 h, dann Abkühlen auf RT. Extrahieren der wässerigen Schicht mit einem (2 : 1) Gemisch aus Hexanen und Et2O (2 × 500 ml), dann Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem braunen Öl. Verreiben des Öls mit Hexanen (100 ml), Abfiltrieren der restlichen Feststoffe und Waschen mit reichlichen Mengen an Hexanen. Eindampfen der Hexanschichten zum Konzentrieren, dann Spülen durch ein Pad aus Siliciumdioxid zur Entfernung von Grundmaterial unter Verwendung von Hexanen als Elutionsmittel. Eindampfen zu einem klaren, farblosen Öl (13,5 g).
  • B. 4-Chlor-2,6-dimethylbenzaldehyd
  • Lösen von 4-Brom-3,5-dimethylchlorbenzol (6,5 g) in 50 ml wasserfreiem THF und Abkühlen auf –78°C (Trockeneis/Aceton) unter N2. Tropfenweises Zugeben über 5 min einer Lösung aus Butyllithium (12,50 ml, 2,5 M in Hexanen) zu der gerührten Lösung aus Arylbromid bei –78°C. Nach 2 h tropfenweises Zugeben von wasserfreiem DMF (5,0 ml) zu der orangeroten Reaktionslösung und Erwärmenlassen auf Umgebungstemperatur über Nacht unter Rühren unter N2. Eindampfen der gelben Lösung zu einem gelben Öl und Teilen zwischen H2O (100 ml) und CH2Cl2 (100 ml). Einmaliges Extrahieren der wässerigen Schicht mit CH2Cl2, dann Vereinen der organischen Schichten und Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu 5,0 g gelbem Öl. Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 169,6 (MH+)
  • C. 4-Chlor-2,6-dimethylbenzylalkohol
  • Lösen von 4-Chlor-2,6-dimethylbenzaldehyd (5,0 g, 168,64 g/mol) in 100 ml trockenem MeOH. Abkühlen auf 0°C unter Rühren unter N2. Portionsweises Zugeben von pulverisiertem NaBH4 (0,76 g, 37,85 g/mol) über 5 min. Rühren bei 0°C für 2 h, Überwachen durch DC, bis der Aldehyd verbraucht ist, dann Eindampfen zu einem gelben Öl. Zugeben von H2O (50 ml) und Bringen auf einen pH von 7,0 unter Zugabe von gesättigtem NH4Cl. Extrahieren der neutralen wässerigen Schicht mit CH2Cl2 (3 × 75 ml) und Trocknen der vereinten organischen Schichten über Na2SO4. Filtrieren und Konzentrieren zu einem gelben Öl. Spülen durch ein Pad aus Siliciumdioxid zur Entfernung des Grundmaterials, dann Eindampfen zu einem gelben Feststoff (3,0 g), welcher ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. LCMS = 171,6 (MH+), 169,6 (M–)
  • D. 4-Chlor-2,6-dimethylphenylacetonitril
  • Lösen von 4-Chlor-2,6-dimethylbenzylalkohol (2,8 g, 170,66 g/mol) in CH2Cl2 (25 ml) und Abkühlen auf 0°C unter N2. Tropfenweises Zugeben von Thionylchlorid (2,4 ml, 3,90 g, 118,9 g/mol) in 10 ml CH2Cl2 unter Rühren unter N2. Nach 2 h Überwachen durch DC (Alkohol Rf = 0,35, Chlorid Rf = 1,0; unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexane als Elutionsmittel), vorsichtiges Quenchen der Reaktion durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (100 ml) und Rühren, bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Trennen der Schichten, dann Extrahieren der wässerigen Schicht mit CH2Cl2 (100 ml). Vereinen der organischen Schichten, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem hellgelben Öl. Aufnehmen in DMSO (25 ml), Zugeben von festem NaCN (1,25 g, 49,011 g/mol) und Erhitzen auf 60°C unter Rühren unter N2. 2 h Rühren, bis das Chlorid verbraucht ist (DC; Chlorid Rf = 1,0, Nitril Rf = 0,6; unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexane als Elutionsmittel), dann Abkühlen auf RT. Zugeben von 2,0 N NaOH (150 ml) und Rühren, bis zur Bildung eines orangefarbenen Niederschlags, dann Filtrieren und Waschen des Feststoffes mit H2O. Lösen des Feststoffes in CH2Cl2, Waschen mit H2O, dann Trocknen über Na2SO4. Filtrieren der organischen Schicht und Eindampfen zu einem orangenfarbenen Öl, welches beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur kristallisiert (2,3 g). LCMS = 180,2 (MH+), 178,2 (M–).
  • E. 2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3-oxobutannitril
  • Lösen von 4-Chlor-2,6-dimethylphenylacetonitril (2,3 g, 179,2 g/mol) in 15 ml EtOAc und Zugeben von Natriummetall (0,35 g, erbsengroße Fragmente). Erhitzen unter Rückfluß (90°C Badtemperatur) unter N2 über Nacht. Eindampfen zu einem Feststoff und Aufschlämmen in Et2O (100 ml); kräftiges Rühren, um die Fragmente aufzubrechen. Filtrieren und Waschen des Feststoffes mit reichlichen Mengen Et2O. Lösen des Feststoffes in H2O, wodurch eine klare gelbe Lösung gebildet wird, und Zugeben von 1,0 N HCl (100 ml) bis pH 1. Extrahieren der resultierenden trüben Lösung mit CH2Cl2 (3 × 100 ml), bis die wässerige Schicht klar ist. Vereinen und Trocknen der organischen Schichten über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem gelben Öl (1,8 g). DC: Rf = 0,2 unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexane als Elutionsmittel. LCMS = 222,3 (MH+); 220,2 (M–)
  • F. 5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol
  • Lösen von wasserfreiem Hydrazin (0,91 g, 0,90 ml) in 20 ml Toluol. Zugeben von Eisessig (2,25 ml) und Stehenlassen bei Umgebungstemperatur für 10 min, bis die Lösung trübweiß ist. Zugeben einer Lösung aus 2-(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)-3-oxobutannitril in 10 ml Toluol, Ausspülen des Ketonitrilkolbens mit zusätzlichen 5 ml Toluol. Erhitzen unter Rückfluß unter N2 (130°C) mit angebrachtem Dean-Stark-Auffanggefäß. Wasser beginnt sich. nach ungefähr 10 min zu sammeln. Nach 2 h Eindampfen und Teilen zwischen 1,0 N NaOH (100 ml) und EtOAc (100 ml). Extraktieren der wässerigen Schicht mit EtOAc (2 × 100 ml), dann Vereinen der organischen Schichten und Trocknen über Na2SO4. Filtrieren und Eindampfen zu einem gelben Öl (1,75 g). Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 236,5 (MH+); 234,5 (M–).
  • G. 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00430001
  • Lösen von 5-Amino-4-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol in 20 ml Eisessig bei Umgebungstemperatur und Zugeben von Ethylacetoacetat (2,0 ml, 1,99 g). Erhitzen unter Rückfluß (130°C) unter N2 über Nacht. Eindampfen zum Konzentrieren und Zugeben von 200 ml Et2O, wodurch ein Produkt ausfällt. Rühren bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde, dann Filtrieren und Waschen des resultierenden weißen Feststoffs (1,25 g) mit einer reichlichen Menge Et2O. LCMS = 302,2 (MH+); 300,2 (M–).
  • H. 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00430002
  • Aufschlämmen von 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in 10 ml POCl3 und Refluxieren bei 130°C unter N2. Nach 2 h Überwachen durch DC (Alkohol Rf = 0,5, Chlorid Rf = 1,0; EtOAc als Elutionsmittel), vorsichtiges Quenchen der Reaktion bei Umgebungstemperatur unter Verdünnung mit 50 ml CH2Cl2 und langsames Gießen in nicht gerührtes, gesättigtes NaHCO3. Einstellen der Rührgeschwindigkeit zur Kontrolle der Quenchrate an restlichem POCl3 und Rühren bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Trennen der Schichten und Extrahieren der wässerigen Schicht mit CH2Cl2 (2 × 50 ml). Vereinen der organischen Schichten und Trocknen über Na2SO4. Filtrieren und Eindampfen zu einem gelben Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • I. 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00440001
  • Lösen von 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in 25 ml CH3CN, dann Zugeben eines Überschusses Ethylendiamin (5 ml) und unter N2 Erhitzen auf 80°C für 3 bis 6 h mit angebrachtem Rückflußkondensator. (DC; Produkt Diamin Rf = 0,5, Arylchlorid Rf = 1,0; [10% (2,0 M NH3 in MeOH)/90% CH2Cl2] als Elutionsmittel). Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Eindampfen zu einem gelben Öl. Teilen zwischen CH2Cl2 (50 ml) und 1,0 N NaOH (50 ml) und Extrahieren der wässerigen Schicht (2 × 30 ml CH2Cl2). Vereinen der organischen Schichten, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem gelb-weißen Schaum (1,25 g). Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 344,4 (MH+), 342,3 (M–).
  • J. 7-(2-(Cyclohexylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00450001
  • Lösen von 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-chlor-2,6-dimethylphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (0,183 g, 5,4 × 10–4 mol, 339,2 g/mol) in Dichlorethan (5 ml) und Zugeben von Cyclohexanon (100,12 g/mol) und Natriumtriacetoxytetrahydridoborat (0,172 g, 211,94 g/mol). Zugeben von Eisessig (0,032 ml, 5,4 × 10–4 mol) zu der resultierenden Aufschlämmung und Rühren bei Umgebungstemperatur unter N2 für 3 h. Teilen zwischen CH2Cl2 (3 ml) und 1,0 N NaOH (10 ml), dann Trennen der Schichten und Chromatographieren der CH2Cl2-Schicht unter Verwendung von [10% (2,0 M NH3 in MeOH)/90% CH2Cl2] als Elutionsmittel. Erhalt von 0,16 g weißem festem Schaum bei Eindampfung.
  • Beispiel 2 Herstellung von 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin. (Formel 1, worin X CH ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,4-Dimethoxyphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist) A. (3E)-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on
    Figure 00450002
  • Lösen von 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)aceton (1,0 g, 5,15 mmol, 194,23 g/mol) in DMF-Diethylacetal (4,5 ml, 25,7 mmol, 147,22 g/mol) und Rühren unter N2 bei 100°C über Nacht. DC unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexanen; (Keton Rf = 0,25, Produkt Rf = 0,0). Eindampfen zu dickem Öl, Lösen in EtOAc (25 ml) und Waschen mit H2O (3 × 25 ml). Extrahieren vereinter H2O-Schichten mit EtOAc. Trocknen vereinter organischer Schichten über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu dickem Öl, das sich beim Stehenlassen bei Umgebungstemperatur verfestigt (0,98 g). Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 250,2 (MH+); 248,2 (M–).
  • B. 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-isoxazol
    Figure 00460001
  • Lösen von (3E)-3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4-(dimethylamino)but-3-en-2-on (5,1 g, 20,6 mmol) in EtOH (50 ml) und Zugeben von NH2OH·HCl (3,05 g, 44,0 mmol). Erhitzen unter Rückfluß unter N2 für 20 min. Abkühlen und Eindampfen zu rot-braunem Öl. Lösen in CH2Cl2, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Konzentrieren zu rot-braunem Öl (4,4 g). Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 220,2 (MH+); 218,2 (M–).
  • C. 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxobutannitril
    Figure 00460002
  • Aufschlämmen von 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-isoxazol (4,4 g) in 1,0 N NaOH (35 ml) und Zugeben von 35 ml MeOH zum Lösen. Erhitzen bei 60°C unter N2 für 1 Stunde, dann Abkühlen zu einer klaren braunen Lösung. Zugeben von 1,0 N HCl zur Ansäuerung auf pH 1, dann Filtrieren des resultierenden weißen festen Niederschlags. Lösen des Feststoffes in EtOAc, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Konzentrieren zu einem roten Öl. Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 220,2 (MH+); 218,2 (M–).
  • D. 5-Amino-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-methylpyrazol
  • Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1F beschrieben, hergestellt.
  • E. 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00470001
  • Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1G beschrieben, hergestellt.
  • F. 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00470002
  • Aufschlämmen von 7-Hydroxy-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in 10 ml POCl3 und Refluxieren bei 130°C unter N2. Nach 2 h Überwachen durch DC (Alkohol Rf = 0,5, Chlorid Rf = 1,0; EtOAc als Elutionsmittel), vorsichtiges Quenchen der Reaktion bei Umgebungstemperatur durch Verdünnen mit 50 ml CH2Cl2 und langsames Gießen in nicht gerührtes, gesättigtes NaHCO3. Einstellen der Rührgeschwindigkeit zur Kontrolle der Quenchrate von restlichem POCl3 und Rühren, bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Trennen der Schichten und Extrahieren der wässerigen Schicht mit CH2Cl2 (2 × 50 ml). Vereinen der organischen Schichten und Trocknen über Na2SO4. Filtrieren und Eindampfen zu einem gelben Öl, welches direkt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • G. 7-(2-Aminoethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00480001
  • Lösen von 7-Chlor-2,5-dimethyl-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin in 25 ml CH3CN, dann Zugeben von einem Überschuß Ethylendiamin (5 ml) und Erhitzen auf 80°C für 3 bis 6 h unter N2 mit angebrachtem Rückflußkondensator. (DC: [10% (2,0 M NH3 in MeOH)/90% CH2Cl2] als Elutionsmittel). Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Eindampfen zu einem gelben Öl. Teilen zwischen CH2Cl2 (50 ml) und 1,0 N NaOH (50 ml), und Extrahieren der wässerigen Schicht (2 × 30 ml CH2Cl2). Vereinen der organischen Schichten, Trocknen über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem gelb-weißen Schaum. Verwendung ohne weitere Reinigung.
  • H. 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin.
    Figure 00480002
  • Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1J beschrieben, hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • (Formel I, worin X CH ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,4-Dimethyl-4-methoxyphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist)
  • A. 4-Methoxy-2,6-dimethylphenylacetonitril
  • Tropfenweises Zugeben einer Lösung aus Chlortrimethylsilan (20 ml) in CH2Cl2 (40 ml) zu einer gerührten, auf 0°C abgekühlten Lösung aus 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzylalkohol (ungef. 74 mmol) in 300 ml CH2Cl2. Die Lösung wechselt die Farbe von farblos zu gelb und dann zu violett über den Verlauf der Reaktion. Nach 2 h Überwachen durch DC (Alkohol Rf = 0,25, Chlorid Rf = 0,95; unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexanen als Elutionsmittel), Eindampfen zu einem gelben Öl. Lösen in trockenem DMF (50 ml) und Abkühlen auf 0°C unter N2. Portionsweises Zugeben von frisch gemahlenem NaCN (7,0 g) über 5 Minuten (exotherm) zur gerührten Reaktion, wodurch eine gelb/weiße Aufschlämmung gebildet wird. Rühren für 5 bis 8 h bei 0°C, bis kein Ausgangsmaterial verbleibt, wie durch DC bestimmt (Nitril Rf = 0,5; unter Verwendung von 20% EtOAc/80% Hexanen als Elutionsmittel). Teilen der Reaktionslösung zwischen EtOAc (100 ml) und 0,1 N NaOH (300 ml). Trocknen der EtOAc-Schicht über Na2SO4, Filtrieren und Eindampfen zu einem gelben Öl. Chromatographieren in 10% EtOAC/90% Hexanen auf Siliciumdioxid zur Entfernung von restlichem Chlorid und Eindampfen zu 2,1 g gelben Feststoff; Reinigen durch DC. LCMS = 176,5 (MH+), 174,4 (M–).
  • B. 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00500001
  • 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin wird aus 4-Methoxy-2,6-dimethylphenylacetonitril unter Verwendung der Verfahrensweisen, die in Beispiel 1E, F, G, H, I und J beschrieben sind, erhalten.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von 7- 2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
  • (Formel I, worin X CH ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CF3 ist, R4 2,4-Dichlorphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist)
  • A. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitril
  • Aufschlämmen von 2,4-Dichlorphenylacetonitril (I) (5,0 g, 26,9 mmol, 186,04 g/mol) in Ethyltrifluoracetat (6,4 ml, 7,6 g, 142,08 g/mol) und Zugeben von 20 ml wasserfreiem THF. Portionsweises Zugeben von NaH (1,88 g, 47,1 mmol, 60% in Mineralöl) über 5 min bei Umgebungstemperatur. Erhitzen der Reaktion unter Rückfluß (90°C Badtemperatur) über Nacht. Eindampfen zu einem dicken rot-braunen Öl und Teilen zwischen Et2O (100 ml) und H2O (60 ml). Trennen der Schichten und Extrahieren von H2O mit Et2O (2 × 75 ml). Ansäuern der wässerigen Schicht mit 1,0 N HCl auf pH 1 (wird flockig-weiße Suspension) und Extrahieren der wässerigen Schicht mit CH2Cl2 (3 × 100 ml). Trocknen vereinter CH2Cl2-Schichten über Na2SO4, Filtrieren und Konzentrieren zu einem gelben Öl (7,5 g, 26,5 mmol). Verwendung ohne weitere Reinigung. LCMS = 281,9 (MH+); 279,8 (M–)
  • B. 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin
    Figure 00510001
  • 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2-trifluormethyl-5-methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin wird aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutannitril unter Verwendung der Verfahrensweisen, die in Beispiel 1F, G, H, I und J beschrieben sind, erhalten.
  • BEISPIEL 5 Herstellung von 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin (Formel I, worin X N ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist) A. (Iminoethyl)[4-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetatsalz
    Figure 00510002
  • Zu einer Lösung aus 5-Amino-4-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol (1,89 g) in Acetonitril (30 ml) wurde Ethylacetimidat (freie Base, 1,8 ml) zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,47 ml). Sammeln des Niederschlags, der sich beim Rühren bildete, über Nacht durch Filtration. Waschen des Feststoffes mit trockenem Ether und Trocknen, wodurch 2,61 g (Iminoethyl)[4-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetatsalz als ein weißes Pulver erhalten werden.
  • B. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on
    Figure 00520001
  • Zugeben von Natriumstücken (1,81 g) zu einem Kolben, enthaltend wasserfreies Ethanol und ausgestattet mit einem Rückflußkondensator. Rühren des Gemisches, bis das gesamte Natrium verbraucht ist, und dann Zugeben des Amidins (2,61 g als Acetatsalz) aus Schritt A in einem Teil. Zugeben von Diethylcarbonat (7,6 ml) und Refluxieren des Gemisches über Nacht. Konzentrieren des Gemisches unter reduziertem Druck, Lösen des Restes in Wasser (75 ml) und Einstellen des pH auf 5 mit 3 N HCl. Extrahieren des wässerigen Gemisches mit EtOAc und Waschen der Extrakte mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren im Vakuum, wodurch ein Schaum erhalten wird. Rühren des Restes mit Hexanen für 20 min und Sammeln des Feststoffes durch Filtration, dann Waschen mit Hexanen, wodurch 2,01 g 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on als ein gelbes Pulver erhalten werden: MS 299 (M + H).
  • C. 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
    Figure 00520002
  • Lösen von 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on aus Schritt B (1 g) in POCl3 (50 ml) und Zugeben von N,N-Dimethylanilin (0,55 ml). Refluxieren des Reaktionsgemisches unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre für 18 h, wobei zu dem Zeitpunkt das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert wird.
  • Lösen des Restes in EtOAc und Waschen mit einer gesättigten wässerigen NaHCO3-Lösung, danach mit Salzlösung. Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter reduziertem Druck, wodurch 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin als ein dunkles Öl erhalten wird. MS 317 (M + H).
  • D. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-aminoethyl)amino-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
    Figure 00530001
  • Lösen von 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin in trockenem Toluol (10 ml) unter Bildung einer Stammlösung des Chlorids (~0,34 M). Tropfenweises Zugeben eines Teils dieser Lösung (8 ml) in eine gerührte Lösung aus Ethylendiamin (3,6 ml) in Acetonitril (50 ml), welche auf 60°C erhitzt wird. Nach 3 h bei 60°C Abkühlen der Lösung, Konzentrieren unter reduziertem Druck, Verdünnen mit 10%igem NaOH und Extrahieren mit EtOAc. Waschen der vereinigten Extrakte mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren unter reduziertem Druck, wodurch ein gelber Rest erhalten wird. Verreiben des Rests mit 20% EtOAc/Hexanen und Sammeln des resultierenden Feststoffes durch Filtration, wodurch 0,72 g 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-aminoethyl)amino-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin als gelber Feststoff erhalten werden: MS 341 (M + H).
  • E. 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
    Figure 00540001
  • Lösen von 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-(2-aminoethyl)amino-[1,5-a]pyrazolo-1,3,5-triazin aus Schritt D (0,211 g) in trockenem Dichlorethan (15 ml) und Zugeben von Cyclopentanon (1 Äqu.). Zugeben von Essigsäure (35 μl), gefolgt von Natriumtriacetoxytetrahydridoborat (0,184 g) und Rühren des resultierenden homogenen Gemisches über Nacht bei Umgebungstemperatur. Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 4 Volumen CH2Cl2, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren unter reduziertem Druck, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wird. Reinigen unter Verwendung von präparativer Dünnschichtchromatographie [10% MeOH (2 N NH3)/CH2Cl2], wodurch 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin erhalten wird.
  • BEISPIEL 6 Herstellung von 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin. Formel I, worin X N ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,6-Dichlor-4-ethoxyphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist. A. (Iminoethyl)[4-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetatsalz.
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung aus 5-Amino-4-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-3-methylpyrazol (4,8 g) in Acetonitril (50 ml) wird Ethylacetimidat (freie Base, 2,3 ml) zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,96 ml). Sammeln des Niederschlags, der unter Rühren gebildet wird, über Nacht durch Filtration. Waschen des Feststoffes mit trockenem Ether und Trocknen, wodurch 5,02 g (Iminoethyl)[4-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl]aminacetatsalz als weißes Pulver erhalten werden.
  • B. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on
    Figure 00550002
  • Zugeben von Natriumstücken (2,98 g) zu einem Kolben, enthaltend wasserfreies Ethanol und ausgestattet mit einem Rückflußkondensator. Rühren des Gemisches, bis das gesamte Natrium verbraucht ist, und dann Zugeben von Amidin (5,02 g als Acetatsalz) aus Schritt A in einem Teil. Zugeben von Diethylcarbonat (12,6 ml) und Refluxieren des Gemisches für vier Stunden. Konzentrieren des Gemisches unter reduziertem Druck, Lösen des Restes in Wasser (75 ml) und Einstellen des pH mit 3 N HCl auf 5. Extrahieren des wässerigen Gemisches mit EtOAc und Waschen der Extrakte mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren im Vakuum, wodurch ein Schaum erhalten wird. Rühren des Restes mit Hexanen für 20 min und Sammeln des Feststoffes durch Filtration, dann Waschen mit Hexanen, wodurch 4,41 g 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on als ein beigefarbener Feststoff erhalten werden: MS 353 (M + H).
  • C. 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
    Figure 00560001
  • Lösen von 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)-3H-[1,5-c]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on aus Schritt B (1,05 g) in POCl3 (50 ml) und Zugeben von 2,6-Lutidin (0,45 ml). Refluxieren des Reaktionsgemisches unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre für 48 h und dann Konzentrieren des Gemisches unter reduziertem Druck. Lösen des Restes in EtOAc und Waschen mit einer gesättigten wässerigen NaHCO3-Lösung, dann mit Salzlösung. Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Konzentrieren unter reduziertem Druck, wodurch ein Öl erhalten wird, das beim Stehenlassen kristallisiert. Waschen des Feststoffes mit Hexanen, wodurch restliches 2,6-Lutidin entfernt wird und Sammeln des Feststoffes auf einem Sinterglastrichter, wodurch 4-Chlor-2,6-dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin erhalten wird. MS 372 (M + H).
  • D. 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)-4-(2,2-dimethoxiethyl)amino-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
    Figure 00560002
  • Lösen des Produktes aus Schritt C in trockenem Acetonitril und dann Zugeben von 2,1 Äquivalenten Aminoacetaldehyddimethylacetal. Erhitzen der Lösung auf 60°C und Rühren unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre für 2 bis 6 h. Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck, Verdünnen mit 10%igem NaOH und Extrahieren mit EtOAc. Waschen der vereinigten Extrakte mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Konzentrieren unter reduziertem Druck, wodurch ein gelbes Öl erhalten wird, welches beim Stehenlassen kristallisiert. Das Produkt, 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl) lassen kristallisiert. Das Produkt, 2,6-Dimethyl-7-(2,6-dichlor-4-ethoxyphenyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)amino[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin, wird ohne weitere Reinigung verwendet. MS (M + H).
  • E. 2-{[7-(2,6-Dichlor-4-ethoxyphenyl)-2,5,6-trimethyl-3-pyrazolino[2,3-a]-1,3,5-triazin-4-yl]amino}ethanal.
    Figure 00570001
  • Lösen des in Schritt D erhaltenen Produkts in reiner Trifluoressigsäure (25 ml). Nach dem Stehenlassen des Gemisches für 0,5 h bei Umgebungstemperatur, Konzentrieren des Gemisches unter reduziertem Druck. Zugeben von gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Rühren des resultierenden heterogenen Gemisches für 0,5 h. Extrahieren der wässerigen Lösung mit EtOAc, Waschen der EtOAc-Extrakte mit Salzlösung und dann Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Eindampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergibt den Aldehyd als einen gebrochenweißen Schaum. 1H NMR (CDCl3): δ 9,79 (s, 1H, CHO).
  • F. 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
    Figure 00570002
  • Lösen des aus Schritt E erhaltenen Aldehyds (62 mg, 0,16 mmol) in trockenem Dichlorethan (4 ml). Zugeben von 1,1 Äquivalenten Cyclopentylamin, gefolgt von 1 Äquivalent Essigsäu re. Nach der Zugabe von Natriumtriacetoxytetrahydridoborat (1,4 Äqu.), Rühren der Lösung bei Umgebungstemperatur für mehrere Stunden. Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 4 Volumen CH2Cl2, dann Waschen des Gemisches mit Salzlösung (1 ×), Trocknen über wasserfreiem Na2SO4. Konzentrieren unter reduziertem Druck. Präparative Dünnschichtchromatographie [ 10% MeOH (2 N NH3)/CH2Cl2)] des öligen Rests, wodurch 7-(2-(Cyclopentylamino)ethylamino)-2,5-dimethyl-3-(4-ethoxy-2,6-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin erhalten wird.
  • Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die obengenannten Verfahren wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die in der Tabelle dargestellt sind, welche die Erfindung im Umfang oder Sinn nicht auf die speziellen Verfahrensweisen und darin beschriebenen Verbindungen beschränken sollen. Üblicherweise verwendete Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Meist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist n-Propyl, iPr ist Isopropyl, cPr ist Cyclopropyl, Bu ist Butyl, iBu ist Isobutyl (CH2-CHMe2), tBu ist tert-Butyl, cBu ist Cyclobutyl, Pent ist n-Pentyl, cPent ist Cyclopentyl, cHex ist Cyclohexyl, Py ist Pyridyl, Bn ist Benzyl (CH2Ph), Ac ist Acetyl (CH3-(C=O)), tBOC ist tert-Butyloxycarbonyl (tBuO-(C=O)). Bsp. bedeutet Beispiel.
  • Zur weiteren Veranschaulichung sind die Einzelheiten der Herstellung, die in Beispiel 14 verwendet werden, das in der Tabelle enthalten ist, folgende:
  • BEISPIEL 14 Herstellung von N-Cyclopentyl-N'-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diaminhydrochloridsalz Formel I, worin X CH ist, R1 CH3 ist, R2 H ist, A CH2 ist, B CH2 ist, R3 CH3 ist, R4 2,3-Dichlor-4-ethoxyphenyl ist, R5 Cyclopentyl ist, R6 H ist.
    Figure 00580001
  • A. 7-Chlor-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-alpyrimidin
  • 2,5-Dimethyl-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on (3,5 g, 21 mmol) in Phosphor(V)-oxidchlorid (20 ml) wurde unter Rückfluß gerührt. Nach 3 Stunden wurde die dunkle violette Reaktion abgekühlt und dann aus Eiswasser mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (3,0 g, 77%) als ein brauner Feststoff erhalten wurde: +APcI MS(M + 1)+ 182; 1H NMR (CDCl3) δ: 6,74 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
  • B. N-(2,5-Dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-ethan-1,2-diamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 7-Chlor-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (3,0 g, 16,5 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde Ethylendiamin (4 ml, 60 mmol) zugegeben. Nach dem Refluxieren für 18 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt, in gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und dann mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit 3 : 7 Isopropylalkohol/Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung als ein amorpher brauner Feststoff erhalten wurde (3,2 g, 94%): +APcI MS(M + 1)+ 206; 1H NMR (Methanol-d4) δ: 6,05 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,91 (m, 2H).
  • C. N-Cyclopentyl-N'-(2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-ethan-1,2-diamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-(2,5-Dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-ethan-1,2-diamin (3,2 g, 16 mmol) und Cyclopentanon (2,7 ml, 30 mmol) in Methanol (30 ml)/Essigsäure (3 ml) wurde Natriumcyanotetrahydridoborat (0,94 g, 15 mmol) portionsweise zugeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wurde die Reaktion unter reduziertem Druck konzentriert und dann aus gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das Rohprodukt als ein braunes Öl (5,6 g) erhalten wurde: +APcI MS (M + 1)+ 274; 1H NMR (CDCl3) δ: 6,11 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,21 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
  • D. Cyclopentyl-[2-(2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus dem rohen N-Cyclopentyl-N'-(2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-ethan-1,2-diamin (5,6 g) in Methylenchlorid (24 ml)/Methanol (2 ml) wurden Di-tert-butyldicarbonat (5,1 g, 23 mmol) und dann 4-Dimethylaminopyridin (0,6 g, 4,9 mmol) zugeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden wurde die Reaktion unter reduziertem Druck konzentriert und dann chromatographiert (1 : 1 Ethylacetat/Hexane), wodurch die Titelverbindung als ein orangefarbenes Glas (2,3 g, 39% von B) erhalten wurde: +APcI MS (M + 1)+ 374; 1H NMR (CDCl3) δ: 6,16 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,25–4,15 (br s, 1H), 3,47 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
  • E. Cyclopentyl-[2-(3-iod-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 0°C aus Cyclopentyl-[2-(2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester (89 mg, 0,24 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde N-Iodsuccinimid (54 mg, 0,24 mmol) zugeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion aus gesättigtem wässerigem Natriumthiosulfat mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch das Produkt als ein hellgelbes Glas (102 mg, 85%) erhalten wurde: +APcI MS (M + 1)+ 500; 1H NMR (CDCl3) δ: 5,82 (s, 1H), 4,25–4,10 (br s, 1H), 3,46 (s, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
  • F. Cyclopentyl-{2-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-carbamidsäure-tert-butyl
  • Eine Suspension aus Cyclopentyl-[2-(3-iod-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino)-ethyl]-carbamidsäure-tert-butylester (38 mg, 0,076 mmol) und 2,3-Dichlorbenzolboronsäure in Toluol (0,5 ml)/Ethanol (0,5 ml)/2 M wässerigem Natriumcarbonat (0,22 ml) wurde entgast (3 ×), indem abwechselnd Vakuum aufgezogen, anschließend erneut mit Stickstoff Druck aufgebaut wird. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10 mg, 0,009 mmol) wurde zugeben und das Gemisch erneut entgast (3 ×). Das Gemisch wurde für 2,5 Stunden bei 100°C gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und dann chromatographiert (4 : 1 Hexane/Ethylacetat), wodurch das Produkt als ein farbloses Öl erhalten wurde (24 mg, 60%): +APcI MS (M + 1)+ 518; 1H NMR (CDCl3) δ: 7,42 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,25–4,10 (br s, 1H), 3,49 (s, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
  • G. N-Cyclopentyl-N'-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diaminhydrochloridsalz
  • Der Cyclopentyl-{2-[3-(2,3-dichlor-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ylamino]-ethyl}-carbamidsäure-tert-butylester (21 mg, 0,040 mmol) wurde für 1 Stunde in 2 : 1 Ethanol/konzentrierter, wässeriger Salzsäure (1,5 ml) gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und dann 2 weitere Male aus Ethanol konzentriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (17 mg, 94%): +APcI MS (M + 1)+ 418; 1H NMR (Methanol-d4) δ: 7,69 (d, 1H), 7,50–7,40 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,63 (br m, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
  • Tabelle der Beispiele
    Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • BEISPIEL 92
    • Cyclopentyl-{1-[3-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-piperidin-3-yl}-amin (MW 488,5)
  • BEISPIEL 93
    • 7-Piperazino-2,5-dimethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (MW 376,28)
  • BEISPIEL 94
  • Charakterisierung von NPY-Rezeptorinteraktionen und der In-vivo-Funktion
  • A. Assay für die Bindungsaktivität an menschlichen NPY1-Rezeptoren:
  • Verbindungen werden hinsichtlich der Aktivität unter Verwendung des folgenden Verfahrens analysiert: cDNA, die menschliches NPY1 (SEQ ID-Nr.: 1) kodiert, wird in der entsprechenden Orientierung zur Expression in den kommerziellen Expressionsvektor pBacPAK9 (Clon tech, Palo Alto, CA) zur Expression in Sf9-Zellen ligiert. Jeder baculovirale Expressionsvektor wird zusammen mit BACULOGOLD DNA (BD PharMingen, San Diego, CA) in Sf9-Zellen cotransfektiert. Der Sf9-Zellkulturüberstand wird drei Tage nach der Transfektion geerntet. Der rekombinanten Virus enthaltende Überstand wird seriell in Hinks TNM-FH-Insektenmedium (JRH Biosciences, Kansas City), ergänzt mit Grace-Salzen und mit 4,1 M L-Gln, 3,3 g/l LAH, 3,3 g/l ultrafiltriertem Yeastolate und 10% hitzeinaktiviertem fetalem Rinderserum (hierin nachstehend „Insektenmedium"), verdünnt und hinsichtlich rekombinanter Plaques mittels Plaque-Assay analysiert. Nach vier Tagen werden die rekombinanten Plaques gesammelt und in 1 ml Insektenmedium zur Amplifikation geerntet. Jeweils 1 ml Volumen an rekombinantem Baculovirus (bei Passage 0) wird verwendet, um einen separaten T25-Kolben, enthaltend 2 × 106 Sf9-Zellen in 5 ml Insektenmedium, zu infizieren. Nach fünf Tagen Inkubation bei 27°C wird das überstehende Medium aus jeder der T25-Infektionen zur Verwendung als Passage-1-Impfstoff geerntet. Rekombinante baculovirale Klone werden dann einer zweiten Runde der Amplifikation unter Verwendung von 1 ml von Passage-1-Vorrat unterzogen, um 1 × 108 Zellen in 100 ml Insektenmedium zu infizierten, geteilt in 2 T175-Kolben. 48 Stunden nach der Infektion wird Passage-2-Medium aus jeder der 100 ml-Präparationen geerntet und der Titer mittels Plaque-Assay bestimmt. Die Zellpellets aus der zweiten Runde der Amplifikation werden hinsichtlich der Affinitätsbindung eines radioaktiv markierten Liganden (siehe nachstehend) analysiert, um die rekombinante Rezeptorexpression zu verifizieren. Eine dritte Runde der Amplifikation wird dann unter Verwendung einer M.O.I. von 0,1 initiiert, um einen Liter von Sf9-Zellen zu infizieren. 40 Stunden nach der Infektion wird das überstehende Medium geerntet, um Passage-3-Baculoviralvorrat zu erhalten, und das Zellpellet hinsichtlich der Affinitätsbindung analysiert. Der Titer des Passage-3-Baculoviralvorrats wird mittels Plaque-Assay bestimmt, und ein M.O.I.- und Inkubationszeit-Verlaufsexperiment wird durchgeführt, um die Bedingungen für die optimale Rezeptorexpression zu bestimmen.
  • Log-phase-Sf9-Zellen werden mit Vorräten von rekombinantem Baculovirus, der die Proteine von Interesse kodiert (z. B. menschliches NPY1 und drei g-Proteine), infiziert, gefolgt von Kultivieren in Insektenmedium bei 27°C. 72 Stunden nach der Infektion wird eine Probe der Zellsuspension hinsichtlich der Lebensfähigkeit durch Trypanblauausschluß analysiert, und die restlichen Sf9-Zellen werden über Zentrifugation (3000 U/min/10 min/4°C) geerntet.
  • Herstellung von gereinigten Membranen: Sf9-Zellpellets werden in Homogenisierungspuffer resuspendiert (10 mM HEPES, 250 mM Saccharose, 0,5 ☐g/ml Leupeptin, 2 ☐g/ml Aprotinin, 200 ☐M PMSF und 2,5 mM EDTA, pH 7,4) und unter Verwendung eines POLYTRON-Homogenisators homogenisiert (Einstellung 5 für 30 Sekunden). Das Homogenisat wird zentrifugiert (536 × g/10 min/4°C), um die Kerne zu pelletisieren. Der Überstand, enthaltend isolierte Membranen, wird in ein sauberes Zentrifugenglas dekantiert, zentrifugiert (48.000 × g/30 min, 4°C) und in 30 ml oder vorzugsweise 20 ml Homogenisierungspuffer resuspendiert. Dieser Zentrifugations- und Resuspensionsschritt wird zweimal wiederholt. Das fertige Pellet wird in eiskaltem Dulbeccos PBS, enthaltend 5 mM EDTA, resuspendiert und in gefrorenen aliquoten Teilen bis zum Gebrauch bei –80°C gelagert. Die Proteinkonzentration der resultierenden Membranpräparation wird unter Verwendung des Bradford-Proteinassays gemessen (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Gemäß dieser Messung ergab eine 1-Liter-Kultur von Zellen typischerweise 50 bis 100 mg des Gesamtmembranproteins.
  • CO-Infektion für GTPγ35S-Bindungsassay: Vier Baculoviral-Expressionsvektorvorräte wurden verwendet, um eine Kultur aus Sf9-Zellen mit einem MOI von 1 : 1 : 1 : 1 zu infizieren. Diese vier bestanden aus einem Vektor, der den menschlichen NPY1-Rezeptor kodiert, und einem anderen kommerziell erhaltenen Baculoviral-Expressionsvektorvorrat, der jede der drei Untereinheiten eines heterotrimeren G-Proteins kodiert, insbesondere die G-Protein-kodierenden Virusvorräte wurden von BIOSIGNAL Inc., Montreal erhalten, und sind 1) ein Gα-G-Protein-Untereinheiten-kodierender Virusvorrat (entweder der Ratten-Gα12-G-Protein-kodierende Virusvorrat BIOSIGNAL #V5J008 oder der Ratten-Gα0-G-Protein-kodierende Virusvorrat BIOSIGNAL #V5H010), 2) ein Rinder-β1-G-Protein-kodierender Virusvorrat (BIOSIGNAL #V5H012) und 3) ein menschlicher γ2-G-Protein-kodierender Virusvorrat (BIOSIGNAL #V6B003). Agonist-stimulierte GTPγ35S-Bindung an gereinigten Membranen wird unter Verwendung von hNPY 1–36 (American Peptid Co., Sunnyvale, CA) als Agonist analysiert, um die funktionelle Aktivität festzustellen, wie durch GTPγ35S-Bindung gemessen.
  • B. GTPγ35S-Bindungsassay: Gereinigte Sf9-Zellmembranen wurden durch Dounce-Homogenisierung (fester Stößel) in GTPγ35S-Bindungsassaypuffer (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 0,1% BSA, 0,1 mM Bacitracin, 100 KIU/ml Aprotinin, 5 μM GDP) resuspendiert und zu Reaktionsröhrchen bei einer Konzentration von 30 μg/Reaktionsröhrchen zugegeben. Nach dem Zugeben zunehmender Dosen des Agonisten hNPY 1–36 (American Peptid Co., Sunnyvale, CA) wurden die Reaktionen durch die Zugabe von 100 pM GTPγ35S initiiert. Nach einer Inkubation von 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wurden die Reaktionen durch Vakuumfiltration über GF/C-Filter beendet (vorimprägniert in Waschpuffer, 0,1 BSA), gefolgt von Waschen mit eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris pH 7,0, 120 mM NaCl).
  • Gebundenes GTPγ35S wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie des gewaschenen Filters bestimmt. Nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 10 mM GTPγS bestimmt. Die Daten werden im allgemeinen als % Maximalantwort ausgedrückt und durch Bestimmen des maximalen Agonisten, stimuliert in % über der Grundstimulation, abgeleitet. Computeranalyse kann günstigerweise verwendet werden, um geschätzte EC50-, IC50- und Ki-Werte aus den GTPγ35S-Bindungsexperimentdaten zu berechnen, z. B. unter Verwendung von SigmaPlot Software. Die Bindungsaffinität für die bevorzugten Verbindungen der Erfindung, ausgedrückt als Ki-Werte, liegt zwischen etwa 0,1 Nanomolar und etwa 5 Mikromolar. Besonders bevorzugte Verbindungen ergeben einen Ki-Wert von weniger als 100 Nanomolar, am stärksten bevorzugt von weniger als 10 Nanomolar.
  • Assay für Affinitätsbindung von radioaktiv markiertem Liganden: Gereinigte Membranen wurden mit PBS gewaschen und durch vorsichtiges Pipettieren in Bindungspuffer resuspendiert (50 mM Tris(HCl), 5 mM KCl, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA), pH 7,4). Membranen (5 μg) wurden zu silikonisierten (Sigmacote, Sigma) Polypropylenröhrchen zusätzlich zu 0,050 nM [125I]NPY (Schwein, New England Nuclear Corp., Boston, MA) zur Konkurrenzanalyse oder 0,010 bis 0,500 nM [125I]NPY (Schwein) zur Sättigungsanalyse zugeben. Für die Bewertung der Guaninnukleotidwirkungen auf die Rezeptoraffinität wurde GTP bei einer Endkonzentration von 100 μM zugegeben. Kalte Verdrängungsmittel wurden bei Konzentrationen zwischen 10 und 12 M bis 10 und 6 M zugegeben, um ein Endvolumen von 0,250 ml zu erhalten. Nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM NPY (Mensch, American Peptid Co., Sunnyvale, CA) bestimmt und machte weniger als 10% der Gesamtbindung aus. Nach einer Inkubation von 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktion durch schnelle Vakuumfiltration beendet. Die Proben wurden über vorimprägnierten GF/C Whatman-Filtern filtriert (1,0% Polyethylenimin für 2 Stunden) und zweimal mit 5 ml kaltem Bindungspuffer, der kein BSA aufwies, gespült. Die verbliebene gebundene Radioaktivität wurde durch Gamma-Zählung gemessen. Um Bmax, Kd und Ki zu berechnen, wurden die Ergebnisse der Bindungsexperimente unter Verwendung von SigmaPlot Software analysiert (SPSS Science, Chicago, IL). Die Bindungsaffinität für die Verbindungen der Erfindung, ausgedrückt als ein Ki-Wert, lag zwischen etwa 0,1 Nanomolar und etwa 10 Mikromolar. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Erfindung weisen eine Ki von weniger als 100 Nanomolar und eine Bindungsselektivität vom > 100fachen in bezug auf die anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, einschließlich NPY5- und CRF1-Rezeptoren, auf.
  • C. In-vivo-Analyse – Nahrungsentzug
  • Subjekte. Experimentell naive und erfahrene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Sasco, St. Louis, MO), die zu Beginn des Experiments 210 bis 300 g wogen, wurden verwendet. Die Tiere wurden zu dritt in Edelstahlhängekäfigen in einer Tieranlage mit einer kontrollierten Temperatur (22°C ± 2), einer kontrollierten Feuchtigkeit (40–70% rF) und einem 12 : 12 Stunden Hell-Dunkel-Kreislauf untergebracht. Nahrung (Standardrattenfutter, PMI Feeds Inc., #5012) und Wasser waren nach Belieben verfügbar.
  • Vorrichtungen. Verbrauchsdaten wurden gesammelt, während die Tiere in Nalgene Metabolic Käfigen (Model #650-0100) untergebracht waren. Jeder Käfig bestand aus Untereinheiten aus reinem Polymethylpenten (PMP), Polycarbonat (PC) oder Edelstahl (SS). Alle Teile waren zur schnellen und genauen Datensammlung und zur Reinigung zerlegbar. Der gesamte zylinderförmige Kunststoff- und SS-Käfig lag auf einem SS-Ständer und beherbergte ein Tier.
  • Das Tier war in dem runden Oberkammeraufbau (PC) (12 cm Höhe und 20 cm im Durchmesser) untergebracht und lag auf einem SS-Boden. Zwei Untereinheiten waren an der Oberkammer angebracht. Die erste Einheit bestand aus einer SS-Fütterkammer (10 cm lang, 5 cm hoch und 5 cm breit) mit einer PC-Futterlade, die am Boden angebracht war. Die Futterlade wies zwei Kammern auf: eine Nahrungslagerkammer mit einer Kapazität von ungefähr 50 g pulverisiertem Rattenfutter und eine Kammer für verschüttete Nahrung. Das Tier hatte Zugang zu dem pulverisierten Futter durch eine Öffnung im SS-Boden der Futterkammer. Der Boden der Futterkammer ermöglichte keinen Zugang zu dem Futter, das in die Kammer für verschüttete Nahrung fiel. Die zweite Einheit umfaßte einen Wasserflaschenträger, eine PC- Wasserflasche (100 ml Kapazität) und ein graduiertes Wasserüberlaufsammelrohr. Der Wasserflaschenträger sammelte alles übergelaufene Wasser in dem Wasserüberlaufsammelrohr.
  • Die Unterkammer bestand aus einem PMP-Trennkegel, PMP-Sammeltrichter, PMP-Flüssigkeitssammelrohr (Urin) und einem PMP-Feststoffsammelrohr (Kot). Der Trennkegel wurde an die Oberseite des Sammeltrichters angebracht, der wiederum am Boden der Oberkammer angebracht war. Der Urin floß von dem Trennkegel auf die Wände des Sammeltrichters ab und in das Urinsammelrohr. Der Trennkegel trennte ebenso den Kot und leitete ihn in das Kotsammelrohr.
  • Nahrungsverbrauch, Wasserverbrauch und Körpergewicht können mit einer Ohaus Portable Advanced-Waage (±0,1 g Genauigkeit) gemessen werden.
  • Verfahrensweise. Vor dem Testtag wurden die Tiere an die Testvorrichtung durch Plazieren jedes Tieres in einen Metabolic-Käfig für 1 Stunde gewöhnt. Am Experimenttag wurden die Tiere, denen in der vorherigen Nacht die Nahrung entzogen wurde, gewogen und den Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Zuteilungen wurden unter Verwendung eines quasizufälligen Verfahrens unter Verwendung des Körpergewichts durchgeführt, um sicherzustellen, daß die Behandlungsgruppen ähnliches durchschnittliches Körpergewicht hatten. Den Tieren wurde dann entweder Vehikel (0,5% Methylcellulose) oder Arzneimittel (eine Verbindung der Erfindung) verabreicht. Zu dem Zeitpunkt wurden die mit dem pulversierten Futter gefüllte Futterlade, die gefüllte Wasserflasche und die leeren Urin- und Kotsammelrohre gewogen. Zwei Stunden nach der Arzneimittelbehandlung wurde jedes Tier gewogen und in einen Metabolic-Käfig gesetzt. Nach Testsession von einer Stunde wurden die Tiere entfernt und das Körpergewicht erhalten. Die Nahrungs- und Wasserbehälter wurden dann gewogen und die Nahrungs- und Wasserverbrauchsdaten aufgezeichnet.
  • Arzneimittel. Arzneimittel, suspendiert in Vehikel, oder Vehikel allein als eine Kontrolle, wurde oral (PO) unter Verwendung eines Sondenröhrchens, das mit einer Spritze von 3 oder 5 ml verbunden war, bei einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Das Arzneimittel wurde zu einer homogenen Suspension durch Rühren und Ultraschallbehandlung für mindestens 1 Stunde vor der Dosierung hergestellt.
  • Statistische Analysen. Die Mittelwerte und Standardfehler des Mittelwertes (SEM) für den Nahrungsverbrauch, Wasserverbrauch und die Körpergewichtsveränderung wurden erhalten. Eine Einweganalyse der Varianz unter Verwendung von Systat (5.2.1) wurde verwendet, um auf Gruppenunterschiede zu testen. Eine signifikante Wirkung wurde als ein p-Wert von < 0,05 definiert.
  • Die folgenden Parameter sind definiert: Körpergewichtsveränderung ist der Unterschied zwischen dem Körpergewicht des Tieres direkt vor der Plazierung in dem Metabolic-Käfig und seinem Körpergewicht am Ende der 1-stündigen Testsession. Der Nahrungsverbrauch ist der Unterschied zwischen dem Gewicht der Futterlade vor dem Testen und dem Gewicht nach der 1-stündigen Testsession. Der Wasserverbrauch ist der Unterschied zwischen dem Gewicht der Wasserflasche vor dem Testen und dem Gewicht nach der 1-stündigen Testsession. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung verringern die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme bevorzugt auf einen statistisch signifikanten Grad, wie durch Standardparameteranalyse, wie einen Student-T-Test, bestimmt.
  • Beispiel 95
  • Assay für CRF-Rezeptor-Bindungs-Aktivität
  • Wie oben erläutert, wird der folgende Assay hierin als ein Standard-in-vitro-CRF-Rezeptor-Bindungsassay definiert. Der Assay kann verwendet werden, um die CRF1-Rezeptor-Bindungsaktivität zu zeigen. Die CRF-Rezeptorbindung wird unter Verwendung einer modifizierten Version des Assays durchgeführt, der von Grigoriadis and De Souza (Methods in Neurosciences, Bd. 5, 1991) beschrieben wird. Menschliche IMR-32-Neuroblastomzellen, eine Zellinie, die natürlich den CRF1-Rezeptor exprimiert, wuchsen zur Konfluenz in DMEM-enthaltendem FBS.
  • Um Rezeptor-enthaltende Membranen herzustellen, wurden die Zellen in Waschpuffer (50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,4) homogenisiert und bei 48000 g für 10 min bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wurde in Waschpuffer resuspendiert, und die Homogenisierungs- und Zentrifugationsschritte wurden weitere zwei Male durchgeführt.
  • Membranpellets, enthaltend CRF-Rezeptoren, wurden in 50 mM Tris-Puffer pH 7,7, enthaltend 10 mM MgCl2 und 2 mM EDTA, resuspendiert und für 10 min bei 48000 × g zentrifugiert. Membranen wurden erneut gewaschen und auf eine Endkonzentration von 1500 mg/ml in dem Bindungspuffer (obiger Tris-Puffer mit 0,1% BSA, 15 mM Bacitracin und 0,01 mg/ml Aprotinin) gebracht. Für den Bindungsassay wurden 100 ml des Membranpräparats zu 96-Loch-Mikroröhrenplatten, enthaltend 100 ml von 125I-CRF (SA 2200 Ci/mmol, Endkonzentration von 100 pM) und 50 ml der Testverbindung, zugegeben. Das Binden wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h durchgeführt. Platten wurden dann auf einem Brandel 96-Loch-Zellernter geerntet, und Filter wurden hinsichtlich der Gamma-Emissionen auf einem Wallac 1205 Betaplate-Füssigszintillationszähler gezählt. Nicht-spezifisches Binden wurde durch 1 mM kaltes CRF definiert. IC50-Werte wurden mit dem nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramm RS/1 berechnet (BBN Software Products Corp., Cambridge, MA). Die Bindungsaffinität für eine Verbindung der Formel I, ausgedrückt als ein IC50-Wert, lag im allgemeinen in Bereichen von etwa 0,5 Nanomolar bis etwa 10 Mikromolar.
  • Beispiel 96
  • Herstellung von radioaktiv markierten Sondenverbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden hergestellt als radioaktiv markierte Sonden mittels Durchführens ihrer Synthese unter Verwendung von Präkursoren, umfassend mindestens ein Atom, das ein Radioisotop ist. Das Radioisotop ist bevorzugt ausgewählt aus mindestens einem von Kohlenstoff (bevorzugt 14C), Wasserstoff (bevorzugt 3H), Schwefel (bevorzugt 35S) oder Iod (bevorzugt 125I). Diese radioaktiv markierten Sonden werden günstigerweise synthetisiert durch einen Radioisotoplieferanten, der auf die Kundenwunsch-abhängige Synthese von radioaktiv markierten Sondenverbindungen spezialisiert ist. Diese Lieferanten umfassen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS.
  • Beispiel 97
  • Herstellung von radioaktiv markierten Sondenverbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden hergestellt als radioaktiv markierte Sonden mittels Durchführens ihrer Synthese unter Verwendung von Präkursoren, umfassend mindestens ein Atom, das ein Radioisotop ist. Das Radioisotop ist bevorzugt ausgewählt aus mindestens einem von Kohlenstoff (bevorzugt 14C), Wasserstoff (bevorzugt 3H), Schwefel (bevorzugt 35S) oder Iod (bevorzugt 125I). Diese radioaktiv markierten Sonden werden günstigerweise synthetisiert durch einen Radioisotoplieferanten, der auf die Kundenwunsch-abhängige Synthese von radioaktiv markierten Sondenverbindungen spezialisiert ist. Diese Lieferanten umfassen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; und Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
  • Tritium-markierte Sondenverbindungen werden ebenso günstigerweise katalytisch über Platin-katalysierten Austausch in tritiierter Essigsäure, Säure-katalysierten Austausch in tritiierter Trifluoressigsäure oder heterogen katalysierten Austausch mit Tritiumgas hergestellt. Solche Präparationen werden ebenso günstigerweise als eine übliche Radiomarkierung durch jeden der Lieferanten, die in dem vorhergehenden Absatz aufgelistet sind, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Substrat durchgeführt. Außerdem können bestimmte Präkursoren dem Tritium-Halogen-Austausch mit Tritiumgas, der Tritiumgasreduktion von ungesättigten Bindungen oder der Reduktion unter Verwendung von Natriumbortritid, wenn geeignet, unterzogen werden.
  • Beispiel 98
  • Rezeptorautoradiographie
  • Rezeptorautoradiographie (Rezeptor-Mapping) wird in vitro, wie von Kuhar in den Abschnitten 8.1.1 bis 8.1.9 der Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York beschrieben, unter Verwendung radioaktiv markierter Verbindungen der Erfindung, die wie in dem vorhergehenden Beispiel beschrieben hergestellt sind, durchgeführt.
  • Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung sind nun in solchen vollständigen, klaren, präzisen und exakten Ausdrücken beschrieben, um dem Fachmann, den es betrifft, zu ermöglichen, selbiges herzustellen und zu verwenden. Es ist selbstverständlich, daß Vorhergehendes bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreibt, und daß Modifikationen darin gemacht werden können, ohne vom Um fang der vorliegenden Erfindung, wie in den Ansprüchen dargestellt, abzuweichen. Um speziell darauf hinzuweisen und deutlich den Gegenstand als Erfindung zu beanspruchen, schließen die folgenden Ansprüche die Beschreibung ab.

Claims (42)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00740001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug davon, wobei die Verbindung eine Ki von 5 Mikromolar oder weniger in einem Assay der NPY-Rezeptor-Bindung aufweist, und X N oder CR14 ist; R1 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist; R2 H, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus mit A oder B bildet, wovon jedes gegebenenfalls mit R7 substituiert ist, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; oder R2 und R6 zusammen mit den 2 Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden, gegebenenfalls substituiert mit R7; A (CH2)m ist, wo m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 mono- oder disubstituiert ist, oder A und B zusammen einen C3-C6-Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist, oder A und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist; B (CH2)n ist, wo n 0, 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 subsituiert ist, oder B und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist, oder B und R6 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 subsituiert ist, R3 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9 ausgewählt ist; R4 aus Aryl oder Heteroaryl ausgewählt ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; R5 und R6 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl ausgewählt sind; R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, daß für SO2R13 R13 nicht H sein kann; R8 und R9 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ausgewählt sind, oder R8 und R9 zusammengenommen einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils gegebenenfalls bei jedem Auftreten substituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl; R11 aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist; R12 aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, einem C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus; R13 unabhängig bei jedem Auftreten aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 SO2R13 ist, R13 nicht H sein kann; und R14 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 Meist, R3 Meist, R4 2,4-Me2-ph ist, R2 H ist, A CH(Me) ist, B (CH2)3 ist und R5 und R6 Et sind, X nicht N ist, unter „Cycloalkyl" oder „C3-C10-Cycloalkyl" Alkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind, die ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem bilden; unter „C2-C6-Alkenyl" Kohlenwasserstoffketten zu verstehen sind, die 2 bis 6 Kohlenstoffe in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können; unter „Cycloalkenyl" oder „C3-C10-Cycloalkenyl" Alkylgruppen zu verstehen sind, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, ein mono-, bi- oder polycyclisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, die an jedem stabilen Punkt in dem Ring auftreten können; unter „C2-C6-Alkinyl" Kohlenwasserstoffketten zu verstehen sind, die 2 bis 6 Kohlenstoffe in einer geraden oder verzweigten Anordnung aufweisen und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten, die an jedem Punkt entlang der Kette auftreten können; unter „C1-C6-Arylalkyl" oder „C1-C6-Heteroarylalkyl" eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe zu verstehen ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und an einem der Kohlenstoffatome durch einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylring substituiert ist; unter „C2-C8-Alkanoyl" eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einer linearen, verzweigten oder C3-C10-Cycloalkyl-Anordnung zu verstehen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7 oder CN, unter „C1-C6-Alkylsulfonyl" eine Alkylsulfonylgruppe zu verstehen ist, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in einer linearen, verzweigten oder C3-C7-Cycloalkyl-Anordnung enthält.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist und R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist und R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist; R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R5 H ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist; R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; und R7, R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2- H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; R5 H ist und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CH ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CH ist und R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CH ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist und R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist; R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R5 H ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist; R4 Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist und R7, R8 und R9 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; R5 H ist und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin: X N ist; R1 C1-C6-Alkyl ist; R2 H oder C1-C6-Alkyl ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist und R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiert mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl) ist, wobei mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist und R6 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 Wasserstoff ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 aus Aryl oder Heteroaryl ausgewählt ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, CN, Alkylsulfonyl, OR7, NR8R9, CONR8R9, COOR7, SO2NR8R9, COR7, SO2R7.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 aus Aryl oder Heteroaryl ausgewählt ist, jeweils substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), Heterocycloalkyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, Trifluormethylsulfonyl, C1-C6-Alkyl-NR8R9, C1-C6-Alkyl-CN, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, (C1-C4)-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-COOR7 und gegebenenfalls subsituiert mit 1 bis 4 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R'.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N, CH ist; R1 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; R2 H ist; R3 C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder C1-C6-Alkyl-O-C1-C6-alkyl ist; R4 Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7 ist; R5 H ist; R7 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R14 H oder C1-C4-Alkyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin R2 H ist; R6 H ist; X N, CH ist; A CH2 ist, gegebenenfalls subsituiert mit einem oder zwei der folgenden: F, CF3 oder Methyl, Ethyl, Isopropyl; B CH2 ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei der folgenden: F, CF3 oder Methyl, Ethyl, Isopropyl.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5 C1-C7-Alkyl, C1-C6-Cycloalkyl oder C1-C6-Cycloalkyl-C1-C2-alkyl ist; A, B CH2 ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21, worin R4 aus Aryl oder Heteroaryl ausgewählt ist, jeweils substituiert mit Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), Heterocycloalkyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, Trifluormethylsulfonyl, C1-C6-Alkyl-NR8R9, C1-C6-Alkyl-CN, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, (C1-C4)-Alkyl-OR7, C1-C6-Alkyl-COOR7 und gegebenenfalls subsituiert mit 1 bis 4 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, worin R4 Phenyl ist, substituiert mit Acetylen, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, (C1-C4)-Alkyl-OR7, C1-C3-Alkenyl, und gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Methyl, F, Cl, CF3, OR7; R7 H, Methyl, Ethyl ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Struktur: N-Cyclohexyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[8-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[2,5-dimethyl-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[2,7-dimethyl-8-(2,4,6-trimethyl- phenyl)-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[8-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-ethinyl-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-ethinyl-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclopentyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-cyclopent-1-enyl-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[3-(2,6-dichlor-4-cyclopent-1-enyl-phenyl)-2,5-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[8-(2,6-dichlor-4-cyclopent-1-enyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,4]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin; N-Cyclohexyl-N'-[8-(2,6-dichlor-4-propenyl-phenyl)-2,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl]-ethan-1,2-diamin.
  26. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung eine 20fach größere Affinität für den NPY1-Rezeptor in einem Assay der NPY1-Rezeptor-Bindung als für den CRF1-Rezeptor in einem Assay der CRF1-Rezeptor-Bindung zeigt.
  27. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 25, wobei die Verbindung eine 100fach größere Affinität für den NPY1-Rezeptor in einem Assay der NPY1-Rezeptor-Bindung als für den CRF1-Rezeptor in einem Assay der CRF1-Rezeptor-Bindung zeigt.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Eßstörungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  30. Verpackte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 29 in einem Behälter und umfassend Instruktionen für die Verwendung der Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der unter Eßstörungen oder Hypertonie leidet.
  31. Verfahren zur Lokalisierung von NPY-Rezeptoren in Gewebeschnittproben, umfassend: das Kontaktieren mit einer Gewebeprobe einer detektierbar markierten Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche unter Bedingungen, die das Binden der Verbindung an die Gewebeprobe ermöglichen; das Waschen der Gewebeprobe zur Entfernung der ungebundenen Verbindung und das Detektieren der gebundenen Verbindung.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Verbindung radioaktiv markiert ist.
  33. Verfahren zum Inhibieren der in-vitro-Bindung von NPY an den NPY1-Rezeptor, wobei das Verfahren umfaßt: das Kontaktieren in Gegenwart von NPY einer Lösung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, mit Zellen, die den NPY1-Rezeptor exprimieren, wobei die Verbindung in der Lösung bei einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, die Niveaus an NPY-Bindung an Zellen, die den NPY1-Rezeptor in vitro exprimieren, zu verringern.
  34. Verfahren zum in vitro-Verändern der Signalübertragungsaktivität eines Zelloberflächen-NPY1-Rezeptors, wobei das Verfahren umfaßt: das Kontaktieren der Zellen, die einen solchen Rezeptor exprimieren, mit einer Lösung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Verbindung bei einer Konzentration vorliegt, die ausreichend ist, um die Niveaus der NPY-Bindung an Zellen, die den NPY1-Rezeptor in vitro exprimieren, zu verringern.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von Bulimie oder Fettleibigkeit.
  36. Verfahren zum Umwandeln eines heterocyclischen Kerns A und/oder eines heterocyclischen Kerns B
    Figure 00840001
    zu einer Verbindung, die eine Ki von 5 Mikromolar oder weniger in einem Assay der NPY-Rezeptor-Bindung zeigt, worin R1 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9; R3 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 und C1-C6-Alkyl-NR8R9; R4 ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, Trifluormethylsulfonyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7, NR8R9, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, C1-C6-Alkyl-CONR8R9, COOR7, C1-C6-Alkyl-COOR7, CN, C1-C6-Alkyl-CN, SO2NR8R9, SO2R7, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl und 3-, 4- oder 5-(2-Oxo-1,3-oxazolidinyl), mit der Maßgabe, daß mindestens eine der Positionen, die sich in ortho- oder para-Stellung zu dem Anlagerungspunkt des Aryl- oder Heteroarylrings an dem Pyrazol befinden, substituiert ist; R14 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Halogen oder CN ist; durch Substituieren der 7-Stellung des heterocyclischen Kerns A oder der 4-Stellung des heterocyclischen Kerns B mit einer Diamingruppe -N[R2]-A-B-N[R6]-R5, worin: R2 H, C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder einen C2-C5-Aminoheterocyclus mit A oder B bildet, wovon jeder gegebenenfalls mit R7 substituiert ist, C3-C10-Cycloalkyl oder (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl ist; oder R2 und R6 zusammen mit den 2 Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen C2-C5-Aminoheterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit R7 substituiert ist; A (CH2)m ist, worin m 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkenyl, C1-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 mono- oder disubstituiert ist, oder A und B zusammen einen C3-C6-Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist; oder A und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist: B (CH2)n ist, wo n 0, 1, 2 oder 3 ist und gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cyano, Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR7, C1-C6-Alkyl-OR7; C1-C6-Cyanoalkyl, NR8R9 oder C1-C6-Alkyl-NR8R9 substituiert ist, oder B und R2 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist; oder B und R6 zusammen einen C3-C6-Aminocarbocyclus bilden, der gegebenenfalls an jedem Kohlenstoffatom mit R7 substituiert ist; R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl; R7 H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl ist, wovon jedes gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt aus Halogen, C1-C6-Halogenalkyl, OR13, NR8R9, C1-C6-Alkyl-OR13, C1-C6-Alkyl-NR8R9, CONR8R9, COOR13, CN, SO2NR8R9, SO2R13, mit der Maßgabe, daß für SO2R7 R7 nicht H sein kann; R8 und R9 unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkenyl, C2-C6-Alkinyl, Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl, oder R8 und R9 zusammengenommen einen C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus bilden können, jeweils gegebenenfalls substituiert bei jedem Auftreten mit C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkenyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C1-C3-Halogenalkyl oder Heterocycloalkyl, C1-C8-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C1-C8-Alkanoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Arylalkyl oder C1-C6-Heteroarylalkyl; R11 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl; R12 ausgewählt ist aus H, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR7, NR8R9, einem C3-C6-Aminocarbocyclus oder C2-C5-Aminoheterocyclus und R13 unabhängig bei jedem Auftreten ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, (C3-C10-Cycloalkyl)-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Halogenalkyl, mit der Maßgabe, daß wenn R7 SO2R13 ist, R13 nicht H sein kann.
  37. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist; und (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein Eßverhaltensmodifikationsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel.
  38. Kit, umfassend: (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist; (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein thyromimetisches Mittel, ein Eßverhaltensmodifikationsmittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutischen Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel; und (c) Mittel zur Aufnahme dieser ersten und zweiten Dosiereinheitsform, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  39. Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, umfassend (a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist; (b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldose-Reduktase-Inhibitor, ein Glykogen-Phosphorylase-Inhibitor, ein Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitor, Insulin, Metformin, Acarbose, ein Thiazolidindion, ein Glitazonrezulin, Trogitalazon, ein Sulfonylharnstoff, Glipazid, Glyburid oder Chlorpropamid ist; (c) einen pharmazeutischen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, für die Behandlung von Störungen und Krankheitszuständen, verursacht durch Eßstörungen, Fettleibigkeit, Bulimie, Diabetes, Dyslipidämie, Hypertonie, Gedächtnis verlust, epileptische Anfälle, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, Geschlechts-/Fortpflanzungsstörungen, Depression, Angst, Hirnblutung, Schock, kongestive Herzinsuffizienz, Nasenschleimhautanschwellung oder Durchfall.
  41. Verwendung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Bindung von NPY an einen NPY1-Rezeptor.
  42. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Herstellung eines Medikaments zur Veränderung der Signalübertragungsaktivität eines Zelloberflächen-NPY1-Rezeptors.
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