DE60024854T2

DE60024854T2 - 4,5-disubstituierte 2-aminopyrimidine

Info

Publication number: DE60024854T2
Application number: DE60024854T
Authority: DE
Inventors: Martin Jeremy DAVIS; Festus David MOFFAT
Original assignee: Celltech R&D Ltd
Current assignee: Celltech R&D Ltd
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: EP1222175B1; ES2253265T3; US20050171134A1; CA2387034A1; WO2001029009A1; EP1222175A1; DE60024854D1; US20040235876A1; JP2003512358A; GB9924862D0; US20030212269A1; ATE312826T1; US6600037B1; AU7935100A

Description

Diese Erfindung betrifft bestimmte 4,5-disubstituierte 2-Aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten, und deren Verwendung in der Medizin.
Die Angiogenese, wobei es sich um das Wachstum von Kapillaren von vorhandenen Blutgefäßen handelt, ist ein essentieller Prozess bei der normalen embrionalen Entwicklung, der Gewebewiederherstellung und einigen Aspekten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Sie hängt auch mit der Entwicklung mehrerer pathologischer Störungen zusammen, einschließlich dem Wachstum solider Tumoren, der Metastasierung, Schuppenflechte und rheumatische Arthritis, sowie diabetische Retinopathie und einer mit dem Alter zusammenhängenden Makuladegeneration (Folkman, Nature Medicine (1995), 1, 27-310).
Es wurde gezeigt, dass verschiedene Wachstumsfaktoren die Angiogenese durch eine Veränderung der Gefäßpermeabilität vermitteln, einschließlich der vaskuläre Endothelwachstumsfaktor (VEGF; G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 1996, 6, 454-6), der aus Blutplättchen gewonnene Wachstumsfaktor (PDGF) und saure und basische Fibroblastenwachstumsfaktoren (a und b FGF).
VEGF in der dimeren Form ist ein Ligand, der an zwei Tyrosinkinase-assoziierte Transmembranrezeptoren bindet, die ausschließlich auf proliferierenden Endothelzellen exprimiert werden, und zwar KDR (Flk-1 in Mäusen), der auch als VEGFR-2 bekannt ist, und Flt-1, der auch als VEGFR-1 bekannt ist. Die Bindung von VEGF an KDR/Flk und Flt führt zu einer Rezeptordimerisierung, einer Kinaseaktivierung, einer Autophosphorylierung des Rezeptors und einer Phosphorylierung intrazellulärer Substrate. Eine analoge Reihe von Ereignissen ergibt sich, wenn der Ligand des umfangreicher exprimierten Tyrosinkinase-assoziierten FGFr-Rezeptors durch aFGF oder bFGF besetzt wird. Folglich initiiert die Rezeptortyrosinkinaseaktivität einen zellulären Signalgebungsweg, der zu einer Proliferation führt.
Der Antagonismus von VEGF mit einem Antikörper unterdrückt die Gefäßneubildung und das Wachstum von menschlichem Rhabdomyosarkom A673-Spheroiden in athymischen Mäusen vollständig (Borgstrom et al., Cancer Res. 1996, 56, 4032-4039). Die Unterdrückung der bFGF-Genexpression durch die Interferone α und β inhibiert die Kapillarendichte in Mäusen, was zu einer Pankreas-„Eyelet"-Tumorunterdrückung führt (Foldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 2002, und Singh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 10457). Andere Rezep tor-assoziierte Kinasen, wie z.B. PDGFβ und EGFr können ebenfalls eine gewisse Rolle bei der Vermittlung einer Angiogenese spielen.
US 5,958,935 beschreibt 2-Aminopyrimidine, die mindestens zwei gegebenenfalls ungesättigte Alkoxysubstituenten am Phenylrest aufweisen. Bei den Verbindungen soll es sich um stark wirksame und selektive Inhibitoren von Kinase p56^lck, p59^fyn, ZAP-70 und Proteinkinase C handeln.
WO 99/01439 beschreibt unter anderem 4,6-disubstituierte 2-Aminopyrimidine, die an der Aminogruppe substituiert sind. Die Verbindungen sollen als Corticoliberin-Antagonisten geeignet sein.
Wir haben nunmehr bestimmte 4,5-disubstituierte 2-Aminopyrimidine gefunden, die stark wirksame und selektive Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen, die an der Angiogenese beteiligt sind, insbesondere von KDR-Kinase und/oder FGFr-Kinase, sind. Von der selektiven Inhibierung dieser Kinasen kann erwartet werden, dass sie einen nutzbringenden Effekt aufweist und die Verbindungen somit bei der Prophylaxe und der Behandlung von Krankheitszuständen von Nutzen sind, die mit einer Angiogenese zusammenhängen, wie es nachstehend beschrieben ist.
Folglich wird bzw. werden gemäß eines Aspekts der Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
worin R¹ eine -XR⁶-Gruppe [worin X eine kovalente Bindung -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O₂)-, -CH₂- oder N(R⁷)- [worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest ist] ist und R⁶ ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, heteroaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe oder eine -NO₂-, -CN-, -SO₂N(R⁸)(R⁹)- [worin R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, heteroaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist], -CON(R⁸)(R⁹)-, -CSN(R⁸)(R⁹)-, -NH₂- oder substituierte Aminogruppe ist,
R⁴ eine X¹R¹¹-Gruppe ist, worin X¹ eine kovalente Bindung oder eine -C(R¹²)(R¹³)- [worin R¹² und R¹³ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkyl- oder Haloalkyl-Gruppe sind] oder -C(O)-Gruppe ist, und R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Indolyl-Gruppe ist,
R⁵ ein Halogenatom oder eine Alkinyl-Gruppe ist, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon bereitgestellt.
In den Verbindungen der Formel (1) bedeutet der Ausdruck „gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe", wenn dieser auf die Gruppe R⁶ angewandt wird, dass diese Gruppe unabhängig z.B. eine gegebenenfalls substituierte aliphatische C_1-10-Gruppe ist, wie z.B. eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6-Alkyl-, z.B. C_1-3-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl-, z.B. C_2-4-Alkenyl-, oder C_2-6-Alkinyl-, z.B. C_2-4-Alkinylgruppe. Die Gruppe kann gegebenenfalls durch ein(e) oder zwei Heteroatom(e) oder Heteroatom-enthaltende Gruppe(n) unterbrochen sein, die durch X² dargestellt wird bzw. werden [wobei X² ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R¹⁴)- [wobei R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, ist], -CON(R¹⁴)-, -OC(O)N(R¹⁴)-, -CSN(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -N(R¹⁴)C(O)O-, -N(R¹⁴)CS-, -SON(R¹⁴)-, -SO₂N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)SO₂-, -N(R¹⁴)CON(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CSN(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)SON(R¹⁴)- oder -N(R¹⁴)SO₂N(R¹⁴)-Gruppe ist], um eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische R⁶-Gruppe zu bilden.
Spezielle Beispiele für aliphatische Gruppen, die durch R⁶ dargestellt werden, umfassen gegebenenfalls substituierte -CH₃-, -CH₂CH₃-, -(CH₂)₂CH₃-, -CH(CH₃)₂-, -(CH₂)₃CH₃-, -CH(CH₃)CH₂CH₃-, -CH₂CH(CH₃)₂-, -C(CH₃)₃-, -(CH₂)₄CH₃-, -(CH₂)₅CH₃-, -CHCH₂-, -HCHCH₃-, -CH₂CHCH₂-, -CHCHCH₂CH₃-, -CH₂CHCHCH₃-, -(CH₂)₂CHCH₂-, -CCH-, -CCCH₃-, -CH₂CCH-, -CCCH₂CH₃-, -CH₂CCCH₃- oder -(CH₂)₂CCH-Gruppen. Wo dies von Nutzen ist, kann jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein(e) oder zwei Atom(e) und/oder Gruppe(n) X² unterbrochen sein, um eine gegebenenfalls substituierte heteroaliphatische Gruppe zu bilden. Spezielle Beispiele umfassen -CH₂X²CH₃-, -CH₂X²CH₂CH₃-, -(CH₂)₂X²CH₃- und -(CH₂)₂X²CH₂CH₃-Gruppen.
Die optionalen Substituenten, die an diesen aliphatischen und/oder heteroaliphatischen Gruppen vorliegen können, umfassen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iodatomen, oder Hydroxyl-, C_1-6-Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Thiol-, C_1-6-Alkylthio-, wie z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, SC(NH)NH₂-, -CH₂C(NH)NH₂-, Amino-, substituierten Amino-, cyclischen Amino- oder heteroaromatischen Gruppen ausgewählt sind.
Substituierte Aminogruppen umfassen z.B. Gruppen der Formeln -NR¹⁵R¹⁶ [wobei R¹⁵ eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch ein(e) oder zwei Heteroatom(e) oder Heteroatom-enthaltende Gruppe(n) unterbrochen ist, das bzw. die durch X³ dargestellt ist bzw. sind (wobei X³ ein Atom oder eine Gruppe ist, wie sie vorstehend für X² beschrieben worden ist), und R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ist, wie sie vorstehend für R¹⁵ definiert worden ist], -N(R¹⁶)COR¹⁵, -N(R¹⁶)CSR¹⁵, -N(R¹⁶)SOR¹⁵, -N(R¹⁶)SO₂R¹⁵, -N(R¹⁶)CONH₂, -N(R¹⁶)CONR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁵, -N(R¹⁶)C(NH)NH₂, -N(R¹⁶)C(NH)NR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)CSNH₂, -N(R¹⁶)CSNR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)SONH₂, -N(R¹⁶)SONR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)SO₂NH₂, -N(R¹⁶)SO₂NR¹⁵R¹⁶ oder -N(R¹⁶)Cyc¹ [wobei Cyc¹ eine gegebenenfalls substituierte monocyclische carbocyclische C_3-7-Gruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R¹⁴)-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- oder -S(O₂)-Gruppen enthält].
Cyclische Aminosubstituenten, die an aliphatischen oder heteroaliphatischen R⁶-Gruppen vorliegen können, umfassen Gruppen der Formel -NHet¹, wobei -NHet¹ eine gegebenenfalls substituierte cyclische C_3-7-Aminogruppe ist, die gegebenenfalls ein(e) oder mehrere Heteroatom(e) oder Heteroatom-enthaltende Gruppe(n) enthält, die aus -O- oder -S-Atomen, -N(R¹⁴)-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- oder -S(O₂)-Gruppen ausgewählt ist bzw. sind.
Spezielle Beispiele für Amino-, substituierte Amino- und cyclische Aminogruppen umfassen -NH₂-, Methylamino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, -NHCyc¹-, wobei Cyc¹ eine gegebenenfalls substituierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Thiomorpholinylgruppe ist, oder -NHet¹, wobei -NHet¹ eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Thiomorpholinylgruppe ist. Optionale Substituenten, die an diesen Gruppen und an substituierten und cyclischen Aminogruppen im Allgemeinen vorliegen können, umfassen ein, zwei oder drei Halogenatom(e), wie z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, oder C_1-4-Alkyl-, wie z.B. Methyl- oder Ethyl-, Hydroxyl-, C_1-4-Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, oder Pyridylgruppen.
Optionale heteroaromatische Substituenten, die an den aliphatischen oder heteroaliphatischen Gruppen vorliegen können, die durch R⁶ dargestellt werden, umfassen diejenigen heteroaromatischen Gruppen, die nachstehend im Zusammenhang mit R⁶ beschrieben sind.
Wenn R⁶ in Verbindungen der Formel (1) als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Gruppe vorliegt, kann es sich um eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische C_3-10-Gruppe handeln. Spezielle Beispiele umfassen gegebenenfalls substituierte C_3-10-Cycloalkyl-, wie z.B. C_3-7-Cycloalkyl-, oder C_3-10-Cycloalkenylgruppen, wie z.B. C_3-7-Cycloalkenylgruppen.
Heteroaliphatische oder heterocycloaliphatische Gruppen, die durch R⁶ dargestellt werden, umfassen die vorstehend für diesen Substituenten beschriebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Gruppen, wobei jedoch jede Gruppe zusätzlich ein(e), zwei, drei oder vier Heteroatom(e) oder Heteroatom-enthaltende Gruppe(n) enthält, das bzw. die durch X² dargestellt ist bzw. sind, wobei X² vorstehend beschrieben worden ist.
Spezielle Beispiele für cycloaliphatische und heterocycloaliphatische R⁶-Gruppen umfassen gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 3,5-Cyclohexadien-1-yl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolin-, wie z.B. 2- oder 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Dioxolanyl-, wie z.B. 1,3-Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, wie z.B. 2-Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, wie z.B. 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyranyl-, wie z.B. 2- oder 4-Pyranyl-, Piperidinyl-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, 1,4-Dithianyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Oxazinyl-, wie z.B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl-, 1,2,5-Oxathiazinyl-, Isoxazinyl-, Oxathiazinyl-, wie z.B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl- oder 1,3,5-Oxadiazinylgruppen.
Optionale Substituenten, die an cycloaliphatischen und heterocycloaliphatischen R⁶-Gruppen vorliegen können, umfassen diejenigen optionalen Substituenten, die vorstehend für R⁶ beschrieben worden sind, wenn es sich dabei um eine aliphatische Gruppe handelt. Die heterocycloaliphatischen Gruppen können an den Rest des Moleküls der Formel (1) durch ein geeignetes Ring-Kohlenstoffatom oder -Heteroatom gebunden sein.
Wenn R⁶ als aromatische Gruppe in Verbindungen der Formel (1) vorliegt, kann es sich z.B. um eine aromatische Gruppe des gegebenenfalls substituierten monocyclischen oder bicyclischen anellierten C_6-12-Ring-Typs handeln, wie z.B. um eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 1- oder 2-Tetrahydronaphthyl-, Indanyl- oder Indenylgruppe.
Heteroaromatische Gruppen, die durch R⁶ dargestellt werden, umfassen gegebenenfalls substituierte heteroaromatische C_1-9-Gruppen, die z.B. ein, zwei, drei oder vier Heteroatom(e) enthalten, das bzw. die aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt ist bzw. sind. Im Allgemeinen können die heteroaromatischen Gruppen z.B. heteroaromatische Gruppen des monocyclischen oder bicyclischen anellierten Ring-Typs sein. Monocyclische heteroaromatische Gruppen umfassen z.B. fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Gruppen, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatom(e) enthalten, das bzw. die aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt ist bzw. sind. Bicyclische heteroaromatische Gruppen umfassen z.B. neun- bis dreizehngliedrige heteroaromatische Gruppen des anellierten Ring-Typs, die ein, zwei oder mehr Heteroatom(e) enthalten, das bzw. die aus Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählt ist bzw. sind.
Beispiele für heteroaromatische Gruppen, die durch R⁶ dargestellt werden, umfassen gegebenenfalls substituiertes Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyranyl, [3,4-Dihydro]benzopyranyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl und Imidyl, wie z.B. Succinimidyl, Phthalimidyl oder Naphthalimidyl, wie z.B. 1,8-Naphthalimidyl.
Optionale Substituenten, die an jedweder der vorstehend beschriebenen aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen vorliegen können, umfassen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten, der bzw. die jeweils durch die Gruppe R¹⁷ dargestellt ist bzw. sind, wie es nachstehend detaillierter bezüglich des Phenylsubstituenten R¹¹ definiert ist.
Substituierte Aminogruppen, die durch die Gruppe R¹ in Verbindungen der Formel (1) dargestellt werden, umfassen z.B. die Gruppen -NR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)COR¹⁵, -N(R¹⁶)CSR¹⁵, -N(R¹⁶)SOR¹⁵, -N(R₁₆)SO₂R¹⁵, -N(R¹⁶)CONH₂, -N(R¹⁶)CONR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁵, -N(R¹⁶)C(NH)NH₂, -N(R¹⁶)C(NH)NR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)CSNH₂, -N(R¹⁶)CSNR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)SONH₂, -N(R¹⁶)SONR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)SO₂NH₂, -N(R¹⁶)SO₂NR¹⁵R¹⁶, -N(R¹⁶)Cyc¹, wobei R¹⁵, R¹⁶ und Cyc¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Halogenatome, die durch die Gruppe R⁵ in erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden, umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Alkinylgruppen, die durch R⁵ dargestellt werden, umfassen -CCH- und CCCH₃-Gruppen.
Die Gruppe R¹¹ in Verbindungen der Formel (1) kann eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe sein. Die substituierte Phenylgruppe kann einen, zwei, drei oder mehr Substituenten enthalten, die jeweils durch die Gruppe R¹⁷ dargestellt sind.
Der Substituent R¹⁷ kann aus einem Atom oder einer Gruppe R¹⁸ oder -Alk(R¹⁸)_m ausgewählt sein, wobei R¹⁸ ein Halogenatom ist oder eine Amino- (-NH₂), -NHR¹⁹- [worin R¹⁹ eine -Alk(R¹⁸)_m-, heterocycloaliphatische, -Alk-heterocycloaliphatische, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist], -N(R¹⁹)₂, [worin jede Gruppe R¹⁹ jeweils gleich oder verschieden ist], Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (-OH), -OR¹⁹-, Formyl-, Carboxyl- (-CO₂H), veresterte Carboxyl-, Thiol- (-SH), -SR¹⁹-, -COR¹⁹-, -CSR¹⁹-, -SO₃H-, -SO₂R¹⁹-, -SO₂NH₂-, -SO₂NHR¹⁹-, SO₂N[R¹⁹]₂-, -CONH₂-, -CSNH₂-, -CONHR¹⁹-, -CSNHR¹⁹-, -CON[R¹⁹]₂-, -CSN[R¹⁹]₂-, -N(R¹⁴)SO₂H- [worin R¹⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung hat], -N(R¹⁴)SO₂R¹⁹-, -N[SO₂R¹⁹]₂-, -N(R¹⁴)SO₂NH₂-, -N(R¹⁴)SO₂NHR¹⁹-, -N(R¹⁴)SO₂N[R¹⁹]₂-, -N(R¹⁴)COR¹⁹-, -N(R¹⁴)CONH₂-, -N(R¹⁴)CONHR¹⁹-, -N(R¹⁴)CON[R¹⁹]₂-, -N(R¹⁴)CSR¹⁹-, -N(R¹⁴)CSNH₂-, -N(R¹⁴)CSNHR¹⁹-, -N(R¹⁴)CSN[R¹⁹]₂-, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁹- oder eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-6 -Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenkette, gegebenenfalls unterbrochen durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder S(O)-, -S(O)₂- oder -N(R¹⁴)-Gruppe(en) ist, und m Null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist.
Wenn in der Gruppe -Alk(R¹⁴)_m m eine ganze Zahl von 1, 2 oder 3 ist, sollte beachtet werden, dass der Substituent oder die Substituenten R¹⁸ an jedwedem geeigneten Kohlenstoffatom in -Alk vorliegen kann bzw. können. Wenn mehr als ein R¹⁸-Substituent vorliegt, können diese gleich oder verschieden sein und in -Alk oder in R¹⁷ je nach dem an dem gleichen Atom oder an verschiedenen Atomen vorliegen. Folglich kann R¹⁷ z.B. eine -CH(R¹⁸)₂-Gruppe, wie z.B. eine -CH(OH)Ar-Gruppe, darstellen, wenn Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wie sie nachstehend definiert wird. Wenn m den Wert Null hat und kein Substituent R¹⁸ vorliegt, dann wird die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe, die durch Alk dargestellt wird, zu einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe.
Wenn R¹⁸ ein Halogenatom ist, kann es sich z.B. um ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom handeln.
Veresterte Carboxylgruppen, die durch die Gruppe R¹⁸ dargestellt werden, umfassen Gruppen der Formel -CO₂Alk¹, wobei Alk¹ eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte C_1-8-Alkylgruppe, wie z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe, eine C_6-12-Aryl-C_1-8-Alkylgruppe, wie z.B. eine gegebenenfalls sub stituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, 1-Naphthylmethyl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, eine C_6-12-Arylgruppe, wie z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine C_6-12-Aryloxy-C_1-8-Alkylgruppe, wie z.B. eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, 1-Naphthyloxymethyl- oder 2-Naphthyloxymethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C_1-8-Alkanoyloxy-C_1-8-Alkylgruppe, wie z.B. eine Pivaloyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe, oder einer C_6-12-Aroyloxy-C_1-8-Alkylgruppe, wie z.B. eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe ist. Optionale Substituenten, die an der Alk¹-Gruppe vorliegen, umfassen die vorstehend beschriebenen R¹⁸-Substituenten.
Wenn Alk in einem Substituenten R¹⁷ oder als Substituent R¹⁷ vorliegt, kann es sich z.B. um eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen-, i-Butylen-, s-Butylen-, t-Butylen-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethinylen-, 2-Propinylen-, 2-Butinylen- oder 3-Butinylenkette handeln, die gegebenenfalls durch eine(e), zwei oder drei -O- oder -S-Atom(e) oder -S(O)-, -S(O)₂- oder -N(R¹⁴)-Gruppe(n) unterbrochen ist.
Wenn R¹⁸ in Verbindungen der Formel (1) als gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische Gruppe vorliegt, kann es sich um eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische C_3-10-Gruppe handeln. Spezielle Beispiele umfassen gegebenenfalls substituierte C_3-10-Cycloalkylgruppen, wie z.B. C_3-10-Cycloalkylgruppen, oder C_3-10-Cycloalkenylgruppen, wie z.B. C_3-7-Cycloalkenylgruppen.
Heterocycloaliphatische Gruppen, die durch R¹⁹ dargestellt werden, umfassen die cycloaliphatischen Gruppen, die vorstehend für R¹⁸ beschrieben worden sind, wobei jedoch jede Gruppe zusätzlich eine(e), zwei, drei oder vier Heteroatom(e) oder Heteroatom-enthaltende Gruppe(n) enthält, die aus -O- oder -S-Atomen oder -N(R¹⁴)-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- oder -S(O)₂-Gruppen ausgewählt sind.
Spezielle Beispiele für cycloaliphatische R¹⁸-Gruppen und heterocycloaliphatische R¹⁸- oder R¹⁹-Gruppen umfassen gegebenenfalls substituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 3,5-Cyclohexadien-1-yl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolin-, wie z.B. 2- oder 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Dioxolanyl-, wie z.B. 1,3-Dioxolanyl-, Imidazolinyl-, wie z.B. 2-Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, wie z.B. 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyranyl-, wie z.B. 2- oder 4-Pyranyl-, Piperidinyl-, 1,4-Dioxanyl-, Morpholinyl-, 1,4-Dithianyl-, Thiomorpholinyl-, Piperazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Oxazinyl-, wie z.B. 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H- 1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl-, 1,2,5-Oxathiazinyl-, Isoxazinyl-, Oxathiazinyl-, wie z.B. 1,2,5- oder 1,2,6-Oxathiazinyl- oder 1,3,5-Oxadiazinylgruppen.
Optionale Substituenten, die an den cycloaliphatischen R¹⁸-Gruppen und heterocycloaliphatischen R¹⁸- oder R¹⁹-Gruppen vorliegen können, umfassen einen, zwei, drei oder mehr Substituenten, der bzw. die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen, oder Hydroxyl-, C_1-6-Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, Thiol-, C_1-6-Alkylthio-, wie z.B. Methylthio- oder Ethylthio-, Hydroxy-C_1-6-Alkyl-, wie z.B. Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, -CN-, NO₂-, -NHR¹⁴- oder -N(R¹⁴)₂-Gruppen ausgewählt ist bzw. sind.
Aryl- und Heteroarylgruppen, die durch die Gruppe R¹⁸ oder Ar dargestellt werden, umfassen z.B. gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische aromatische C_6-12-Gruppen, wie z.B. Phenylgruppen, oder heteroaromatische C_1-9-Gruppen, wie z.B. diejenigen, die vorstehend im Zusammenhang mit der Gruppe R⁶ beschrieben worden sind. Optionale Substituenten, die an diesen Gruppen vorliegen können, umfassen ein, zwei oder drei R^18a-Atom(e) oder -Gruppen, die nachstehend beschrieben sind.
Besonders geeignete Atome oder Gruppen, die je nach dem durch R¹⁸, -Alk(R¹⁸)_m oder R^18a dargestellt werden, umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, oder C_1-6-Alkyl-, wie z.B. Methyl- oder Ethyl-, C_1-6-Alkylamino-, wie z.B. Methylamino- oder Ethylamino-, C_1-6-Hydroxyalkyl-, wie z.B. Hydroxymethyl- oder Hydroxyethyl-, C_1-6-Alkylthiol-, wie z.B. Methylthiol- oder Ethylthiol-, C_1-6-Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- oder Ethoxy-, C_5-7-Cycloalkoxy-, wie z.B. Cyclopentyloxy-, Halogen-C_1-6-alkyl-, wie z.B. Trifluormethyl-, C_1-6-Alkylamino-, wie z.B. Methylamino- oder Ethylamino-, Amino- (-NH₂), Amino-C_1-6-alkyl-, wie z.B. Aminomethyl- oder Aminoethyl-, C_1-6-Dialkylamino-, wie z.B. Dimethylamino- oder Diethylamino-, Imido-, wie z.B. Phthalimido- oder Naphthalimido-, z.B. 1,8-Naphthalimido-, 1,1,3-Trioxobenzo[d]thiazolidino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (-OH), Formyl- [HC(O)-], Carboxyl- (-CO₂H), -CO₂Alk¹ [wobei Alk¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat], C_1-6-Alkanoyl-, wie z.B. Acetyl-, Thiol- (-SH), Thio-C_1-6-alkyl-, wie z.B. Thiomethyl- oder Thioethyl-, -SC(NH₂+)NH₂, Sulfonyl- (-SO₃H), C_1-6-Alkylsulfonyl-, wie z.B. Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl- (-SO₂NH₂), C_1-6-Alkylaminosulfonyl-, wie z.B. Methylaminosulfonyl- oder Ethylaminosulfonyl-, C_1-6-Dialkylaminosulfonyl-, wie z.B. Dimethylaminosulfonyl- oder Diethylaminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl-, Carboxamido- (-CONH₂), C_1-6-Alkylaminocarbonyl-, wie z.B. Methylaminocarbonyl- oder Ethylaminocarbonyl-, C_1-6-Dialkylaminocarbonyl-, wie z.B. Dimethylaminocarbonyl- oder Diethylaminocarbonyl-, Sulfonylamino- (-NHSO₂H), C_1-6-Alkylsulfonylamino-, wie z.B. Methylsulfonylamino- oder Ethylsulfonylamino-, C_1-6-Dialkylsulfonylamino-, wie z.B. Dimethylsulfonylamino- oder Diethylsulfonylamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonylamino-, wie z.B. 2-, 3- oder 4-substituierte Phenylsulfonylamino-, wie z.B. 2-Nitrophenylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino- (-NHSO₂NH₂), C_1-6-Alkylaminosulfonylamino, wie z.B. Methylaminosulfonylamino- oder Ethylaminosulfonylamino-, C_1-6-Dialkylamino-sulfonylamino-, wie z.B. Dimethylamino-sulfonylamino- oder Diethylaminosulfonylamino-, Phenylaminosulfonylamino-, Aminocarbonylamino-, C_1-6-Alkylaminocarbonylamino-, wie z.B. Methylaminocarbonylamino- oder Ethylaminocarbonylamino-, C_1-6-Dialkylaminocarbonylamino-, wie z.B. Dimethylaminocarbonylamino- oder Diethylaminocarbonylamino-, Phenyl-aminocarbonylamino-, C_1-6-Alkanoylamino-, wie z.B. Acetylamino-, gegebenenfalls substituierte Phenylcarbonylamino-, C_1-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl-, wie z.B. Acetylaminomethyl-, C_1-6-Alkoxycarbonylamino, wie z.B. Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino- oder t-Butoxycarbonylamino-, gegebenenfalls substituierte Hetero-C_3-6-cycloalkyl-, wie z.B. Piperidinyl-, Piperazinyl-, 4-(C_1-6-Alkyl)piperazinyl-, wie z.B. 4-Methylpiperazinyl-, Homopiperazinyl-, oder Morpholinyl-, gegebenenfalls substituierte Hetero-C_3-6-cycloalkyl-C_1-6-alkyl-, wie z.B. Piperidinyl-C_1-6-alkyl-, Piperazinyl-C_1-6-alkyl-, 4-(C_1-6-Alkyl)piperazinyl-C_1-6-alkyl-, wie z.B. 4-Methylpiperazinylmethyl-, oder Morpholinyl-C_1-6-alkyl-, gegebenenfalls substituierte Hetero-C_3-6-alkyl-C_1-6-alkylamino-, gegebenenfalls substituierte Hetero-C_3-6-cycloalkylamino-, Tetrazolyl-, gegebenenfalls substituierte Imidazolyl-C_1-6-alkyl-, gegebenenfalls substituierte Phenylamino-, gegebenenfalls substituierte Benzylamino-, gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder gegebenenfalls substituierte Pyridylmethylaminogruppen.
Gegebenenfalls können zwei R¹⁸- oder -Alk(R¹⁸)_m- oder R^18a-Substituenten unter Bildung einer cyclischen Gruppe, wie z.B. eines cyclischen Ethers, miteinander verknüpft sein, wie z.B. eine C_2-6-Alkylendioxygruppe, wie z.B. Ethylendioxy.
Es sollte beachtet werden, dass dann, wenn zwei oder mehr R¹⁸-, -Alk(R¹⁸)_m- oder R^18a-Substituenten vorliegen, diese nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen sein müssen.
Besonders gut geeignete R¹⁸-, -Alk(R¹⁸)_m- oder R^18a-Substituenten umfassen z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome oder eine Methylamino-, Ethylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Methylthiol-, Ethylthiol-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, 2-Hydroxyethoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 4-Hydroxybutoxy-, 2-Aminoethoxy-, 3-Aminopropoxy-, 2-(Methylamino)ethoxy-, 2-(Dimethylamino)ethoxy-, 3-(Dimethylamino)propoxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyl-, Cyclohexylamino-, 2-Hydroxycyclohexylamino-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Methylamino-, Ethylamino-, Amino- (-NH)₂, Aminomethyl-, Aminoethyl-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Ethyl(methyl)amino-, Propyl(methyl)amino-, 2-Hydroxyethylamino-, 3- Hydroxypropylamino-, 4-Hydroxybutylamino-, 2-Aminoethylamino-, 3-Aminopropylamino-, 4-Aminobutylamino-, 2-(Methylamino)ethylamino-, 2-(Ethylamino)ethylamino-, 2-(i-Propylamino)ethylamino-, 3-(i-Propylamino)propylamino-, 2-(Dimethylamino)ethylamino-, 3-(Dimethylamino)propylamino-, 2-(Diethylamino)ethylamino-, 3-(Diethylamino)propylamino-, 2-(Methylamino)-, Ethyl(methyl)amino-, 3-(Methylamino)propyl(methyl)amino-, 2-(Dimethylamino)ethyl(methyl)amino-, 2-(Dimethylamino)ethyl(ethyl)amino-, Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (-OH), Formyl- [HC(O)-], Carboxyl- (-CO₂H), -CH₂CO₂H-, -OCH₂CO₂H-, -CO₂CH₃-, -CO₂CH₂CH₃-, -CH₂CO₂CH₃-, -CH₂CO₂CH₂CH₃-, -CH₂CO₂CH₂phenyl-, t-Butoxycarbonylmethoxy-, Acetyl-, Phenacetyl-, Thio- (-SH), Thiomethyl-, Thioethyl-, -SC(NH)NH₂-, Sulfonyl- (-SO2H), Methylsulfonyl-, Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Carboxamido- (-CONH₂), Methylaminocarbonyl-, Ethylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, -NHC(S)NH₂-, Sulfonylamino- (-NHSO₂H), Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Dimethylsulfonylamino-, Diethylsulfonylamino-, Sulfonylamino- (-NHSO₂NH₂), Methylaminosulfonylamino-, Ethylaminosulfonylamino-, Dimethylaminosulfonylamino-, Diethylaminosulfonylamino-, Methylaminocarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Diethylaminocarbonylamino-, Acetylamino-, Phenylcarbonylamino-, Aminomethylcarbonylamino-, Acetylaminomethyl-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, t-Butoxycarbonylamino-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, 4-Methylpiperazinyl-, Homopiperazinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-C_1-6-alkyl-, Piperidinyl-C_1-6-alkyl-, Piperazinyl-C_1-6-alkyl-, 4-(C_1-6-Alkyl)piperazinyl-C_1-6-alkyl-, Morpholinyl-C_1-6-alkyl-, 2-Pyrrolidinylethylamino-, 2-(1-Methylpyrrolidinyl)ethylamino-, 1-Ethylpyrrolidinylmethylamino-, Piperidinylamino-, 1-Benzylpiperidinylamino-, Imidazolylmethyl-, Imidazolylethyl-, 4-(Methoxy)phenylamino-, 4-(3-Hydroxypropyl)phenylamino-, Benzylamino-, Benzyloxy- oder Pyridiylmethylaminogruppe.
Wenn X¹ in erfindungsgemäßen Verbindungen als -(R¹²)(R¹³)-Gruppe vorliegt, kann es sich z.B. um eine -CH₂- oder -C(R¹²)(R¹³)-Gruppe handeln, bei der R¹² und/oder R¹³ jeweils ein Halogenatom, wie z.B. ein Fluor- oder Chloratom, oder eine Hydroxy-, C_1-6-Alkyl-, wie z.B. Methyl-, Ethyl- oder i-Propyl-, oder C_1-6-Halogenalkyl-, wie z.B. Trihalogenmethyl-, wie z.B. eine Trifluormethylgruppe ist. Spezielle Beispiele solcher -C(R¹²)(R¹³)-Gruppen umfassen -CHF-, -CH(CH₃)-, -C(OH)(CF₃)- und -CH(CF₃)-Gruppen.
Die Gegenwart bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann die Bildung von Salzen der Verbindungen ermöglichen. Geeignete Salze umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, und Salze, die von anorganischen und organischen Basen abgeleitet sind.
Säureadditionssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, wie z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate oder Isethionate, Arylsulfonate, wie z.B. Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Salze, die von anorganischen oder organischen Basen abgeleitet sind, umfassen Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie z.B. Morpholin-, Piperidin-, Piperazin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Besonders geeignete Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Es sollte beachtet werden, dass die Verbindungen der Formel (1) abhängig von der Art der Substituenten R¹ und R⁴ als Tautomere und/oder geometrische Isomere vorliegen können und/oder ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen können, so dass Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Es sollte beachtet werden, dass sich die Erfindung auf alle derartigen Tautomere und Isomere der Verbindungen der Formel (1) und auf Gemische davon, einschließlich Racemate, erstreckt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Gruppe R⁴ vorzugsweise eine Gruppe X¹R¹¹, worin X¹ eine kovalente Bindung ist.
Die Gruppe R⁵ in erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise ein Brom- oder insbesondere ein Chloratom.
Eine besonders gut geeignete Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel (1a)
worin R¹, R⁴ und R⁵ die für die Formel (1) angegebene Bedeutung haben.
In Verbindungen dieser Klasse ist R¹ insbesondere eine Gruppe -(Alk²)_pNH₂ (worin Alk² die vorstehend für Alk angegebene Bedeutung hat und p den Wert Null hat oder eine ganze Zahl 1 ist), -(Alk²)_pNR¹⁵R¹⁶ (worin R¹⁵ und R¹⁶ die vorstehend angegebene Bedeutung haben), -(Alk²)_pNHet² (worin -NHet² die vorstehend für NHet¹ angegebene Bedeutung hat), -(Alk²)_pOH und -(Alk²)_pAr (worin Ar eine Stickstoff-enthaltende heteroaromatische Gruppe ist, wie sie vorstehend definiert worden ist). Besonders geeignete R¹-Substituenten umfassen -Alk²NH₂, insbesondere -(CH₂)₂NH₂ und -C(CH₃)₂NH₂, -Alk²NR¹⁵R¹⁶, insbesondere -CH₂N(CH₂CH₃)₂ und -(CH₂)₂NHC(CH₃)₃, -(Alk²)_pNHet², worin -NHet² eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylgruppe ist, -Alk²OH, insbesondere -(CH₂)₂OH, und -(Alk²)_pAr, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Imidazolyl- oder Benzimidazolylgruppe ist. Optionale Substituenten, die an diesen speziellen -NHet²- oder Ar-Gruppen vorliegen können, umfassen diejenigen, die vorstehend bezüglich der Gruppen -NHet¹ und Ar allgemein und speziell beschrieben worden sind.
Im Allgemeinen ist R⁴ in den Verbindungen der Formel (1) oder (1a) eine Gruppe X¹R¹¹, worin X¹ eine kovalente Bindung und R¹¹ eine Phenylgruppe oder insbesondere eine substituierte Phenylgruppe ist, die einen, zwei oder drei R¹⁷-Substituenten, wie sie hier definiert sind, enthält. Besonders gut geeignete Substituenten R¹⁷ umfassen -(Alk²)_pNH₂-Substituenten, wie sie vorstehend für R¹ allgemein und speziell diskutiert worden sind.
Besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(1-imidazolyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)-3-fluorphenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-imidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(2-isopropylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-thiomorpholino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(tert-butylamino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-(pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
(R)-4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark wirksame und selektive Inhibitoren von KDR- und/oder FRFr4-Kinasen, was sich durch eine unterschiedliche Inhibierung dieser Enzyme zeigt, wenn sie mit der Inhibierung anderer Proteinkinasen, wie z.B. EGFr-Kinase, p56^lck-Kinase, ZAP-70-Kinase, Proteinkinase C, Csk-Kinase und P59^fyn-Kinase verglichen wird. Das Vermögen dieser Verbindungen, in dieser Weise zu wirken, kann durch die Verwendung von Tests, wie z.B. denjenigen, die nachstehend in den Beispielen beschrieben sind, einfach bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich bei der Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten von besonderem Nutzen, bei denen eine ungeeignete KDR-Kinasewirkung eine Rolle spielt, z.B. in Krankheitszuständen, die mit einer Angiogenese zusammenhängen. Die Verbindungen können somit z.B. bei der Prophylaxe und Behandlung von Krebs, Schuppenflechte, rheumatischer Arthrtitis, Kaposi-Sarkom, ischämischer Herzerkrankung, Atherosklerose und Augenkrankheiten, wie z.B. diabetischer Retinopathie, an der eine Retina-Gefäßproliferation beteiligt ist, genutzt werden, und die Erfindung soll so verstanden werden, dass sie sich auf solche Verwendungen und die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und Behandlung solcher Krankheiten erstreckt.
Zur Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Träger(n), Arzneimittelträger(n) bzw. Vehikel(n) oder Verdünnungsmittel(n) umfasst.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können in einer Form bereitgestellt werden, die für eine orale, bukkale, parenterale, nasale, lokale oder rektale Verabreichung geeignet ist, oder in einer Form, die zur Verabreichung mittels Einatmen oder Einblasen geeignet ist.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen z.B. in der Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln bereitgestellt werden, die mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Vehikeln hergestellt werden, wie z.B. mit Bindemitteln (z.B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglykollat) oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können mit bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können z.B. in der Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen bereitgestellt werden, oder sie können als trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung bereitgestellt werden. Solche flüssigen Präparate können mit herkömmlichen Mitteln mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie z.B. Suspendiermitteln, Emulgatoren, nicht-wässrigen Vehikeln und Konservierungsmitteln, hergestellt werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch Puffersalze, Aromastoffe, Farbmittel und Süßungsmittel enthalten.
Präparate zur oralen Verabreichung können zweckmäßig formuliert werden, so dass eine kontrollierte bzw. gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten oder Pastillen bereitgestellt werden, die in herkömmlicher Weise formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können für eine parenterale Verabreichung mittels Injektion, einschließlich einer Bolusinjektion oder -infusion oder einer Teilchen-vermittelten Injektion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wie z.B. in einer Glasampulle oder in Mehrfachdosisbehältern, wie z.B. Glasfläschchen oder einer Vorrichtung, die ein komprimiertes Gas, wie z.B. Helium, für eine Teilchen-vermittelte Verabreichung enthält. Die Zusammensetzungen für eine Bolusinjektion oder -infusion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln bereitgestellt werden und Formulierungsmittel enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Vehikel, wie z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Für eine Teilchen-vermittelte Verabreichung kann der Komplex auf Teilchen, wie z.B. mikroskopische Goldteilchen, aufgebracht werden.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als Depotpräparat formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantieren oder eine intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch an ein Polymer konjugiert werden, z.B. an ein natürlich vorkommendes Polymer, wie z.B. Albumin, um die Halbwertszeit der Verbindungen im Gebrauch zu verlängern. Solche Konjugate können in der vorstehend beschriebenen Weise formuliert und verabreicht werden.
Zur nasalen Verabreichung oder zur Verabreichung mittels Einatmen werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zweckmäßig in der Form eines Aerosolsprays für mit Druck beaufschlagte Packungen oder eine Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases oder Gemisches von Gasen verabreicht.
Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls in einer Packung oder einer Spendevorrichtung bereitgestellt werden, die eine oder mehrere Einheitsdosierungsform(en) enthält, die den Wirkstoff enthält bzw. enthalten. Der Packung oder der Spendevorrichtung können Anweisungen für die Verabreichung beigefügt sein.
Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten Zustands erforderlich ist, wird abhängig von der ausgewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten variieren. Im Allgemeinen können jedoch tägliche Dosierungen im Bereich von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, wie z.B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht für eine orale oder bukkale Verabreichung, von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht für eine parenterale Verabreichung, und von etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, wie z.B. etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, für eine nasale Verabreichung oder eine Verabreichung durch Einatmen oder Einblasen, liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden, wie sie nachstehend allgemein und in den Beispielen spezifischer beschrieben sind. In der folgenden Beschreibung von Verfahren sind die Symbole R¹, R⁴ und R⁵, wenn sie in dem Text oder den abgebildeten Formeln gezeigt sind, so zu verstehen, dass sie diejenigen Gruppen darstellen, die vorstehend bezüglich der Formel (1) beschrieben worden sind, falls nichts anderes angegeben ist. Bei den nachstehend beschriebenen Reaktionen kann es erforderlich sein, reaktive funktionelle Gruppen, wie z.B. Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese in dem Endprodukt vorliegen sollen, zu schützen, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Es können herkömmliche Schutzgruppen gemäß der Standardpraxis verwendet werden [vgl. z.B. T.W. Green in „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991]. In manchen Fällen kann das Entfernen der Schutzgruppen der letzte Schritt bei der Synthese der Verbindung der Formel (1) sein und die nachstehend beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung sollen so aufgefasst werden, dass sie sich auf eine solche Entfernung von Schutzgruppen erstrecken.
Folglich kann gemäß eines weiteren Aspekts der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) durch die Reaktion eines Guanidins der Formel (2)
oder eines Salzes davon mit einem Enaminon der Formel (3) R4COC(R5)CHN(R20)(R21) (3)worin R²⁰ und R²¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine C_1-6-Alkylgruppe sind, hergestellt werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Ethanol, Ethoxyethanol oder Propan-2-ol, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base, z.B. einer Alkalimetallbase, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei der Rückflusstemperatur, durchgeführt werden. Salze der Verbindungen der Formel (2) umfassen Säuresalze, wie z.B. anorganische Säuresalze, wie z.B. Hydrochloride oder Nitrate.
Guanidine der Formel (2) als Zwischenprodukt können durch Umsetzen des entsprechenden
mit Cyanamid bei einer erhöhten Temperatur hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. bis zu der Rückflusstemperatur, durchgeführt werden. Wenn es erwünscht ist, ein Salz eines Guanidins der Formel (2) zu erhalten, kann die Reaktion in der Gegenwart einer konzentrierten Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Salpetersäure, durchgeführt werden.
Die Amine der Formel (4) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können mit herkömmlichen Verfahren erhalten werden, wie z.B. durch Hydrieren der entsprechenden Nitroderivate unter Verwendung von z.B. Wasserstoff in der Gegenwart eines Metallkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, wie es z.B. genauer in den nachstehend diskutierten Umwandlungsreaktionen beschrieben ist. Die Nitrobenzole für diese spezielle Reaktion sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können mit Verfahren hergestellt werden, die denjenigen ähnlich sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Enaminon-Zwischenprodukte der Formel (3) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch die Umsetzung eines Acetylderivats R⁴COCH₂R⁵ mit einem Acetal (R²⁰)(R²¹)NCH(OR²²)₂ (worin R²² eine C_1-6-Alkylgruppe, wie z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe ist) bei einer erhöhten Temperatur hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können mit Verfahren hergestellt werden, die zu denjenigen analog sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
In einem anderen Verfahren gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (1) durch Substitution eines Chloratoms in einem Pyrimidin der Formel (5)
durch ein Amin der Formel (4) hergestellt werden.
Die Reaktion kann bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei der Rückflusstemperatur, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, wie z.B. 2-Ethoxyethanol oder Isopropanol, eines cyclischen Ethers, wie z.B. Dioxan, oder eines substituierten Amids, wie z.B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Base, wie z.B. eines organischen Amins, wie Pyridin, durchgeführt werden.
Pyrimidin-Zwischenprodukte der Formel (5) können durch die Reaktion eines entsprechenden Pyrimidins der Formel (6)
mit Phosphoroxychlorid gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem substituierten Amid, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
Zwischenprodukte der Formel (6) können aus dem entsprechenden Amin der Formel (7)
mit Natriumnitrit in einer wässrigen Säure, wie z.B. wässriger Schwefelsäure, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
Amine der Formel (7) können durch die Reaktion eines Enaminons der Formel (3) mit einem Guanidinsalz, wie z.B. Guanidincarbonat, hergestellt werden, wie es vorstehend bezüglich der Herstellung der Verbindungen der Formel (1) beschrieben worden ist.
Die Verbindungen der Formel (1) können auch durch eine Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden und es sollte beachtet werden, dass sich die Erfindung auf solche Umwandlungsverfahren erstreckt. Folglich können zum Hinzufügen von neuen Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) und/oder zum Erweitern bestehender Substituenten in Verbindungen der Formel (1) unter Verwendung von Standard-Substitutionsverfahren durch z.B. Alkylierungs-, Arylierungs-, Heteroarylierungs-, Acylierungs-, Thioacylierungs-, Sulfonylierungs-, Formylierungs- oder Kupplungsreaktionen verwendet werden. Alternativ können bestehende Substituenten in Verbindungen der Formel (1) z.B. durch Oxidations-, Reduktions- oder Spaltungsreaktionen modifiziert werden, wobei andere Verbindungen der Formel (1) erhalten werden.
Im Folgenden ist allgemein eine Anzahl von Ansätzen beschrieben, die zur Modifizierung bestehender Phenylgruppen und/oder anderer aromatischer oder heteroaromatischer Gruppen in Verbindungen der Formel (1) verwendet werden können. Es sollte beachtet werden, dass jede dieser Reaktionen nur möglich ist, wenn in einer Verbindung der Formel (1) eine geeignete funktionelle Gruppe vorliegt. Gegebenenfalls können diese Reaktionen auch mit Zwischenprodukten für Verbindungen der Formel (1) durchgeführt werden.
Folglich kann z.B. eine Alkylierung, Arylierung oder Heteroarylierung einer Verbindung der Formel (1) durch die Reaktion der Verbindung mit einem Reagenz Alk, L oder ArL erreicht werden, wobei Alk eine Alkylgruppe und Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, wie sie vorstehend bezüglich der Verbindungen der Formel (1) beschrieben worden sind, und L ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe ist, wie z.B. ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Arylsulfonyloxygruppe, wie z.B. eine p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Die Alkylierungs- oder Arylierungsreaktion kann in der Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base, wie z.B. einem Carbonat, z.B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoxid, wie z.B. Kalium-t-butoxid, oder einem Hydrid, wie z.B. Natriumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie z.B. Dimethylformamid, oder einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C bis etwa 40°C durchgeführt werden.
In einer Variation dieses Verfahrens kann die Abgangsgruppe L alternativ Teil der Verbindung der Formel (1) sein und die Reaktion kann mit einem geeigneten nukleophilen Reagenz bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Spezielle nukleophile Reagenzien umfassen cyclische Amine, wie z.B. Piperazin. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem substituierten Amid, wie z.B. Dimethylformamid.
In einem anderen allgemeinen Beispiel eines Umwandlungsverfahrens kann eine Verbindung der Formel (1) acyliert oder thioacyliert werden. Die Reaktion kann z.B. mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid in der Gegenwart einer Base, wie z.B. einem tertiären Amin, z.B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei z.B. Umgebungstemperatur, oder durch die Reaktion mit einem Thioester in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, wie z.B. etwa 0°C, durchgeführt werden. Die Reaktion ist besonders zur Verwendung mit Verbindungen der Formel (1) geeignet, die primäre oder sekundäre Aminogruppen enthalten.
In einem weiteren allgemeinen Beispiel eines Umwandlungsverfahrens kann eine Verbindung der Formel (1) z.B. durch die Reaktion der Verbindung mit einem gemischten Anhydrid HCOOCOCH₃ oder mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid formyliert werden.
Verbindungen der Formel (1) können mit einer anderen allgemeinen Umwandlungsreaktion durch Sulfonylierung hergestellt werden, z.B. durch die Reaktion der Verbindung mit einem Reagenz AlkS(O)₂L oder ArS(O)₂L in der Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie z.B. Dimethylformamid, bei z.B. Umgebungstemperatur. Die Reaktion kann insbesondere mit Verbindungen der Formel (1) durchgeführt werden, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen.
In weiteren Beispielen für Umwandlungsreaktionen gemäß der Erfindung können Verbindungen der Formel (1) aus anderen Verbindungen der Formel (1) durch Modifizieren bestehender funktioneller Gruppen in den anderen Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden.
Folglich können in einem Beispiel Estergruppen -CO₂Alk¹ in Verbindungen der Formel (1) abhängig von der Art der Gruppe Alk¹ durch eine säure- oder basekatalysierte Hydrolyse oder durch eine katalytische Hydrierung in die entsprechende Säure [-CO₂H] umgewandelt werden. Eine säure- oder basekatalysierte Hydrolyse kann z.B. durch die Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Trifluoressigsäure, in einem wässrigen Lösungsmittel, oder einer Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, oder einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Lithiumhydroxid, in einem wässrigen Alkohol, wie z.B. wässrigem Methanol, erreicht werden. Die katalytische Hydrierung kann unter Verwendung von z.B. Wasserstoff in der Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. Palladium, auf einem Träger, wie z.B. Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie z.B. Methanol, durchgeführt werden.
In einem zweiten Beispiel können -OAlk-Gruppen [worin Alk eine Alkylgruppe, wie z.B. eine Methylgruppe, darstellt] in Verbindungen der Formel (1) durch die Reaktion mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, z.B. etwa –78°C, zu dem entsprechenden Alkohol -OH gespalten werden.
In einem anderen Beispiel können Alkohol-OH-Gruppen in Verbindungen der Formel (1) durch Kuppeln mit einem Reagenz AlkOH oder ArOH in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in der Gegenwart eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin, und eines Aktivierungsmittels, wie z.B. Diethyl-, Diisopropyl- oder Dimethylazodicarboxylat, in eine entsprechende -OAlk- oder -OAr-Gruppe umgewandelt werden.
Aminosulfonylaminogruppen [-NHSO₂NH₂-Gruppen] in Verbindungen der Formel (1) können in einem anderen Beispiel durch die Reaktion eines entsprechenden Amins [-NH₂] mit Sulfamid in der Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bei der Rückflusstemperatur, erhalten werden.
In einem anderen Beispiel eines Umwandlungsverfahrens können sekundäre Amingruppen in Verbindungen der Formel (1) unter Verwendung eines Alkohols, z.B. Ethanol, und einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung von z.B. Wasserstoff in der Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z.B. Palladium, auf einem Träger, wie z.B. Kohlenstoff, alkyliert werden.
In einem weiteren Beispiel können Amingruppen [-NH₂-Gruppen] in Verbindungen der Formel (1) durch eine Hydrolyse eines entsprechenden Imids durch eine Reaktion mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei Umgebungstemperatur erhalten werden. In einer Alternative können Amingruppen auch durch die Reduktion des entsprechenden Nitrils z.B. unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. eines Borhydrids, z.B. Natriumborhydrid, oder von Certrichlorid erzeugt werden.
In einem anderen Beispiel kann eine Nitrogruppe [-NO₂-Gruppe] z.B. durch eine katalytische Hydrierung, wie es vorstehend beschrieben worden ist, oder durch eine chemische Reduktion unter Verwendung z.B. eines Metalls, wie z.B. Zinn oder Eisen, in der Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, zu einem Amin [-NH₂] reduziert werden.
N-Oxide von Verbindungen der Formel (1) können z.B. durch eine Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, in der Gegenwart einer Säure, wie z.B. Essigsäure, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. etwa 70°C bis 80°C, oder alternativ durch eine Reaktion mit einer Persäure, wie z.B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Wenn Salze von Verbindungen der Formel (1) erwünscht sind, können diese mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden, wie z.B. durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, z.B. Diethylether, oder einem Alkohol, z.B. Ethanol.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen wurden alle ¹H-NMR-Messungen bei 300 MHz durchgeführt, falls nichts anderes angegeben ist. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

THF – Tetrahydrofuran; DMF – Dimethylformamid;

DMSO – Dimethylsulfoxid TFA – Trifluoressigsäure.
Beispiel 1
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Ein Gemisch aus 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-2,5-dichlorpyrimidin (1,53 g, 4,0 mmol) und 4-Aminophenethylalkohol (1,10 g, 8,0 mmol) in 2-Ethoxyethanol (15 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ (100 ml) und gesättigter wässriger Na₂CO₃-Lösung (80 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 80 ml) reextrahiert und die vereinigten CH₂Cl₂-Schichten wurden mit wässriger Na₂CO₃-Lösung (80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silica, 10 bis 15 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde (1,30 g). Schmp. 162-163°C; δH (d⁶DMSO) 9,74 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,76 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J 8,5 Hz), 4,57 (1H, bs), 3,55 (2H, m), 2,65 (2H, t, J 7,2 Hz), 1,41 (6H, s); MS (ESI) 383 (MH⁺, ³⁵Cl, 100 %).
Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-2,5-dichlorpyrimidin wurde wie folgt hergestellt: Certrichloridheptahydrat (22,47 g, 60 mmol) wurde unter Hochvakuum (0,08 Torr) 4 Stunden in einem Kolben getrocknet, der in einem Ölbad bei 140 bis 160°C erhitzt wurde. Beim Abkühlen wurde langsam Stickstoff in den Kolben eingeführt und wasserfreies THF (120 ml) wurde zugesetzt, wobei eine Suspension von CeCl₃ erhalten wurde, die 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde auf –65°C gekühlt, Methyllithium (37,5 ml einer 1,6M-Lösung in Diethylether, 60 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 4-Brombenzonitril (3,64 g, 20 mmol) in THF (10 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 Stunden bei –65°C gerührt, worauf das Gemisch auf –40°C erwärmen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 33 %igem Ammoniumhydroxid (50 ml) gequencht und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die resultierenden Feststoffe wurden durch eine Filtration durch eine Celite^®-Lage entfernt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1-(4-Bromphenyl)-1-methylethylamin als gelbes Öl (4,01 g) erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (4,50 g, 20,6 mmol) 1 Stunde in Toluol (40 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde bei –20°C aus Hexan umkristallisiert, wobei tert-Butyl-N-{1-(4-bromphenyl)-1-methylethyl}carbamat als farblose Kristalle erhalten wurde (3,47 g). Schmp. 92-93°C; δH (CDCl₃) 7,43 (2H, dt, J 8,7, 2,7 Hz), 7,26 (2H, dt, J 8,8, 2,6 Hz), 4,91 (1H, bs), 1,59 (6H, s), 1,36 (9H, bs).
Ein Gemisch aus tert-Butyl-N-{1-(4-bromphenyl)-1-methylethyl}carbamat (1,57 g, 5,0 mmol), Bis(pinacolato)dibor (1,40 g, 5,5 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (123 mg, 0,015 mmol) und Kaliumacetat (1,47 g, 15,0 mmol) wurde in trockenem DMF (20 ml) unter Stickstoff gelöst und 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) aufgenommen und mit Wasser (1 × 80 ml) und dann Kochsalzlösung (1 × 80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und erneut konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel; 15 % Ethylacetat-Hexan), wobei tert-Butyl-N-{1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-methylethyl}carbamat (1,55 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. 140°C; δH (CDCl₃) 7,77 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J 8,4 Hz), 1,63 (6H, s) und 1,34 (21H, s).
2M wässriges Na₂CO₃ (4,7 ml, 9,4 mmol) wurde einer Lösung von 2,4,5-Trichlorpyrimidin [J. Chesterfield, J.F.W. McOmie, E.R. Sayer, J. Chem. Soc. (1955), 3478-3481] (1,18 g, 6,44 mmol), tert-Butyl-N-{1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-methylethyl}carbamat (1,55 g, 4,29 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (150 mg, 0,13 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (20 ml) unter N₂ zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, 15 % Ethylacetat in Hexan), wobei 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-2,5-dichlorpyrimidin als weißer Feststoff erhalten wurde (1,34 g). δH (d⁶DMSO) 8,62 (1H, s), 7,90 (2H, d, J 8,6 HZ), 7,54 (2H, dt, J 8,7, 2,1 Hz), 5,02 (1H, bs), 1,65 (6H, s) und 1,37 (9H, s).
Beispiel 2
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-2,5-dichlorpyrimidin (1,50 g, 6,55 mmol) und 2-(3-Aminophenyl)ethanol (942 mg, 6,87 mmol) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie gereinigt (Silica, 10 % Methanol in CH₂Cl₂), wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff (600 mg) erhalten wurde. Schmp. 184-185°C; δH (d⁶DMSO) 9,77 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,79 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,61-7,58 (2H, m), 7,17 (1H, t, J 7,7 Hz), 6,82 (1H, d, J 7,4 Hz), 4,62 (1H, bs), 3,60 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,68 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,07 (2H, bs), 1,41 (6H, s); MS (ESI) 383 (MH⁺, ³⁵Cl).
Beispiel 3
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(1-imidazolyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Natriumhydrid (330 mg, 8,25 mmol) wurde einer Lösung von 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-2,5-dichlorpyrimidin (1,0 g, 2,62 mmol) und 1-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol (438 mg, 2,75 mmol) in trockenem THF (40 ml) unter N₂ zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H₂O (5 ml) gequencht, mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silica, 2 % Ethylacetat in CH₂Cl₂) gereinigt, wobei 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(1-imidazolyl)phenyl]pyrimidin-2-amin als gelber Feststoff erhalten wurde (310 mg). Schmp. 218-220°C. Dieses Zwischenprodukt wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur in Trifluoressigsäure (4 ml) gerührt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit 2M NaOH (wässrig) (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂-Ethanol (20:1) (3 × 50 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Behandlung des resultierenden Feststoffs mit Diethylether-Ethylacetat (4:1) ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (175 mg). Schmp. 199-201°C; δH (d⁶DMSO) 10,05 (1H, bs), 8,62 (1H, s), 8,15 (1H, s) 7,88 (2H, d, J 7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (2H, d, J 8,8 Hz), 1,42 (6H, s); MS (ESI) 405 (MH⁺, 100 %).
Das in dem vorstehenden Verfahren verwendete 1-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol wurde durch Suspendieren von 1-(4-Nitrophenyl)-1H-imidazol (10,0 g, 52,86 mmol) und 10 % Pd auf Kohlenstoff (1 g) in Ethanol (125 ml) hergestellt. Das Gemisch wurde mit N₂ entgast und 24 Stunden bei Raumtemperatur unter magnetischem Rühren einer Wasserstoffatmosphäre (Ballon) ausgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite^® filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethanol (125 ml) gewaschen und die Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol als weißlicher Feststoff erhalten wurde (8,02 g). Schmp. 156-157°C.
Beispiel 4
4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(imidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
p-Toluolsulfonylchlorid (867 mg, 4,55 mmol) wurde einer Lösung von 4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin (1,16 g, 3,03 mmol), Pyridin (2,45 ml, 30,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) in CH₂Cl₂ (25 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter N₂ 18 Stunden gerührt, worauf es mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt wurde. Die Dichlormethanlösung wurde mit 2M-Chlorwasserstoffsäure (2 × 80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein dickflüssiges Öl erhalten wurde. Eine Säulenchromatographie (Silica; 35 % Ethylacetat in Hexan) ergab 4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-p-toluolsulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin als blassgelben Feststoff (1,40 g). δH (CDCl₃) 8,42 (1H, s), 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,70 (2H, dt, J 8,4, 1,8 Hz), 7,56-7,51 (5H, m), 7,28 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,09 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,90 (1H, bs), 5,32 (1H, bs), 5,21 (2H, s), 4,51 (2H, d, J 5,5 Hz), 4,20 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,93 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,71 (6H, s).
Dem in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Tosylat (1,0 g, 1,61 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde unter Stickstoff Imidazol (1,03 g, 15,2 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (80 ml) gelöst, mit wässrigem Na₂CO₃ (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Säulenchromatographie (Silica; 5 % Methanol in CH₂Cl₂) ergab 4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-imidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin als gelben Feststoff (670 mg). Schmp. 72-78°C. δH (CDCl₃) 8,41 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,52 (4H, m), 7,35 (1H, bs), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 5,89 (1H, bs), 5,39-5,13 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). MS (ESI) 517 (MH⁺, 100 %). Das Zwischenprodukt 4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin, das in dem vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet wurde, wurde in der folgenden Weise hergestellt:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (1,20 g, 3,1 mmol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde gesättigtes wässriges Na₂CO₃ (20 ml) und Allylchlorformiat (410 mg, 3,4 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie (Silica; 5 % Methanol in CH₂Cl₂) gereinigt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt als gelber Feststoff erhalten wurde (1,23 g). δH (CDCl₃) 8,41 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,61-7,51 (4H, m), 7,35 (1H, bs), 7,21 (2H, d, J 8,5 Hz), 6,91 (1H, bs), 5,40-5,18 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,86 (2H, t, J 6,5 Hz), 2,85 (2H, t, J 6,5 Hz), 1,71 (6H, s). MS (ESI) 467 (MH⁺, 100 %).
Beispiel 5
4-[4-(1-Allyloxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-morpholinoethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Ein Gemisch des im Beispiel 4 hergestellten Tosylats (400 mg, 0,64 mmol) und Morpholin (0,28 ml, 3,22 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) 18 Stunden unter N₂ zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigen Na₂CO₃ (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (4 % Methanol in CH₂Cl₂) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (310 mg) erhalten wurde. Schmp. 65-69°C; δH (CDCl₃) 8,41 (1H, s), 7,88 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,57-7,52 (4H, m), 7,19 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,18 (1H, durch überlappendes Signal zweifelhaft), 5,88 (1H, bs), 5,36-5,19 (3H, m), 4,50 (2H, d, J 5,6 Hz), 3,85 (4H, bs), 3,06-2,43 (8H, m), 1,71 (6H, s).
Beispiel 6
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(imidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (147 mg, 0,13 mmol) wurde einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (655 mg, 1,27 mmol) und 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion (1,42 g, 10,15 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) unter N₂ zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit wässriger 2M-NaOH (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silica; 10 % Methanol in CH₂Cl₂) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (380 mg). δH (CDCl₃) 8,41 (1H, s), 7,86 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (1H, bs), 7,34 (1H, bs), 6,99 (3H, m), 6,83 (1H, bs), 4,14 (2H, m), 3,00 (2H, t, J 7,0 Hz), 2,72 (2H, bs), 1,57 (6H, s). MS (ESI) 433 (MH⁺, 100 %).
Das nachstehende Beispiel 7 wurde mit dem für Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 7
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-morpholinoethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Aus der Verbindung von Beispiel 5 (310 mg, 0,58 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (60 mg, 0,06 mmol) und 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexadion (650 mg, 4,64 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurde (240 mg). Schmp. 166-173°C; δH (CDCl₃) 8,40 (1H, s), 7,87 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (1H, bs), 7,17 (2H, d, J 8,4 Hz), 3,75 (4H, m), 2,78 (2H, m), 2,58 (8H, m), 1,58 (6H, s). MS (ESI) 452 (MH⁺).
Beispiel 8
Harzgebundenes 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin (1)
Eine Aufschlämmung eines Polystyrolsulfonylchloridharzes (Argonaut Technologies, 520 mg, 2,4 mmol/g, 1,24 mmol-Äquivalent) in wasserfreiem Dichlormethan (12 ml) wurde mit 4-[4-(1-tert-Butoxycarbonylamino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin (2,40 g, 4,97 mmol), N,N-Diethylisopropylamin (0,64 g, 4,97 mmol) und wasserfreiem Pyridin (4 ml) behandelt und das resultierende Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und aufeinander folgend mit Dichlormethan, Methanol, N,N-Dimethylformamid und Dichlormethan gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei das Sulfonat-derivatisierte Harz (1) erhalten wurde.
Beispiel 9
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Ein Gemisch aus dem derivatisierten Harz (1) (55 mg), N,N-Diethylisopropylamin (38 mg, 0,30 mmol) und 2-Methylimidazol (8 mg, 0,10 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurde 18 Stunden unter Rühren bei 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) verdünnt und mit Polystyrolmethylisocyanat (Argonaut Technologies, 120 mg, 1,65 mmol/g, 0,2 mmol-Äquivalent) und makroporösem Triethylammoniummethylpolystyrolcarbonat (Argonaut Technologies, 38 mg, 2,64 mmol/g, 0,1 mmol-Äquivalent) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und einmal mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen, die vereinigt worden sind, wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft, dann in Dichlormethan (1 ml) resuspendiert und 1 Stunde bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (19,4 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,93 min; MH⁺ 447.
HPLC-MS
Die HPLC-MS wurde mit einem Hewlett Packard 1100/MSD ES Einzelquadrupolsystem mit einem Diodenarraydetektor unter Verwendung einer Luna C18(2) 50 × 2,0 mm (3 μm) Säule mit einem Gradienten von 95 % [0,1 % wässrige Ameisensäure], 5 % [0,1 % Ameisensäure in Acetonitril] bis 10 % [0,1 % wässrige Ameisensäure], 90 % [0,1 % Ameisensäure in Acetonitril] während 2 min, dann aufrechterhalten der mobilen Phase bei diesem Verhältnis für 1 weitere min durchgeführt. Flussrate 0,8 ml/min. Das MS wurde mittels API-Elektrospray im positiven Ionenmodus bei 70 V mit einer Abtastung von 150 bis 750 amu aufgenommen.
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 10 bis 22 wurden in entsprechender Weise wie die Verbindung von Beispiel 9 jeweils unter Verwendung des anstelle von 2-Methylimidazol angegebenen Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel 10
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(2-ethylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

2-Ethylimidazol ergab die Titelverbindung (16,1 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,96 min; MH⁺ 461.

Beispiel 11
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(2-isopropylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

2-Isopropylimidazol ergab die Titelverbindung (12,8 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,98 min; MH⁺ 475.

Beispiel 12
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4,5-dichlorimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

4,5-Dichlorimidazol ergab die Titelverbindung (20,4 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 2,27 min; MH⁺ 501.

Beispiel 13
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(benzimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

Benzimidazol ergab die Titelverbindung (16,4 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 2,04 min; MH⁺ 483.

Beispiel 14
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(thiomorpholino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

Thiomorpholin ergab die Titelverbindung (22,0 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,93 min; MH⁺ 468.

Beispiel 15
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(tert-butylamino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

tert-Butylamin ergab die Titelverbindung (20,4 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,94 min; MH⁺ 438.

Beispiel 16
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

1-Methylpiperazin ergab die Titelverbindung (17,4 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,84 min; MH⁺ 465.

Beispiel 17
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

1-Ethylpiperazin ergab die Titelverbindung (22,1 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,85 min; MH⁺ 479.

Beispiel 18
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

2,6-Dimethylpiperazin ergab die Titelverbindung (3,1 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,93 min; MH⁺ 479.

Beispiel 19
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(4-(pyrid-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

4-(Pyrid-2-yl)piperazin ergab die Titelverbindung (15,3 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,92 min; MH⁺ 528.

Beispiel 20
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

Pyrrolidin ergab die Titelverbindung (5,6 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,93 min; MH⁺ 436.

Beispiel 21
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

Piperidin ergab die Titelverbindung (19,1 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,94 min; MH⁺ 450.

Beispiel 22
(R)-4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

(R)-3-Dimethylaminopyrrolidin ergab die Titelverbindung (23,1 mg). HPLC-MS-Retentionszeit 1,75 min; MH⁺ 479.

Beispiel 23
4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chlor-N-[4-(2-morpholinoethyl)phenyl]-pyrimidin-2-amin-Maleinsäuresalz
Einer heißen Lösung der Verbindung von Beispiel 7 (50 mg, 0,11 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde eine Lösung von Maleinsäure (13 mg, 0,11 mmol) in Ethanol (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck partiell konzentriert und Diethylether wurde zugesetzt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Niederschlag erhalten wurde. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (49 mg). Schmp. 179-182°C; δH (d⁶DMSO) 9,85 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,32 (1H, bs), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,71 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, 8,5 Hz), 6,02 (2H, s), 3,61 (4H, bs), 3,31 (3H, bs), 2,69-2,50 (8H, m), 1,69 (6H, s).
Biologische Aktivität
Die folgenden Tests wurden verwendet, um die Aktivität und Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen.
Die Aktivität der Verbindungen gegen KDR-Kinase und FGFr2-Kinase kann in den folgenden beiden Tests bestimmt werden:
KDR-Kinase und FGFr2-Kinase
Die Aktivitäten rekombinanter KDR-Kinase und FGFr2-Kinase wurden durch Messen ihres Vermögens zur Übertragung des γ-Phosphats von [³³P]ATP auf Polyglutaminsäure-Tyrosin (pEY) bestimmt.
Die Testverfahren, die für beide Kinasen eingesetzt wurden, sind identisch, jedoch war das in dem Test der KDR-Kinase verwendete Verdünnungsmittel 20 mM HEPES pH 7,25, das 2 mM MnCl₂, 2 mM MnCl₂, 5 mM DTT und 0,05 % Brij 35 enthielt, wohingegen in dem FGFr2-Test anstelle von 2 mM MnCl₂ und 2 mM MnCl₂ 10 mM MnCl₂ verwendet wurde.
Der Test wurde in einem Gesamtvolumen von 202 μl durchgeführt, das 1 bis 10 ng Kinase, 5 μg/ml pEY (4:1) (Sigma, GB), 1 μM ATP (das etwa 50000 cpm [³³P]ATP (Amersham International, GB) (Sigma, GB) enthielt) und Testinhibitoren bei der geeigneten Konzentration enthielt. Die Testinhibitoren wurden in DMSO gelöst und so zugesetzt, dass die Endkonzentration von DMSO in dem Test 2 % (v/v) nicht überstieg. Der Test wurde durch die Zugabe von Kinase initiiert und nach 10 min Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 50 μl 20 mM HEPES pH 7,25, das 0,125M EDTA und 1 mM ATP enthielt, beendet. Ein 200 μl-Aliquot wurde in den Well einer Millipore (GB) MAFC-Filterplatte eingebracht, die 100 μl 30 %ige (w/v) Trichloressigsäure (TCA) enthielt. Die Platte wurde dann an einem geeigneten Verteiler angebracht und mit einem Vakuum verbunden. Nach der vollständigen Beseitigung der Flüssigkeit wurde jeder Well unter vermindertem Druck unter Verwendung von fünf Volumina (100 μl pro Waschvorgang) einer 10 %igen (w/v) TCA und schließlich zwei Volumina (100 μl pro Waschvorgang) Ethanol gewaschen. Der Boden der Filterplatte wurde dann verschlossen und 100 μl pro Well Ultima Gold (Beckham, GB) Szintillationsmittel wurden jedem Well zugesetzt. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines geeigneten Szintillationszählers gemessen, wie z.B. mit einem Wallac Trilux oder einem Packard TopCount. Der IC₅₀-Wert für jeden Inhibitor wurde aus log Dosisinhibitierungskurven erhalten, die an die Vier-Parameter-Logikgleichung angepasst worden sind.
In diesem Test wiesen die aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen IC₅₀-Werte von etwa 1 μM und weniger auf. Die Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den folgenden Tests bestimmt werden:
P56^lck-Kinasetest
Die Tyrosinkinaseaktivität von p56^lck wurde unter Verwendung eines RR-src-Peptids (RRLIEDNEYTARG) und [γ-³³P]ATP als Substrate bestimmt. Die Quantifizierung des ³³P-phosphorylierten Peptids, das durch die Wirkung von p56^lck gebildet worden ist, wurde unter Verwendung eines angepassten Verfahrens von Geissler et al. (J. Biol. Chem. (1990), 265, 22255-22261) erreicht.
Alle Tests wurden in 20 mM HEPES pH 7,5 durchgeführt, das 10 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 0,05 % Brij, 1 μM ATP (0,5 μCi [γ-³³P]ATP) und 0,8 mg/ml RR-src enthielt. Inhibitoren in Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden so zugesetzt, dass die Endkonzentration von DMSO 1 nicht überstieg, und Enzym wurde so zugesetzt, dass der ATP-Verbrauch weniger als 10 betrug. Nach 15 min Inkubation bei 30°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 1/3-volumen Stoppreagenz (0,25 mM EDTA und 33 mM ATP in dH₂O) beendet. Ein 15 μl-Aliquot wurde entnommen, auf eine P-30-Filtermatte (Wallac, Milton Keynes, GB) punktförmig aufgebracht und nacheinander mit 1 %iger Essigsäure und entionisiertem Wasser gewaschen, um ATP zu entfernen. Das gebundene ³³P-RR-src wurde durch eine Szintillationszählung auf der Filtermatte in einem Betaplate-Szintillationszähler (Wallac, Milton Keynes, GB) nach der Zugabe von Meltilex-Szintillationsmittel (Wallac, Milton Keynes, GB) quantifiziert.
Der erhaltene dpm-Wert, der zur Menge an ³³P-RR-src, das durch p56^lck erzeugt worden ist, direkt proportional ist, wurde verwendet, um den IC₅₀-Wert für jede Verbindung zu bestim men. Der IC₅₀-Wert wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, die zur Verminderung der Erzeugung von ³³P-RR-src um 50 % erforderlich ist.
In diesem Test weisen erfindungsgemäße Verbindungen IC₅₀-Werte von 10 μM und mehr auf.
Zap-70-Kinasetest
Die Tyrosinkinaseaktivität von Zap-70 wurde unter Verwendung eines Einfangtests auf der Basis des Tests bestimmt, der vorstehend für p56^lck verwendet worden ist. Das RR-src-Peptid wurde durch polyGlu-Tyr (Sigma, Poole, GB) bei einer Endkonzentration von 17 μg/ml ersetzt. Nach der Zugabe des gestoppten Reaktionsgemischs zu der Filtermatte wurde als Waschreagenz anstelle von Essigsäure 10 %ige Trichloressigsäure (w/v) verwendet und ein Endwaschvorgang in absolutem Ethanol wurde ebenfalls durchgeführt, bevor die Szintillationszählung durchgeführt wurde. IC₅₀-Werte wurden so bestimmt, wie es vorstehend in dem p56^lck-Test beschrieben worden ist.
In diesem Test weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen IC₅₀-Werte von etwa 10 μM und mehr auf.
EGFr-Kinasetest
Die Tyrosinkinaseaktivität des EGF-Rezeptors (EGFr) wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei dem p56^lck-Kinasetest bestimmt, jedoch wurde das RR-src-Peptid durch ein Peptidsubstrat für EGFr ersetzt, das von Amersham International plc (Little Chalfont, GB) erhalten und bei der vom Hersteller empfohlenen Konzentration verwendet wurde. IC₅₀-Werte wurden so bestimmt, wie es vorstehend in dem p56^lck-Test beschrieben worden ist.
Proteinkinase C-Test
Die Inhibitoraktivität gegen Proteinkinase C (PKC) wurde unter Verwendung von PKC, die von Sigma Chemical Company (Poole, GB) erhalten worden ist, und eines käuflichen Testsystems (Amersham International plc, Amersham, GB) bestimmt. PKC katalysiert die Übertragung des γ-Phosphats (³²p) von ATP auf die Threoningruppe auf einem Peptid, das für PKC spezifisch ist. Das phosphorylierte Peptid wird an Phosphocellulosepapier gebunden und anschließend durch eine Szintillationszählung quantifiziert. Die Wirksamkeit des Inhibi tors wird entweder (i) als die Konzentration ausgedrückt, die erforderlich ist, um 50 % der Enzymaktivität zu inhibieren (IC₅₀) oder (ii) als die prozentuale Inhibierung ausgedrückt, die durch 10 μM Inhibitor erreicht wird.
In diesem Test haben die erfindungsgemäßen Verbindungen IC₅₀-Werte von etwa 10 μM und mehr.

Claims

Verbindung der Formel (1):
worin R¹ eine -XR⁶-Gruppe [worin X eine kovalente Bindung -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O₂)-, -CH₂- oder N(R⁷)- [worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest ist] ist und R⁶ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, heteroaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe oder eine -NO₂, -CN, -SO₂N(R⁸)(R⁹) [worin R⁸ und R⁹, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, heteroaliphatische, heterocycloaliphatische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist], -CON(R⁸)(R⁹), -CSN(R⁸)(R⁹), -NH₂ oder substituierte Aminogruppe ist, R⁴ eine X¹R¹¹-Gruppe ist, worin X¹ eine kovalente Bindung oder eine -C(R¹²)(R¹³)- [worin R¹² und R¹³ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkyl- oder Haloalkyl-Gruppe sind] oder -C(O)-Gruppe ist, and R¹¹ eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Indolyl-Gruppe ist, R⁵ ein Halogenatom oder eine Alkinyl-Gruppe ist, und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R⁵ ein Brom- oder Chloratom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R⁴ eine X¹R¹¹-Gruppe ist, worin X¹ eine kovalente Bindung ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁴ eine X¹R¹¹-Gruppe ist und R¹¹ eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe ist, enthaltend ein, zwei oder drei Substituenten R¹⁷, worin der Substituent R¹⁷ jeweils ein Atom oder eine Gruppe R¹⁸ oder -Alk(R¹⁸)_m, worin R¹⁸ ein Halogenatom ist oder eine Amino- (-NH₂), -NHR¹⁹ [worin R¹⁹ eine -Alk(R¹⁸)_m, heterocycloaliphatische, -Alk-heterocycloaliphatische, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist], -N(R¹⁹)₂ [worin die Gruppe R¹⁹ jeweils gleich oder verschieden ist], Nitro-, Cyano-, Hydroxyl- (-OH), -OR¹⁹, Formyl-, Carboxyl- (-CO₂H), veresterte Carboxyl-, Thiol- (-SH), -SR¹⁹, -COR¹⁹, -CSR¹⁹, -SO₃H, -SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, -SO₂NHR¹⁹, SO₂N[R¹⁹]₂, -CONH₂, -CSNH₂, -CONHR¹⁹, -CSNHR¹⁹, -CON[R¹⁹]₂, -CSN[R¹⁹]₂, -N(R¹⁴)SO₂H [worin R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6Alkylgruppe ist], -N(R¹⁴)SO₂R¹⁹, -N[SO₂R¹⁹]₂, -N(R¹⁴)SO₂NH₂, -N(R¹⁴)SO₂NHR¹⁹, -N(R¹⁴)SO₂N[R¹⁹]₂, -N(R¹⁴)COR¹⁹, -N(R¹⁴)CONH₂, -N(R¹⁴)CON[R¹⁹]₂, -N(R¹⁴)CSR¹⁹, -N(R¹⁴)CSNH₂, -N(R¹⁴)CSNHR¹⁹, -N(R¹⁴)CSN[R¹⁹]₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁹ oder eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, heterocycloaliphatische, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, Alk eine geradkettige oder verzweigkettige C_1-6 Alkylen-, C_2-6 Alkenylen- oder C_2-6 Alkinylenkette, gegebenenfalls unterbrochen durch ein, zwei oder drei -O- oder -S- Atome oder S(O)-, -S(O)₂- oder -N(R¹⁴)-Gruppen ist, und m Null oder eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ eine Gruppe -(Alk²)_pNH₂ (worin Alk² eine geradkettige oder verzweigkettige C_1-6 Alkylen-, C_2-6 Alkenylen- oder C_2-6 Alkinylenkette, gegebenenfalls substituiert mit ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atomen oder eine -S(O)-, -S(O)₂- oder -N(R¹⁴)-Gruppe [worin R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6Alkylgruppe ist] ist und p ist Null oder eine ganze Zahl 1 ist), -(Alk²)pNR¹⁵R¹⁶ [worin R¹⁵ eine gegebenenfalls substituierte C_1-6 Alkyl-, C_2-6 Alkenyl- oder C_2-6 Alkinylgruppe, gegebenenfalls unterbrochen durch ein -O- oder -S-Atom oder eine -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-, -OC(O)N(R¹⁴)-, -CSN(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -N(R¹⁴)C(O)O-, -N(R¹⁴)CS-, -SON(R¹⁴), -SO₂N(R¹⁴), -N(R¹⁴)SO₂-, -N(R¹⁴)CON(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CSN(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)SON(R¹⁴)- oder -N(R¹⁴)SO₂N(R¹⁴)-Gruppe ist und R¹⁶ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, wie gerade für R¹⁵ definiert, ist], (-Alk²)_pNHet² (worin NHet² eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder Thiomorpholinylgruppe ist), -(Alk²)_pOH oder -(Alk²)_pAr ist (worin Ar eine Stickstoff-enthaltende heteroaromatische Gruppe ist).
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R¹ eine -Alk²NH₂, -Alk²NR¹⁵R¹⁶, -(Alk²)_pNHet² (worin -NHet² eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Thiomorpholinylgruppe ist), -Alk₂OH oder -Alk²Ar Gruppe (worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Imidazolyl- oder Benzimidazolylgruppe ist) ist.
Verbindung gemäß Formel (1a):
worin R¹, R⁴ und R⁵ jeweils wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.
Verbindung, welche ist: 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(1-imidazolyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-imidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(2-isopropylimidazol-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-thiomorpholino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(terbutylamino)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(4-(pyrid-2-yl)-piperazin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; 4-[4-(1-Amino-1-methylethyl)phenyl]-5-chloro-N-[4-(2-(piperidin-1-yl)ethyl)phenyl]pyrimidin-2-amin; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln.