DE60027546T2

DE60027546T2 - Heterodiazinon-derivate

Info

Publication number: DE60027546T2
Application number: DE60027546T
Authority: DE
Inventors: Koichi Abiko-shi ITO; Noritaka Toride-shi KITAZAWA; Satoshi Matsudo-shi NAGATO; Akiharu Tsukuba-shi KAJIWARA; Tatsuto Tsukuba-shi FUKUSHIMA; Shinji Tsukuba-shi HATAKEYAMA; Takahisa Tsukuba-shi HANADA; Masataka Kitashuma-gun UENO; Kohshi Tsukuba-shi UENO; Koki Tsukuba-shi KAWANO
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 1999-02-15
Filing date: 2000-02-15
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2020-02-16
Also published as: US6825192B1; ATE324369T1; WO2000047567A1; AU2461800A; CA2362385A1; DE60027546D1; AU767849B2; EP1153922A1; TWI258472B; EP1153922A4; CA2362385C; EP1153922B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine klinisch höchst nützliche pharmazeutische Zubereitung mit nicht-N-Methyl-D-aspartat (nicht-NMDA)-exzitatorischer Aminosäurerezeptor-antagonistischer Wirkung, zum Beispiel 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-(AMPA)-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, die spezifisch als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten nützlich ist, insbesondere von 1) akuter Nervendegeneration nach zerebraler Ischämie und Rückenmarksverletzungen, 2) chronischen Nervendegenerationskrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS) oder Huntington Chorea, 3) Epilepsie, 4) Schmerz, 5) spastischer Lähmung oder 6) demyelinisierenden Krankheiten wie multiple Sklerose (MS), Enzephalomyelitis, Guillain-Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie oder Leukoenzephalopathie.
Stand der Technik
Aminosäuren wie Glutaminsäure und Asparaginsäure sind als exzitatorische Aminosäuren (hier nachfolgend als EAAs abgekürzt) bekannt, die die exzitatorische Nervenübertragung im zentralen Nervensystem steuern. Es wird berichtet, daß eine übermäßige Freisetzung oder Anreicherung dieser EAAs in den synaptischen Spalten in Nervenzellen eine abnormale Erregung im zentralen Nervensystem verursacht, was somit zu Nervendegeneration, mentalen Störungen und motorischen Funktionsstörungen führt, die nach zerebraler Ischämie, Traumata des Kopfes, Rückenmarksverletzungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Huntington Chorea, AIDS-bezogener Nervenstörung, Epilepsie oder einem Zustand mit niedrigem Sauerstoff beobachtet werden. Es wird auch berichtet, daß die abnormale Erregung im zentralen Nervensystem mit Schmerz und Spasmus verbunden ist. Ferner wird berichtet, daß EAAs an Nervenstörungen beteiligt sind, die durch in Lebensmitteln enthaltene Toxine verursacht werden. Entsprechend wird eine chemische Regulierung der abnormalen Funktionen von EAAs als nützlich als Therapeutikum für Nervendegenerations- und Geistesstörungen betrachtet. Außerdem wird sie als nützlich als Analgetikum für Schmerz etc., der aus chronischem Schmerz entstammt, Migräne, Krebsschmerz, diabetische Nervenstörungen und als Muskelrelaxans betrachtet (Lipton und Rosenberg, N. Eng. J. Med., 330, 613, 1994, Lees, CNS Drugs, 5, 51, 1996, Turski et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992). Die Wirkung von EAA wird über einen Glutamatrezeptor gezeigt, der ein spezifischer Rezeptor ist, der in der präsynaptischen Membran und postsynaptischem Membran vorhanden ist. Dieser Rezeptor wird auf Basis elektrophysiologischer oder neurochemischer Eigenschaften als (1) N-Methyl-D-asparaginsäure-(NMDA)-Rezeptor, (2) nicht-NMDA-Rezeptor, das heißt 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-(AMPA)-Rezeptor und Kainsäurerezeptor und (3) Glutamatrezeptor vom Stoffwechselantagonismustyp klassifiziert.
EAAs aktivieren den obigen Glutamatrezeptor und übertragen Erregung im zentralen Nervensystem. Ferner wird berichtet, daß Nervenstörungen auftreten, wenn übermäßiges EAA, NMDA, AMPA oder Kainsäure auf Nervenzellen wirkt (B. Meldrum, Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). Es ist bekannt, daß eine Verbindung mit AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung eine nervenschützende Wirkung in einem Modell mit Ischämie zeigt. Es wird berichtet, daß ein kompetitiver Inhibitor, 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]chinoxalin (hier als NBQX bezeichnet), in einem experimentellen Tiermodell mit zerebraler Ischämie wirksam ist (Sheardown et al., Science, 247, 571, 1990). Ferner übt ein nicht-kompetitiver Inhibitor, GYKI 52466 (1-(Amino-phenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzoazepin-hydrochlorid), eine nervenschützende Wirkung in einem Rattenmodell mit zerebraler Ischämie aus (Le Peillet et al., Brain Research, 571, 115, 1992). Diese Berichte legen nahe, daß der AMPA-Inhibitor die Nervendegeneration nach zerebraler Ischämie inhibiert. Die Verbindung mit AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung wird wie folgt angegeben. WO 96/10023 und WO 94/25469 offenbaren Chinoxalindion-Verbindungen mit einer kompetitiven inhibitorischen Wirkung auf AMPA-Rezeptoren. Ferner offenbaren WO 95/01357, WO 97/43276 und DE 19643037 Verbindungen mit nicht-kompetitiver inhibitorischer Wirkung auf AMPA-Rezeptoren.
Zerebrale Ischämie ist eine sehr häufige akute Degenerationskrankheit im zentralen Nervensystem. Diese Krankheit wird durch Verschluß von Gefäßen für die Zufuhr von Blut zum Gehirn oder durch systemische Störung des Kreislaufs wie Herzstillstand verursacht, und eine irreversible Nekrose von Nervenzellen im Gehirn wird durch eine Blutunterzufuhr verursacht. Als Ergebnis wird eine Störung wie eine motorische Störung, einschließlich Lähmung von Händen und Beinen, Verminderung der Empfindlichkeit, abnormales Verhalten, etc., als Folgen hervorgerufen. Eine Therapie zur Verhinderung der Nekrose von Nervenzellen des Gehirns in einem akuten Stadium einige Stunden bis einige Tage nach dem Einsetzen ist sehr wichtig, um die Folgen zu mildern. Ferner gibt es einen Versuch zur Wiederherstellung des Blutstroms in einem als ultraakutem Stadium bezeichneten Stadium, aber die symptomatische Behandlung gegen Hirnödem und die allgemeine Kontrolle werden bloß durchgeführt, und es gibt kein etabliertes Verfahren, das in vielen Fällen wirksam ist.
Traumata im Gehirn und Rückenmarksverletzungen sind akute Degenerationskrankheiten in Zellen im zentralen Nervensystem und sind häufig von zerebralen ischämischen Zuständen begleitet. Diese Krankheiten verursachen Lähmung, einen Mangel an Empfindung, abnormales Verhalten etc. als Folgen. Nach dem Einsetzen ist der Schutz der Zellen durch eine frühe Therapie wichtig, aber bislang durchgeführte therapeutische Verfahren sind eine symptomatische Behandlung wie die Inhibierung von Ödem und die chirurgische Entfernung von geschädigten Stellen, was nicht notwendigerweise zu einer Reduzierung der Folgen führt.
Chronische Nervendegenerationskrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und Huntington Chorea treten aufgrund von Degeneration von Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark auf. Ausführliche Ursachen für diese Krankheiten sind unklar und kein therapeutisches Verfahren ist zur Inhibierung der Degeneration von Nervenzellen in diesen Krankheiten etabliert.
Epilepsie ist eine wiederholte spasmodische Störung, die durch eine abnormale Erregung von zerebralen Nervenzellen verursacht wird, und kann durch Verminderung des Bewußtseins oder Verminderung von Empfindlichkeit begleitet sein. Zur Therapie von Epilepsie wird eine Verabreichung eines antispastischen Mittels durchgeführt, aber es kann eine schwere Leberstörung oder Nebenwirkungen wie eine schlechte Regeneration von Anämie, Syndrom der Schleimhautmembran des Auges etc. auftreten.
Schmerz (stechender Schmerz) ist ein klinisches Syndrom, das durch verschiedene Krankheiten verursacht wird. Zur Schmerzbehandlung wird gewöhnlich die Verabreichung eines Analgetikums durchgeführt, aber es gibt einen gewissen Schmerz, der nicht auf ein herkömmliches Analgetikum anspricht.
Spastische Lähmung ist ein klinisches Symptom, das durch die Förderung von abnormaler Muskelspannung verursacht wird, wodurch motorische Störungen verursacht werden. Zur Behandlung von spastischer Lähmung wird ein Muskelrelaxans verabreicht, aber Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Erschöpfungsgefühl und Sedierung treten häufig auf.
Demyelinisierende Krankheiten sind Krankheiten, die durch verschiedene Ursachen hervorgerufen werden. Diese Krankheiten werden von Parästhesie, Schmerz, spastischer Lähmung, Blasenentleerungsstörung etc. begleitet. Unter diesen Krankheiten ist multiple Sklerose, die eine demyelinisierende Krankheit im zentralen Nervensystem ist, eine wiederauftretende fortschreitende Krankheit, und es gibt kein etabliertes therapeutisches Verfahren.
Es gibt kein praktisches therapeutisches, linderndes oder präventives Mittel für akute Nervendegenerationserkrankungen nach zerebraler Ischämie und Rückenmarksverletzungen, chronische Nervendegenerationserkrankung, Epilepsie, Schmerz, spastische Paralyse und demyelinisierende Erkrankung durch Verwendung von nicht-NMDA-exzitatorischer Aminosäurerezeptor-antagonistischer Wirkung, insbesondere AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, und ihre Entwicklung ist erwünscht.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegenden Erfinder lenkten ihre Aufmerksamkeit auf Verbindungen mit nicht-NMDA-exzitatorischer Aminosäurerezeptor-antagonistischer Wirkung, insbesondere AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, und führten eine umfangreiche Untersuchung durch. Als Ergebnis hatten sie Erfolg in der Synthese neuer Heterodiazinon-Verbindungen, wie sie hier nachfolgend identifiziert sind, sowie eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon. Ferner stellten sie fest, daß diese Verbindungen eine ausgezeichnete pharmakologische Wirkung haben, sehr sicher sind und das oben beschriebene Problem lösen können, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet wurde. Entsprechend ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine klinisch höchst nützliche neue pharmazeutische Zubereitung mit gutem Gleichgewicht zwischen Wirkungen und Nebenwirkungen bereitzustellen, um dadurch die Nachteile von herkömmlichen Mitteln zu lösen, wie zum Beispiel ein Mittel zur Behandlung von akuten Nervendegenerationserkrankungen nach zerebraler Ischämie und Rückenmarksverletzungen, ein Mittel zur Behandlung von chronischer Nervendegenerationserkrankung, ein antiepileptisches Mittel, ein Analgetikum, ein Muskelrelaxans oder ein Mittel zur Behandlung von demyelinisierender Erkrankung.
Das heißt der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft:

1) eine Heterodiazinon-Verbindung, die eine Verbindung ist, die aus den folgenden Verbindungen oder pharmakologisch akzeptablen Salzen davon oder Hydraten davon ausgewählt ist.
(1) 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(12) 2-(2-Chlor-4-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(13) 2-(3-Methoxy-2-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(14) 2-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(29) 2-(3-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(30) 2-Phenyl-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(33) 2-(2-Pyridyl)-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(34) 2-(2-Pyridyl)-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(36) 2-Phenyl-4-(2-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(38) 2-Phenyl-4-(2-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(39) 2-Phenyl-4-(3-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(40) 2-Phenyl-4-(3-cyano-2-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(42) 2-Phenyl-4-(2-cyano-3-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(45) 2-Phenyl-4-(4-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(46) 2-Phenyl-4-(3-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(54) 2-[2-(2-Dimethylamino)ethoxyphenyl]-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(56) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(61) 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(62) 2-[2-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(66) 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(67) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(68) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(70) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(4-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(73) 2-{3-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]-2-pyridyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on;
(77) 2-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-pyridyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on und
(94) 2-(4-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on.

Ferner betrifft der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung:

2) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine pharmakologisch akzeptable Menge einer Heterodiazinon-Verbindung gemäß 1) oben und pharmakologisch akzeptable Träger umfaßt.
3) die Verwendung einer Verbindung gemäß 1) zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine nicht-Methyl-D-apspartat-exzitatorische Aminosäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist;
4) die Verwendung einer Verbindung gemäß 1) zu Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist;
5) die Verwendung einer Verbindung gemäß 1) zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten;
6) die Verwendung einer Verbindung gemäß 1) zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von demyelinisierenden Nervenkrankheiten;
7) die Verwendung einer Verbindung gemäß 1) zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von akuter Nervendegeneration nach zerebraler Ischämie, Traumata im Kopf und Rückenmarksverletzungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Huntington Chorea, Epilepsie, Schmerz, multipler Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie oder Leukoenzephalopathie; und
8) die erfindungsgemäße Heterodiazinon-Verbindung, die als Verbindung mit nicht-NMDA-exzitatorischer Aminosäure-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, insbesondere AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten verwendet wird, spezifisch von 1) Störung wie motorischer Störung, Verringerung der Empfindlichkeit und abnormalem Verhalten, verursacht durch Störung nach zerebraler Ischämie und akuter Nervendegeneration nach Rückenmarksverletzungen; 2) chronischen Nervendegenerationskrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose und Huntington Chorea; 3) Epilepsie; 4) chronischem Schmerz, Migräne, Krebsschmerz und Schmerz, der aus diabetischer Nervenstörung entspringt; 5) spastischer Lähmung oder 6) demyelinisierenden Krankheiten wie multiple Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain-Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, REFSAME-Krankheit, TANGIEL-Krankheit, DEJERIN-SOTAS-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie und Leukoenzephalopathie.

Das heißt die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine nicht-N-Methyl-D-aspartat-exzitatorische Aminosäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist; ein Verfahren zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist; ein Verfahren zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten; und ein Verfahren zur Prävention, Behandlung und Linderung von akuter Nervendegeneration nach zerebraler Ischämie, Traumata im Kopf und Rückenmarksverletzungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Huntington Chorea, Epilepsie, Schmerz, multipler Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie oder Leukoenzephalopathie, das das Verabreichen einer pharmakologisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zubereitung an einen Patienten umfaßt. Ferner betrifft sie deren Verwendung zur Herstellung der oben genannten pharmazeutischen Zubereitung und eine sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzung.
Nachfolgend werden die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Bedeutungen von Symbolen, Begriffen etc. beschrieben, und die vorliegende Erfindung wird im Detail beschrieben.
In der Beschreibung können die Strukturformen der Verbindungen der Zweckmäßigkeit halber ein bestimmtes Isomer anzeigen, aber die vorliegende Erfindung umfaßt jedes mögliche Isomer wie ein geometrisches Isomer, optisches Isomer auf Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffs, Stereoisomer und Tautomer, die in den Strukturen der Verbindungen auftreten können, sowie Mischungen solcher Isomere. Entsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Beschreibung nicht durch die der Zweckmäßigkeit halber gezeigten Formeln beschränkt und können ein bestimmtes Isomer oder eine Mischung daraus sein. Ferner umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen in jeder kristallinen Polymorphie ohne Beschränkung, und sie können Kristalle in Einzelkristallform oder eine Mischung daraus oder Anhydrate davon oder Hydrate davon sein.
Das "Salz" und "pharmakologisch akzeptable Salz" in der vorliegenden Erfindung sind nicht beschränkt, soweit sie Salze sind, die mit der Heterodiazinon-Verbindung der vorliegenden Erfindung gebildet werden, und solche Salze schließen zum Beispiel Hydrohalgensäuresalze wie Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobomid, und Hydroiodid ein; anorganische Säuresalze wie Sulfat, Nitrat, Perchlorat, Phosphat, Carbonat und Bicarbonat; organische Carbonsäuresalze wie Acetat, Maleat, Tartrat und Fumarat; organische Sulfonsäuresalze wie Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Kampfersulfonat; Aminosäuresalze wie Aspartat und Glutamat; Aminsalze wie Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Procainsalz, Pyridinsalz und Phenethylbenzylaminsalz; Alkalimetallsalze wie Natriumsalz und Kaliumsalz; und Erdalkalimetallsalze wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, und bevorzugte Beispiele sind Hydrochlorid und Oxalat.
Verschiedene Verfahren können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, und die typischen Beispiele sind wie folgt:
1. Eine Hydrazid-Verbindung mit Substituentengruppen R¹ und R² wird cyclisiert.
In diesem Reaktionsschema haben R¹ und R² die gleichen Bedeutungen wie für die oben identifizierten Verbindungen definiert, X stellt ein Halogenatom dar, R⁴ und R⁵ sind H und R stellt eine Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom dar. In dieser Reaktion wird eine bekannte Hydrazin-Verbindung mit einer halogenierten Acetat-Verbindung umgesetzt, um eine Heterodiazinon-Verbindung zu ergeben. Hier schließt die halogenierte Acetat-Verbindung z.B. Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid etc. ein.
Die Reaktion schreitet in Gegenwart einer Base glatt fort. Die hier verwendete Base schließt ohne Beschränkung Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc. ein.
Hinsichtlich der Regulierung der Durchführbarkeit, des Rührens und der Reaktionstemperatur wird diese Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, soweit es inert für die Hydrazid-Verbindung, halogenierte Acetat-Verbindung oder Base ist, und spezifisch schließt es z.B. Aceton, 2-Butanon (MEK, Methylethylketon), 3-Pentanon (Diethylketon), 3-Hexanon (Ethylpropylketon), 4-Heptanon (Dipropylketon), 2,4-Dimethyl-3-pentanon (Diisopropylketon), Formamid, N,N-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), 1,2-Dimethoxyethan (DME, Ethylenglykoldimethylether), Ethylether, Isopropylether, Butylether, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Methylbutyrat, Ethylbutyrat, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Dipropylcarbonat, Methylethylcarbonat, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan, Nitromethan, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphohamid (HMPA), Acetonitril, Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin etc. ein.
Die Reaktionstemperatur ist nicht beschränkt, aber gewöhnlich wird die Reaktion durch Erwärmen im Rückfluß in kurzer beendet.
2. R² wird in eine Heterodiazinon-Verbindung mit der Substituentengruppe R¹ eingeführt (1)
Im obigen Schema ist A O, R¹, R², R⁴ und R⁵ haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert. In dieser Reaktion wird eine Heterodiazinon-Verbindung mit einer Halogenaryl-Verbindung umgesetzt, was gemäß einem herkömmlichen Verfahren in der Ullmann-Reaktion durchgeführt werden kann. Ferner wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, und insbesondere ergibt Kaliumacetat bessere Ergebnisse. Ferner kann diese Reaktion auch die Kupplungsreaktion einer Heterodiazinon-Verbindung mit einer Arylborsäure-Verbindung unter Verwendung von Kupferacetat in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
3. R² wird in eine Heterodiazinon-Verbindung mit der Substituentengruppe R¹ eingeführt (2)
In diesem Schema haben A, R¹, R², R⁴ und R⁵ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert. Auch in dieser Reaktion wird eine Heterodiazinon-Verbindung mit einer Halogenaryl-Verbindung umgesetzt, was gemäß einem herkömmlichen Verfahren zur N-Alkylierung in Gegenwart einer Base oder in einer gewöhnlichen Weise durch die KOEN-Reaktion durchgeführt werden kann.
4. Wenn die Substituentengruppe R² eine Niederalkyl-Gruppe ist, wird ein Imin reduziert und dann cyclisiert
In diesem Reaktionsschema stellt X ein Halogenatom dar, R stellt eine Hydroxyl-Gruppe oder ein Halogenatom dar, Ar stellt eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe dar und R' und R'' sind gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine Niederalkyl-Gruppe dar. In dieser Reaktion wird ein Imin z.B. aus einer Benzoylhydrazin-Verbindung und einem Keton synthetisiert und dann reduziert und mit einem halogenierten Acetat-Derivat umgesetzt, um eine Heterodiazinon-Verbindung zu ergeben. Das verwendete Reduktionsmittel schließt zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid etc. ein.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verfahren können die Substituentengruppen R¹ und R² auch modifiziert werden, um neue Verbindungen abzuleiten.
Das Vorhergehende ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die Ausgangsverbindung in der obigen Reaktion kann ein Salz oder ein Hydrat gebildet haben, soweit die Reaktion nicht gehemmt wird. Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form erhalten werden, können sie in einer gewöhnlichen Weise zu Salzen umgewandelt werden, die durch Verbindung (1) etc. gebildet werden können. Die resultierenden verschiedenen Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Trenntechniken isoliert und gereinigt werden (z.B. Umkristallisation, Chromatographie etc.).
Als pharmazeutische Zubereitung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie eine Zusammensetzung, die diese umfaßt, nützlich als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine nicht-N-Methyl-D-aspartat-exzitatorische Aminosäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist, spezifisch als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-exzitatorische Aminosäure-Rezeptor-antagonistische Wirkung wirksam ist, besonders spezifisch als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten und ferner spezifisch als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von 1) Störung wie motorischer Störung, Verminderung der Empfindlichkeit und abnormales Verhalten, verursacht durch Störung nach zerebraler Ischämie und akuter Nervendegeneration nach Rückenmarksverletzungen; 2) chronischen Nervendegenerationskrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose und Huntington Chorea; 3) Epilepsie; 4) chronischem Schmerz, Migräne, Krebsschmerz und Schmerz, der aus diabetischer Nervenstörung entspringt; 5) spastischer Lähmung oder 6) demyelinisierenden Krankheiten wie multiple Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain-Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, REFSAME-Krankheit, TANGIEL-Krankheit, DEJERIN-SOTAS-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie und Leukoenzephalopathie.
Erfindungsgemäße Verbindungen können in einer gewöhnlichen Weise zu Tabletten, Pulvern, feinen Pudern, Granalien, überzogenen Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pastillen, Inhalationen, Suppositorien, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Umschlägen und Lotionen geformt werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen werden in gewöhnlicher Weise durch Vermischen allgemein verwendeter Bestandteile als Ausgangsstoffe hergestellt, wobei üblicherweise verwendete Exzipienten, Bindemittel, Schmiermittel, Färbemittel, Geschmacks- und Geruchskorrektive und nach Bedarf Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionspromotoren, Tenside, pH-Einstellungsmittel, Konservierungsmittel und Antioxidantien zur pharmazeutischen Herstellung verwendet werden können. Das heißt, wenn eine orale Zubereitung hergestellt wird, werden die Heterodiazinon-Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und Exzipienten und nach Bedarf ein Bindemittel, ein Sprengmittel, ein Schmiermittel, ein Färbemittel, Geschmacks- oder Geruchtskorrektive etc. hinzugegeben und in gewöhnlicher Weise zu Pulvern, feinen Pudern, Granalien, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln etc. geformt. Diese Bestandteile schließen z.B. tierische und pflanzliche Öle wie Sojaöl, Talg und synthetisches Glycerid; Kohlenwasserstoffe wie flüssiges Paraffin, Squalan und festes Paraffin; Esteröle wie Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole wie Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; Siliconharz; Siliconöl; Tenside wie Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymer; wasserlösliche Polymere wie Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinyl-Polymer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedere Alkohole wie Ethanol und Isopropanol; mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol und Sorbit; Zucker wie Glucose und Saccharose; und anorganische Pulver wie Kieselsäureanhydrid, Aluminiummagnesiumsilicat und Aluminiumsilicat und reines Wasser ein. Die Exzipienten schließen z.B. Lactose, Maisstärke, weißen Zucker, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid etc. ein; das Bindemittel schließt z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Tragacanthharz, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol-Polyoxyethylen-Blockpolymer, Meglumin etc. ein; das Sprengmittel schließt z.B. Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin, Carboxymethylcellulosecalcium etc. ein; das Schmiermittel schließt z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Kieselerde, gehärtetes pflanzliches Öl etc. ein; das Färbemittel schließt z.B. diejenigen Färbemittel ein, die zur Zugabe zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind; und die Geschmacks- und Geruchskorrektive schließen Kakaopulver, Menthol, aromatisches Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, Zimtpulver etc. ein. Diese Tabletten und Granalien können nach Bedarf überzogen werden. Wenn die Injektionszubereitung hergestellt wird, können ein pH-Einstellungsmittel, ein Solubilisator und ein Isotonisierungsmittel zusammen mit einer Solubilisierungshilfe und einem Stabilisator nach Bedarf zur Heterodiazinon-Verbindung oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon hinzugegeben werden, was dann in einer gewöhnlichen Weise zu einer Injektion geformt wird. Ein Mittel zur äußeren Anwendung kann in jeder herkömmlichen Weise hergestellt werden. Das heißt, das Ausgangsbasismaterial, das in der Herstellung verwendet wird, kann Gebrauch von verschiedenen Ausgangsstoffen machen, die gewöhnlich in pharmazeutischen Zubereitungen, nicht-pharmazeutischen Zubereitungen, Kosmetika etc. verwendet werden. Spezifisch schließt das Ausgangsbasismaterial z.B. tierische und pflanzliche Öle, Mineralöl, Esteröl, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöl, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien, reines Wasser etc. ein. Nach Bedarf können ein pH-Einstellmittel, ein Antioxidans, ein Komplexierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Färbemittel, ein Parfüm etc. ferner hinzugegeben werden. Jedoch ist das Ausgangsbasismaterial des vorliegenden Mittels zur äußeren Anwendung nicht darauf beschränkt. Ferner können auch Bestandteile mit einer Differenzierung induzierenden Wirkung, ein Blutstromförderer, ein Sterilisator, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Zellaktivator, Vitamine, Aminosäuren, ein Feuchthaltemittel, ein Keratinsolubilisator etc. nach Bedarf aufgenommen werden. Die Menge des hinzugegebenen Ausgangsbasismaterials ist gewöhnlich eine Menge zum Erreichen einer Konzentration, die zur Herstellung des Mittels zur äußeren Anwendung festgelegt ist.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung als pharmazeutische Zubereitung verabreicht wird, kann sie oral oder parenteral in jeder Form in gewöhnlicher Weise verabreicht werden. Zum Beispiel kann sie zu Tabletten, Pulvern, Granalien, Kapseln, Sirupen, Pastillen, Inhalationen, Suppositorien, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Umschlägen und Lotionen geformt und als solche verabreicht werden. Obwohl die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht, der Verabreichungsform und dem Typ der Krankheit variiert wird, wird die pharmazeutische Zubereitung an einen Menschen in einer Portion oder in unterteilten Portionen in einer täglichen Dosis von gewöhnlich ca. 0,01 bis 2000 mg, bevorzugt 0,1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 0,5 bis 500 mg verabreicht.
Beispiele
Die folgenden Beispiel (Salze und Hydrate davon und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen) und Testbeispiele sind illustrativ und nicht zur Beschränkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beabsichtigt. Die Fachleute können die vorliegende Erfindung im maximalen Ausmaß durch Zufügen verschiedener Modifikationen nicht nur zu den folgenden Beispielen, sondern auch zu den Ansprüchen in der vorliegenden Beschreibung durchführen, und solche Modifikationen sind in den Ansprüchen in der vorliegenden Beschreibung eingeschlossen.
Beispiel 1. 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
1-1) Phenylhydrazidnicotinat
In einer Stickstoffatmosphäre wurde Picolinsäure (6,83 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1, 00 ml) gelöst und mit 1,1-Carbonyldiimidazol (9,90 g) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde Phenylhydrazin (6,00 g) hinzugegeben und weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zur Reaktionslösung gegeben, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (10,1 g, 86%).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 6,66–6,70 (m, 1H), 6,70–6,75 (m, 2H), 7,08–7,14 (m, 2H), 7,61–7,64 (m, 1H), 7,81–7,89 (m, 1H), 7,98–8,01 (m, 2H), 8,65–8,68 (m, 1H), 10,51–10,54 (m, 1H).
1-2) 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Das in 1-1) erhaltene Phenylhydrazidnicotinat (10,1 g) wurde in Methylethylketon (250 ml) gelöst. Chloracetylchlorid (3,77 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Refluxieren für 1 Stunde. Nach Abkühlenlassen der Lösung auf Raumtemperatur wurde Kaliumcarbonat (39,4 g) hinzugegeben und für 3 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Produkt eingeengt, und die resultierenden kristallinen Rückstände wurden aus Ethylacetat/Hexan und dann aus Methanol/Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung in freier Form zu ergeben (6,80 g, 57%).
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4,98 (s, 2H), 7,32 (tt, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,43–7,49 (m, 2H), 7,68–7,72 (m, 2H), 7,79 (ddd, 1H), 8,06–8,09 (m, 1H), 8,71–8,74 (m, 1H).

Diese freie Verbindung (6,60 g) wurde zu einem Hydrochlorid mit 4 N Salzsäure/Ethylacetat-Lösung umgewandelt und aus Ethanol/Tetrahydrofuran/Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (6,51 g).
Hydrochlorid:

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,04 (s, 2H), 7,30–7,36 (m, 1H), 7,45–7,51 (m, 2H), 7,56 (ddd, 1H), 7,65–7,70 (m, 2H), 7,96 (ddd, 1H), 7,99–8,03 (m, 1H), 8,66–8,70 (m, 1H).
ESI-Masse: 254 (MH⁺).
Smp: 149–150°C.

Die Verbindungen in den folgenden Beispielen 12, 13 und 14 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert. Beispiel 12. 2-(2-Chlor-4-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,50 (s, 2H), 7,29–7,34 (m, 1H), 7,44–7,48 (m, 2H), 7,63–7,66 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,53 (d, 1H).
ESI-Masse: 288 (MH⁺).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3,95 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,25–7,29 (m, 1H), 7,34–7,44 (m, 4H), 7,70–7,73 (m, 2H), 8,31 (d, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 5,07 (s, 2H), 7,26–7,39 (m, 3H), 7,47–7,51 (m, 2H), 7,57–7,60 (m, 2H), 8,30–8,32 (m, 1H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 17. 2-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5-(6H)-on (Referenzbeispiel)
2-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (105 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Pyridin/Dimethylformamid (1:1, 1000 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde m-Anisoylchlorid (76,7 g) hinzugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, 1 N Salzsäure, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trocknungsmittels wurde die Reaktionslösung eingeengt, um eine Hydrazid-Verbindung zu ergeben. Dann wurde sie in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (126 g, 74%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3,88 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,94–6,99 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,39–7,45 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,55–7,59 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H).
Die folgenden Verbindungen in den Beispielen, 29, 30, 33 und 34 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 synthetisiert. Beispiel 29. 2-(3-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,05 (s, 2H), 7,28–7,33 (m, 1H), 7,44–7,48 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,66–7,69 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,06 (s, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4,94 (s, 2H), 7,28–7,33 (m, 1H), 7,38–7,49 (m, 5H), 7,71 (d, 1H), 7,87–7,90 (m, 2H).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 5,02 (2H, s), 7,30–7,50 (4H, m), 7,70 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,99 (1H, d), 8,70 (1H, d).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 5,02 (2H, s), 7,20–7,30 (2H, m), 7,36–7,43 (2H, m), 7,50 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,72 (1H, d).

Beispiel 36. 2-Phenyl-4-(2-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on
In 100 ml 1,2-Dichlorbenzol wurden 7,01 g 2-Phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on, synthetisiert gemäß Receuil des Travaux chimiques des Pays Bas, 1929, 48, 417, und 14,67 g 2-Brombenzonitril gelöst, gefolgt von Zugabe von 11,85 g Kaliumacetat und 5,15 g Kupfer. Die Mischung wurde für 2 Stunden auf 190°C unter kräftigem Rühren erwärmt. Nach Abkühlenlassen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde sie in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt, gefolgt von Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat-System) gereinigt. Die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1,12 g der Titelverbindung zu ergeben (Ausbeute 10%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4,94 (s, 2H), 7,39–7,51 (m, 4H), 7,65–7,74 (m, 2H), 7,77–7,80 (m, 1H), 7,91–7,95 (m, 2H).
Smp.: 148–149°C. Beispiel 38. 2-Phenyl-4-(2-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,04 (s, 2H), 7,40–7,52 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,82–7,84 (m, 2H), 7,97 (td, 1H), 8,56 (dd, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,08 (s, 2H), 7,48–7,58 (m, 3H), 7,72–7,79 (m, 1H), 7,91–7,94 (m, 2H), 8,40–8,49 (m, 1H), 8,60–8,61 (m, 1H), 9,12 (s, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,18 (s, 2H), 7,46–7,50 (m, 2H), 7,52–7,57 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,82–7,85 (m, 2H), 8,56 (dd, 1H), 8,89 (dd, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,15 (s, 2H), 7,47–7,57 (m, 3H), 7,86–7,88 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4,90 (s, 2H), 7,44–7,55 (m, 3H), 7,72–7,75 (m, 2H), 7,94–7,97 (m, 2H), 8,03–8,06 (m, 2H).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4,90 (s, 2H), 7,44–7,57 (m, 5H), 7,94–7,97 (m, 2H), 8,13–8,16 (m, 1H), 8,18–8,19 (m, 1H).

Die Verbindung in Beispiel 48 (60,0 g) und N,N-Dimethylaminoethylchlorid (37,2 g) wurden in Dimethylformamid (1000 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (35,8 g) wurde bei 60°C hinzugegeben, gefolgt von Rühren über Nacht. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltration des Trocknungsmittels wurde das Produkt eingeengt, um eine freie Verbindung zu ergeben (50,6 g, 70 g). Diese freie Verbindung (4,78 g) wurde zum Hydrochlorid in 4 N Salzsäure/Ethylacetat-Lösung umgewandelt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben (4,80 g).
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,32 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,93–7,00 (m, 2H), 7,27–7,31 (m, 1H), 7,38–7,44 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H).

Hydrochlorid:

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2,77 (s, 6H), 3,45–3,52 (m, 2H), 4,41 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,06–7,11 (m, 1H), 7,18–7,22 (m, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,51–7,59 (m, 4H), 7,80 (dd, 1H).
ESI-Masse: 418, 420 (MH⁺).
Smp.: 169–170°C.

Die folgenden Verbindungen in den Beispielen 56, 61, 62, 66, 67, 68, 70, 73 und 77 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 54 synthetisiert.
Beispiel 56. 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,50–2,56 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 3,65–3,72 (m, 4H), 4,18 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,95–7,04 (m, 2H), 7,25–7,31 (m, 1H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,69–7,74 (m, 2H).

Beispiel 61. 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,31 (s, 6H), 2,76 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,97–7,03 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,40–7,46 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,70–7,74 (m, 2H).

Beispiel 62. 2-[2-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,00 (dd, 2H), 2,44 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,97–7,01 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,40–7,45 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,70–7,75 (m, 2H).

Beispiel 66. 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,32 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,95–7,00 (m, 2H), 7,16–7,26 (m, 2H), 7,33–7,44 (m, 2H), 7,48–7,53 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).

Beispiel 67. 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,50–2,56 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,66–3,73 (m, 4H), 4,17 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,93–6,97 (m, 1H), 6,99 (ddd, 1H), 7,17–7,26 (m, 2H), 7,34–7,39 (m, 1H), 7,42 (ddd, 1H), 7,47–7,52 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).

Beispiel 68. 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy)phenyl}-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2,48–2,57 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,65–3,73 (m, 4H), 4,17 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,92–6,96 (m, 1H), 6,98 (ddd, 1H), 7,27–7,31 (m, 1H), 7,38–7,44 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H).

Beispiel 70. 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(4-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
Freie Verbindung:

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2,37–2,46 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,47–3,54 (m, 4H), 4,14 (t, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,00 (ddd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23–7,30 (m, 2H), 7,45–7,50 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,63–7,69 (m, 2H).

Beispiel 73. 2-{3-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]-2-pyridyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-dihydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 3,00–3,11 (m, 2H), 3,35–3,43 (m, 2H), 3,49–3,56 (m, 2H), 3,60–3,68 (m, 4H), 4,52–4,58 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,28–7,33 (m, 1H), 7,43–7,47 (m, 2H), 7,56–7,60 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H).

Beispiel 77. 2-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-pyridyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-dihydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 2,70 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,48–3,50 (m, 2H), 3,45–3,49 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,27–7,32 (m, 1H), 7,42–7,47 (m, 2H), 7,55–7,59 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H).

Beispiel 94. 2-(4-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid
2-(2-Chlor-4-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on-hydrochlorid (780 mg, 2,4 mmol), erhalten in Beispiel 12, wurde in gewöhnlicher Weise in Methanol in Gegenwart von Natriumacetat und 10 Palladium/Kohlenstoff-Katalysator hydriert, um die Titelverbindung zu ergeben (230 mg, Ausbeute 33%).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 5,09 (s, 2H), 7,31–7,36 (m, 1H), 7,45–7,50 (m, 2H), 7,64–7,67 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,84 (d, 2H).
Pharmakologisches experimentelles Beispiel 1. Inhibitorische Wirkung auf AMPA-induzierten Einstrom von Calcium in Nervenzellen
Der zerebrale Kortex wurde aus dem Gehirn einer Ratte am Tag 18 nach der Geburt ausgeschnitten und mit Trypsin und DNase behandelt, wodurch die Zellen dispergiert wurden. Man ließ die Zellen auf DMEM, das 10% Serum enthielt, fließen, impfte in eine Kulturflasche, und die Astrozyten wurden kultiviert. Die Astrozyten wurden mit Trypsin redispergiert und jeweils in eine Vertiefung auf einer Platte mit 96 Vertiefungen übergeimpft. Nach Bestätigung, daß der Boden jeder Vertiefung vollständig mit den Astrozyten nach Kultur für 1 Woche bedeckt war, wurden in der gleichen Weise wie oben dispergierte Nervenzellen des zerebralen Kortex darauf übergeimpft. Nach 24 Stunden wurde das Medium gegen frisches ausgetauscht, und nach Kultur für eine weitere Woche wurde das Medium gegen ein Medium ausgetauscht, das 1 μM MK-801 enthielt.
Der Einstrom von Calcium in die Zellen wurde unter Verwendung von Fura2-AM gemessen, das ein Calcium-empfindliches fluoreszentes Pigment ist. Durch Behandeln der Zellen mit einem Fura2-AM-haltigen Medium für 1 Stunde wurde Fura2-AM in die Zellen aufgenommen, und das Medium wurde gegen eine Tyrode-Lösung ausgetauscht, die 1 μM MK-801 enthielt. Nach Zugabe einer Testverbindung wurden die Zellen durch 2 μM AMPA stimuliert. Die Veränderung der Menge des in die Zellen einströmenden Calciums wurde als Veränderung der Fluoreszenzintensität bei Wellenlängen von 340/380 nm gemessen. Die Wirkung einer Testverbindung wurde ausgewertet, wobei die Reaktion, die durch AMPA verursacht wurde, die zur Tyrode-Lösung gegeben wurde, die frei von der Testverbindung war, als Kontrolle verwendet wurde. Ergebnisse

*: Le Peillet et al., Brain Res., 571, 115, 1992.

Pharmakologisches experimentelles Beispiel 2. Inhibitorische Wirkung auf den AMPA-induzierten elektrischen Strom in der Nervenzellmembran
Die Wirkung auf AMPA-Rezeptorkanäle wurde durch ein Patch-Clamp-Verfahren untersucht.
Der zerebrale Kortex wurde aus dem Gehirn einer Ratte am Tag 18 nach der Geburt ausgeschnitten und mit Trypsin und DNase behandelt, wodurch die Zellen dispergiert wurden. Man ließ die Zellen auf DMEM treiben, das 10% Serum enthielt, impfte in eine Kulturflasche, und die Astrozyten wurden kultiviert. Die Astrozyten wurden mit Trypsin redispergiert und in jeweils eine Vertiefung auf einer Platte mit 12 Vertiefungen übergeimpft.
Nach Bestätigung, daß der Boden jeder Vertiefung vollständig mit den Astrozyten nach Kultur für 1 Woche bedeckt war, wurde ein mit Poly-l-lysin behandeltes Deckglas daraufgelegt, und in der gleichen Weise wie oben dispergierte Nervenzellen aus zerebralem Kortex wurden ferner darauf übergeimpft. Nach 24 h wurde das Medium gegen frisches ausgetauscht, und nach Kultur für eine weitere Woche wurde das Medium gegen ein Medium ausgetauscht, das 1 μM MK-801 enthielt.
Das Membranpotential der für 9 Tage oder mehr kultivierten Nervenzellen aus zerebralem Kortex wurde durch ein Patch-Clamp-Verfahren auf –70 mV fixiert, und nach Zugabe einer Testverbindung wurden 10 μM AMPA als Reiz für die Zellen hinzugegeben. Durch Verwendung des elektrischen Stroms, der durch die Membran in die Zellen in Abwesenheit der Testverbindung floß als Kontrolle, wurde die Wirkung der Verbindung in Beispiel 1 untersucht.
Als Ergebnis betrug der IC₅₀-Wert der Verbindung in Beispiel 1 12,3 μM.
Pharmakologisches experimentelles Beispiel 3. Inhibitorische Wirkung auf AMPA-induzierten Spasmus
Eine Testverbindung oder Lösungsmittel allein wurde intravenös in vier Wochen alte männliche ddy-Mäuse injiziert, und 5 Minuten später wurde 1,5 nmol AMPA in die Herzkammer verabreicht, um dadurch einen Spasmus zu induzieren. Die Wirkung der Testchemikalie wurde durch Gegenwart oder Abwesenheit von Spasmus bewertet, und ihre Dosis, die 80% oder mehr Inhibierung verursachte, wurde als wirksame Dosis betrachtet.
Als Ergebnis wurde die inhibitorische Wirkung von 30 mg/kg Verbindung in Beispiel 1, 10 mg/kg Verbindung in Beispiel 14, 10 mg/kg Verbindung in Beispiel 36, 30 mg/kg Verbindung in Beispiel 54 und 30 mg/kg Verbindung vom Beispiel 68 gezeigt.
Pharmakologisches experimentelles Beispiel 4. Wirkung auf die Reduzierung von Infarkt in einem Modell mit Okklusion der Mittelhirn/Cerebrum-Arterien
Die zervikale Region einer 8 Wochen alten männlichen SD-Ratte wurde durch die Mittellinie geschnitten, und die rechte Karotidarterie wurde entfernt. Ein chirurgischer Nylonfaden (Standard 4-0) wurde in die äußere Karotidarterie eingefügt, und der Blutstrom in den Mittelhirn/Cerebrum-Arterien im Schädel wurden durch den Nylonfaden verschlossen, wodurch ein Modell mit Okklusion der Mittelhirn/Cerebrum-Arterien hergestellt wurde. 30 Minuten nach Verschluß der Mittelhirn/Cerebrum-Arterien wurde ein Testverbindung oder Lösungsmittel allein intravenös an die Ratte verabreicht, und danach wurde sie kontinuierlich intravenös mit konstanter Injektionsrate verabreicht. Die Körpertemperatur wurde ab Beginn der Verabreichung bis zum Ende der Verabreichung auf 37,5 bis 38,0°C kontrolliert. 6 Stunden nach Beginn der Verabreichung wurde das Gehirn aus der Ratte präpariert und unmittelbar in Hirnscheiben von 2 mm Dicke geschnitten, die dann mit 2% TTC-Lösung angefärbt wurden. Ein Bild dieser angefärbten Schnitte wurde in ein NIH-Bild aufgenommen, und das Gebiet der nicht-angefärbten Bereiche, die Infarktorte zeigten, wurde gemessen, und danach wurde das Volumen der Infarktorte berechnet.
Als Ergebnis waren Infarktorte im zerebralen Kortex um 54 bzw. 74% in den Ratten reduziert, denen die Verbindung in Beispiel 1 durch einzelne intravenöse Verabreichung von 6,6 mg/kg und anschließende kontinuierliche intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg/h bzw. durch einzelne intravenöse Verabreichung von 20 mg/kg und anschließende kontinuierliche intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg/h gegeben wurde, verglichen mit der Ratte, der nur Lösungsmittel gegeben wurde.
Als Verbindung mit nicht-NMDA-exzitatorischer Aminosäure-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, insbesondere AMPA-Rezeptor-antagonistischer Wirkung, ist die erfindungsgemäße Verbindung, ein Salz davon oder Hydrate davon nützlich als Mittel zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten, spezifisch von 1) Störung wie motorischer Störung, Verminderung der Empfindlichkeit und abnormalem Verhalten, verursacht durch Störung nach zerebraler Ischämie und akuter Nervendegeneration nach Rückenmarksverletzungen, 2) chronischen Nervendegenerationskrankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amotropher Lateralsklerose und Huntington Chorea; 3) Epilepsie; 4) chronischem Schmerz, Migräne, Krebsschmerz und Schmerz, der aus diabetischer Nervenstörung entspringt; 5) spastischer Lähmung; und 6) demyelinisierenden Krankheiten wie multiple Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain-Barre-Syndron, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, REFSAME-Krankheit, TANGIEL-Krankheit, DEJERIN-SOTAS-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie und Leukoenzephalopathie.

Claims

Heterodiazinonverbindung, die eine Verbindung ist, die aus den folgenden Verbindungen oder pharmakologisch akzeptablen Salzen davon oder Hydraten davon ausgewählt ist: (1) 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (12) 2-(2-Chlor-4-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (13) 2-(3-Methoxy-2-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (14) 2-(3-Hydroxy-2-pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (29) 2-(3-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (30) 2-Phenyl-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (33) 2-(2-Pyridyl)-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (34) 2-(2-Pyridyl)-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (36) 2-Phenyl-4-(2-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (38) 2-Phenyl-4-(2-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (39) 2-Phenyl-4-(3-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (40) 2-Phenyl-4-(3-cyano-2-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (42) 2-Phenyl-4-(2-cyano-3-pyridyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (45) 2-Phenyl-4-(4-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (46) 2-Phenyl-4-(3-cyanophenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (54) 2-[2-(2-Dimethylamino)ethoxyphenyl]-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (56) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (61) 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (62) 2-[2-(3-Dimethylaminopropoxy)phenyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (66) 2-[2-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (67) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(2-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (68) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(2-bromphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (70) 2-{2-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]phenyl}-4-(4-fluorphenyl)-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (73) 2-{3-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]-2-pyridyl}-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on; (77) 2-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)-2-pyridyl]-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on und (94) 2-(4-Pyridyl)-4-phenyl-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-on.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmakologisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmakologisch akzeptable Träger umfaßt.
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine antagonistische Wirkung am Rezeptor für nicht-N-Methyl-D-aspartat-exzitatorische Aminosäure wirksam ist.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Krankheiten, gegen die eine antagonistische Wirkung am 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor wirksam ist.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von Nervendegenerationskrankheiten.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von demyelinisierenden Nervenkrankheiten.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Prävention, Behandlung und Linderung von akuter Nervendegeneration nach zerebraler Ischämie, Traumata im Kopf und Rückenmarksverletzungen, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Huntington Chorea, Epilepsie, Schmerz, multipler Sklerose, Enzephalomyelitis, Guillain-Barre-Syndrom, Marchiafava Bignami-Krankheit, Devic-Krankheit, Balo-Krankheit, HIV- oder HTLV-Myelopathie oder Leukoenzephalopathie.