DE60023122T2

DE60023122T2 - Verfahren zur Verhinderung von Hypokalzämie in gebährenden Tieren und hierfür verwendete Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60023122T2
Application number: DE60023122T
Authority: DE
Inventors: Jess Rolf JORGENSEN
Original assignee: RJ Innovation ApS
Current assignee: RJ Innovation ApS
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 2000-03-13
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: ES2251361T3; EP1162890A1; BR0009131A; DK1162890T3; DE60023122D1; ATE306197T1; NO20014447D0; AU3272700A; EP1162890B1; US6890550B1; NO20014447L; US20050147695A1; US7235256B2; DK1162890T5; NZ514896A; WO2000056167A1; AU781180B2

Description

Die vorliegende Erfindung stellt eine Methode zur Vorbeugung einer geburtsbedingten Hypokalzämie bei Tieren bereit. Insbesondere stellt sie eine Zusammensetzung bereit, die Tieren während der Trockenperiode verabreicht werden kann, um eine Hypokalzämie und Milchfieber zu verhindern.
Geburtsbedingte Hypokalzämie ist eine Stoffwechselerkrankung von laktierenden Tieren wie Milchkühen. Sie tritt als subklinische Hypokalzämie um den Zeitpunkt des Kalbens und in frühen Laktationsphasen auf. In ernsten Fällen erkranken laktierende Tiere an Milchfieber (Gebärparese). Der Laktationszeitraum einer Milchkuh erstreckt sich über nahezu 10 Monate des Jahres, welcher direkt nach dem Kalben beginnt. Während der zwei Monate, die direkt vor einem Kalben liegen, ist die Laktation von Milchkühen auf ihrem Minimum und die Milchkühe werden normalerweise während dieser „Trockenperiode" nicht gemolken. Das Kalben an sich induziert die Milchproduktion bei der Milchkuh und die Milchproduktion erreicht einen Höhenpunkt vier bis sechs Wochen nach dem Kalben.
Während der Trockenperiode hat die Milchkuh einen niedrigen Bedarf an Kalzium und ist daher in der Lage, ausreichende Mengen Kalziums über den Verdauungstrakt mittels einfacher passiver Diffusion aufzunehmen. Während der Laktationsperiode ist der Bedarf an Kalzium hoch, wodurch die Kuh in eine negative Kalziumbilanz gerät, was wiederum dazu führt, dass Vitamin D-abhängige, komplexe Mechanismen aktiviert werden. So ist die laktierende Kuh in der Lage, die Verwertung der in der Futterration vorhandenen Kalziummenge zu erhöhen, indem die Absorption im Verdauungstrakt erhöht wird und indem Kalzium aus dem Skelettsystem über das Blut resorbiert wird. Durch diese aktiven Mechanismen ist die laktierende Kuh in der Lage, bis zu 80 % ihres Kalziumbedarfes während der Laktationsperiode zu decken (Klooster, 1976). Durch diese leistungsstarken natürlichen Abwehrmechanismen sind laktierende Tiere in der Lage, eine auftretende Hypokalzämie zu verhindern, ungeachtet der über die Nahrung aufgenommenen Kalziummenge.
Allerdings sind diese natürlichen Abwehrmechanismen während der Trockenperiode deaktiviert, da der Bedarf an Kalzium gering ist. Nach dem Kalben und mit Beginn der Laktation besteht ein sofortiger Bedarf an hohen Mengen Kalzium, der über die Blutzirkulation zu den Milchdrüsen für die Milchproduktion zugeführt werden muss. Die den Kalziumspiegel regulierenden Mechanismen sind nicht darauf vorbereitet, diesen plötzlichen Bedarf an Kalzium in den ertragoptimierten Milchkühen bereit zu stellen und es muss daher mit eine Hypokalzämie und Milchfieber gerechnet werden. Symptome des Milchfiebers, wie ein Absinken der Körpertemperatur, manifestieren sich normalerweise innerhalb eines Tages vor und vier Tagen nach dem Kalben.
Erhebliche Forschungsanstrengungen wurden durchgeführt, um Methoden zum Verhindern oder zur Behandlung von Milchfieber zu entwickeln. Es konnte beobachtet werden, dass das Risiko für Milchfieber reduziert ist, wenn die Säure-Base-Bilanz der Milchkuh durch ansäuernde Futterzugaben verändert wurde (Dishington, 1982). Ein Verfahren, welches auf diesem Prinzip aufbaut, wird momentan großflächig in den USA eingesetzt. Jedoch ist das Ansäuern von Milchkühen unnatürlich, da der Urin von Wiederkäuern normalerweise alkalisch ist. Es wurde weiterhin auch schon von Überdosierung berichtet.
Ein anderer Ansatz, um Milchfieber vorzubeugen, ist das per-orale Tränken mit Kalziumchlorid um den Zeitpunkt des Kalbens (Jørgensen, 1990). Die Wirkung dieser Methode wird der einfache Kalziumdiffusion über die Wand des Vormagens und durch die Wand des Dünndarms zugeschrieben. Es gibt jedoch mehrere Nachteile, die mit dieser Methode assoziiert sind. Die Milchkühe müssen einzeln behandelt und dosiert werden, was die oben erwähnten Probleme mit sich bringt. Darüber hinaus muss der genaue Kalbungszeitpunkt der Kuh bekannt sein, da es empfohlen wird, ein erstes Tränken wenige Stunden vor dem Kalben durchzuführen.
Die Injektion von großen Mengen synthetischer Vitamin-D-Präparate wurde auch als Vorbeugung und/oder Behandlung für Milchfieber vorgeschlagen. Obwohl es belegt ist, dass diese Methode wirksam ist, ist sie in vielen Ländern nicht erlaubt. Ein weiterer Vorschlag, um Milchfieber zu verhindern, betrifft ein kontinuierliches Melken, so dass die kalziumregulierenden Mechanismen konstant aktiv sind. Diese Methode ist jedoch nur anwendbar bei einzelnen Kühen, von denen bekannt ist oder erwartet werden kann, dass sie Milchfieber entwickeln, ist aber nicht praktikabel in Bezug auf eine Herde.
Ramberg et al. (1970) haben beobachtet, dass Milchfieber kontrolliert werden und/oder verhindert werden kann durch die Gabe einer niedrigen Kalziummenge zum Futter von Milchkühen in den Wochen, die direkt vor einem Kalben liegen. Durch das Füttern einer niedrigen Kalziummenge bleibt die Kuh in einer negativen Kalziumbilanz, wodurch die natürlichen kalziumregulierenden Mechanismen aktiviert werden. Leider gibt es zahlreiche Probleme in Verbindung mit diesem Verfahren. Zum Beispiel beinhalten viele der für Rinder geeigneten Futterstoffe wie Luzerne und andere Leguminosen einen zu hohen Kalziumgehalt, um eine Kuh in der Trockenphase in eine negative Kalziumbilanz zu bringen. Weiterhin zeigt dieses Verfahren tatsächliche Probleme, wenn man mit großen Herden arbeitet. Um das zuerst genannte Problem zu lösen, offenbart US 3,908,020 eine vollständige, kalziumlimitierte Futterration. Dieses Verfahren beinhaltet jedoch den Kauf von ziemlich teurem Futter, welches unter den Bedingungen für kommerzielle Milchkuhhaltung nicht praktikabel ist, wenn der Bauer seine selber gezogene Feldfrüchte zum Füttern verwendet.
Unter Berücksichtigung des vorweg gesagten, ist es offensichtlich, dass die derzeit eingesetzten Verfahren zum Verhindern von Hypokalzämie zahlreiche Probleme in der modernen Farmhaltung verursachen. Es ist daher eine wichtige Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Zusammensetzungen und Verfahren bereitzustellen, um eine Hypokalzämie in laktierenden Tieren zu verhindern. Das offenbarte Verfahren hat den Vorteil, dass es auf den leistungsstarken natürlichen kalziumregulierenden Mechanismus von Tieren aufbaut und gleichzeitig unter wirtschaftlichen Bedingungen für die Milchkuhhaltung anwendbar ist.
Dementsprechend ist es ein vorrangiges Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren bereitzustellen, um einer Hypokalzämie in laktierenden Tieren vorzubeugen und eine Zusammensetzung bereitzustellen, die in einem solchen Verfahren verwendbar ist.
Daher betrifft die Erfindung zum einen ein Verfahren zur Vorbeugung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier, welches die Verabreichung einer effektiven Mengen einer Verbindung an das Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode umfasst, wobei die Verbindung die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des besagten Tieres reduziert Es wird außerdem eine Zusammensetzung zum Verhindern einer Hypokalzämie in einem laktierenden Tier bereitgestellt, die einen Stoff enthält, der die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des Tieres reduziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der oben genannten Zusammensetzung zum Verhindern von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier, wobei die Verwendung die Verabreichung einer effektiven Menge der Substanz an das Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode umfasst, wobei die Substanz die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des Tieres reduziert.
Unter noch einem weiterem Gesichtspunkt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verwendung der oben erwähnten Zusammensetzung zur Verhinderung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer effektiven Menge der Substanz an das Tier während wenigstens einem Teil dem Trockenperiode umfasst, wobei die Substanz die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des Tieres gemäß der erwähnten Methode reduziert.
Gemäß noch eines weiteren Gesichtspunktes betrifft die Erfindung die Verwendung einer kalziumbindenden Substanz oder einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes zu Verhinderung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier.
Es ist ein wesentliches Merkmal der Methode zur Verhinderung von Hypokalzämie in laktierenden Tieren, die hier bereitgestellt wird, dass die biologische Wirkung der in diesem Verfahren verwendeten Substanz in der Lage ist, die natürlichen kalziumregulierenden Abwehrmechanismen des Tieres zu stimulieren oder auszulösen. Durch diese Fähigkeit, den Kalziumstoffwechsel vor dem Beginn der Laktation zu stimulieren, bereitet die verwendete Substanz das Tier gut vor, um jeglicher Bedrohung durch eine geburtsbedingte Hypokalzämie zu widerstehen.
Die Methode entsprechend der vorliegenden Erfindung umfasst daher die Verabreichung einer effektiven Menge einer Substanz an ein Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode, wobei die Verbindung die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des besagten Tieres reduziert. Der Ausdruck „laktierendes Tier", wie er hierin verwendet wird, beschreibt die Klasse der Säugetiere aus dem Tierreich wie z. B. Kuh, Schwein, Pferd, Katze, Schaf, Ziege, Büffel, Kamel, Affe oder Mensch. Dementsprechend betrifft der Begriff „Futterration" sowohl „Essen" wie auch „Futter", welches vor dem Beginn der Laktation des besagten Tieres gegeben wird.
Ein vorteilhaftes Merkmal des Verfahrens gemäß der Erfindung ist es, dass der genaue Zeitpunkt der Niederkunft des Tieres nicht bekannt sein muss, da die Substanz dem Tier zu jedem Zeitpunkt während der Trockenperiode, also wenigstens etwa ein bis vier Wochen vor der zu erwartenden Niederkunft, einschließlich wenigstens zwei bis drei Wochen vor der zu erwartenden Niederkunft gegeben werden kann.
Damit die Substanz im Verdauungstrakt des Tieres vorliegt, wird sie oral verabreicht. Die Substanz kann mit dem Futter oder dem Wasser oder alleine verabreicht werden, sofern der Zeitraum zwischen der Verabreichung der Substanz und der Aufnahme von Kalzium enthaltendem Futter und/oder Wasser nicht zu lang ist. Es ist unter diesem Gesichtspunkt wichtig, dass eine ausreichende Menge der Substanz im Verdauungstrakt gleichzeitig mit frei ionisiertem Kalzium vorliegt, welches sonst zur Absorption zur Verfügung stände.
Die verabreichte Menge muss ausreichend sein, um eine vorbeugende Wirkung zu erzielen. Es ist daher bevorzugt, dass die Substanz in einer Menge von wenigstens zehn g pro Tier und pro Tag in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Tieres verabreicht wird. Weiter bevorzugt ist es, dass wenigstens 50 g der Substanz pro Tag und pro Tier verabreicht werden. Mit Bezug auf Zeolithe und EDTA-Verbindungen ist es insbesondere bevorzugt, dass wenigstens 100g pro Tag und pro Tier verabreicht werden. Normalerweise werden bis zu 1.000 g pro Tag und pro Tier verabreicht.
In den derzeit bevorzugten Ausführungsbeispielen umfasst das Verfahren gemäß der Erfindung die Verabreichung einer effektiven Menge einer kalziumbindenden Verbindung an das Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode. Es ist mit dem Ausdruck „kalziumbindende Verbindung" verstanden, dass Verbindungen, welche in der Lage sind, freies (ionisiertes) Kalzium in wässriger Lösung zu binden, gemeint sind.
Kalziumbindende Verbindungen, die für das oben beschriebene Verfahren geeignet sind, können alle Verbindungen sein, die in der Lage sind, freies Kalzium im Verdauungstrakt des Tieres zu binden, so dass das freie Kalzium nicht durch das Tier absorbiert werden kann. Dadurch wird der natürliche kalziumregulierende Abwehrmechanismus des Tieres ausgelöst. Solche Verbindungen schließen Verbindungen ein, die entweder verdaut werden können, wenn sie in einer ungeschützten Form gegeben werden oder im Pansen unverdaulich sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Oxalsäure, Natriumoxalat, Phytinsäure, einem Phytat, einem Tonmineral einschließlich Zeolith, Natriumdiethylenessigsäure, Ethylendiaminotetraessigsäure (EDTA) und deren Natriumsalze Na₂EDTA und Na₄EDTA, Trinatriumnitrilotriacetat-Monohydrat, Trinatriumnitriloacetat, Pentanatriumdiethylentriaminpentaacetat, Trinatrium N-Hydroxyethylethylendiamintriacetat, Zitronensäure, einem Zitrat, einem Polyphosphat, einem Tripolyphosphat, einem Orthophosphat und einem Zellulosephosphat sowie kalziumfreien Abwandlungen einer dieser Verbindungen besteht.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die kalziumbindende Substanz aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Tonmineralien einschließlich Zeolith, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Natriumsalze Na₂EDTA und Na₄EDTA, einem Polyphosphat, einem Tripolyphosphat, einem Orthophosphat und einem Zellulosesulfat sowie einem kalziumfreien Derivat einer solchen Verbindung besteht.
In einem weiter bevorzugten Ausführungsbeispiel wird die kalziumbindende Verbindung aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Tonmineral einschließlich Zeolith und einer kalziumfreien Abwandlung dieser Verbindungen besteht.
In einem derzeit bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst das Verfahren der Erfindung die Verabreichung einer effektiven Menge einer Substanz an ein Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode, wobei die Substanz eine kompetitive Wirkung auf die Absorption des Kalziums aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des besagten Tieres über die Wand des Verdauungstraktes hat. Es ist in Erwägung zu ziehen, dass solche Substanzen mit dem Kalzium aus der Futterration des trockenen Tieres kompetitieren, indem sie von den kalziumabsorbierenden Mechanismen bevorzugt werden. Beispiele für solche Substanzen sind Verbindungen einschließlich Zinkoxyd, ZnCl₂ und ZnSo₄.
Wie bereits oben dargestellt ist es von beachtlicher wirtschaftlicher Bedeutung, ein Verfahren zur Verhinderung von Hypokalzämie in laktierenden Tieren bereitzustellen, das unter kommerziellen Bedingungen der Tierhaltung einsetzbar ist. In einem höchst zweckmäßigen Ausführungsbeispiel des Verfahrens gemäß der Erfindung ist die in dem Verfahren eingesetzte Substanz in einer Zusammensetzung enthalten, die in Form einer Vormischung, einer Flüssigkeit oder eines Pulvers vorliegt. Es ist einleuchtend, dass eine solche Zusammensetzung dem trockenen Tier leicht oral verabreicht werden kann, z. B. in einem speziellen Ausführungsbeispiel, in welchem sie zu dem Trinkwasser und/oder der Futterration des trockenen Tieres zugegeben wird.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die in dem oben erwähnten Verfahren zur Verhinderung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier eingesetzt wird. Die Zusammensetzung umfasst eine für die per orale Verabreichung geeignete Form einer Verbindung welche die Absorption des Kalziums aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des besagten Tieres reduziert.
In einem vorteilhaften Ausführungsbeispiel der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist die Verbindung eine der oben erwähnten kalziumbindenden Verbindungen. Es ist selbstverständlich, dass die Möglichkeit besteht, eine Mischung aus zwei oder mehr kalziumbindenden Verbindungen in derselben Zusammensetzung zu haben.
In einem geeigneten Ausführungsbeispiel der Zusammensetzung gemäß der Erfindung hat die Verbindung eine kompetitive Wirkung auf die Absorption des Kalziums aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des trockenen Tieres. Typische Beispiele für solche Verbindungen sind Zinkverbindungen wie z. B. Zinkoxyd, ZnCl₂ oder ZnSo₄.
Um einen Abbau der Verbindung zu verhindern, bevor sie den geeigneten Wirkort im Verdauungstrakt erreicht hat, kann die Verbindung gemäß der Erfindung in einer verkapselten Form eingesetzt werden. Die Verbindungen, die in der oben erwähnten Zusammensetzung verwendet werden, können in jedes geeignete Verkapselungsmaterial verkapselt werden. Gemäß einem speziellen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist eine zur Einkapselung geeignete Substanz eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus einem Fett, einem nicht-Kalziumderivat eines Fettes wie einer Seife und einem Stearat, ein Protein, ein Polysaccharid, eine Zellulose und ein Derivat einer dieser Verbindungen, einem Gummi, einem Glykol und Gelatine besteht.
In einem interessanten Ausführungsbeispiel umfasst die Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine Verbindung, die in ein kalziumfreies Membranmaterial verkapselt ist, welches bei Körpertemperatur des laktierenden Tieres fest ist und einen pH von über 4 hat, welches sich bei denselben Bedingungen und einem pH von unter 4,0 auflöst. Es ist zu bemerken, dass eine in ein solches Membranmaterial verkapselte Verbindung durch den Pansen eines Wiederkäuers transportiert werden kann, ohne sich aufzulösen und daher nicht aufgelöst wird, bevor sie nach der Passage der Vormägen des Wiederkäuers den Verdauungstrakt erreicht.
Insbesondere in Bezug auf Zinkverbindungen werden verkapselte Verbindungen bevorzugt.
In einem höchst nützlichen Ausführungsbeispiel der Erfindung liegt die Zusammensetzung als eine Vormischung, eine Flüssigkeit, ein Pulver oder in Form von Granulaten, Pellets, Dragees, Tabletten, Pillen oder Kapseln vor. Eine in dieser Form bereitgestellte Zusammensetzung ist vorteilhaft für den Anwender, denn sie kann leicht an das trockene Tier verabreicht werden. In einem speziellen Ausführungsbeispiel ist die Zusammensetzung zu dem Trinkwasser und/oder der Futterration des laktierenden Tieres zugefügt oder beigemischt. Es ist offensichtlich, dass eine solche Zusammensetzung besonders geeignet ist, wenn Bauern ihre selber angebauten Feldfrüchte als Futter verwenden.
In dienlichen Ausführungsbeispielen der Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst die Zusammensetzung die eben erwähnten Verbindungen und wenigstens einen weiteren Inhaltsstoff wie ein Vitamin, ein Mineral und einen Träger. Ein dienliches Beispiel für einen solchen Träger ist z. B. Kleie. Weitere Inhaltsstoffe können ausgewählt werden aus einem Zucker, einem Stabilisator und einem einfärbenden Mittel. Zusätzlich ist die Zusammensetzung kalziumfrei und nicht ansäuernd, mit anderen Worten, die Zusammensetzung verursacht keine biologische Ansäuerung des Urins des Tieres.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, enthaltend die Verabreichung einer direktiven Menge einer Verbindung an ein Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode, wobei die Verbindung die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des Tieres reduziert.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verhinderung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier.
Des Weiteren wird ein Verfahren zur Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung bereitgestellt, um eine Hypokalzämie in einem laktierenden Tier zu verhindern, wobei das Verfahren den Schritt der Verabreichung einer effektiven Menge einer Verbindung an das Tier während wenigstens einem Teil der Trockenperiode umfasst, wobei die Verbindung die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des Tieres entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung reduziert.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer kalziumbindenden Verbindung oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Hypokalzämie in einem laktierenden Tier.
Die Erfindung wird nachfolgend mit Beispielen und Zeichnungen, die jedoch nicht limitierend sind, näher beschrieben.
Hierbei zeigt
1 die Antwort aus drei Kühen (Nr. 169, 170 und 168) auf wiederholte kurzzeitige Phasen von Hypokalzämie, die durch Testinfusionen mit EDTA induziert wurden. Die anderen drei Kühe (Nr. 172, 175 und 176) wurden täglich mit anionischen Salzen vor der EDTA-Testgabe behandelt. CAL = ionisiertes Kalzium im Blut;
2 zeigt die Blut-Kalziummenge in Abhängigkeit der oralen Verabreichung von Zinkoxyd an laktierende sowie nicht laktierende Kühe. Insgesamt wurden vier Behandlungen über den Zeitraum einer Woche verabreicht. Die Pfeile deuten den Zeitpunkt der Behandlung an;
3 zeigt die Kalziumkonzentration im Blut von laktierenden Kühen, denen 4 Dosen Zinkoxyd über den Zeitintervall einer Woche verabreicht wurden, sowie von nicht laktierenden, unbehandelten Kühen. Die Pfeile deuten den Zeitpunkt der Behandlung an;
4 zeigt die Antwort der Kalziumwerte im Blut von 2 laktierenden Kühen auf die 4 Dosen Zinkoxyd, dargestellt durch das Ausmaß der Abnahme der Kalziumkonzentration im Blut;
5 zeigt die Blut-Kalziumwerte von 5 Milchkühen in der späten Phase der Laktation. Die Kurven zeigen die Antwort in Form einer Unterdrückung der täglichen Abnahme der Blut-Kalziumwerte während der Verabreichung von 2 mal 500 g eines synthetischen Zeolith A (Natriumaluminiumsilikat) pro Tag. Die Kurven zeigen weiterhin eine späte Antwort in Form eines „Überschießens" bei 24 Stunden nach der letzten Verabreichung und davor; und
6 zeigt die Blut-Kalziumwerte von 4 nicht trächtigen, trockenen Kühen: Bei 2 handelt es sich um unbehandelte Kontrollen, 2 wurden einmal täglich mit 2 kg Zeolith A (Natriumaluminiumsilikat) am Tag 8, 9, 10 und 11 behandelt.
7 zeigt die Serum-Kalziumwerte von A) 7 unbehandelten Kühen und B) 7 mit Natriumaluminiumsilicat Typ A Zellolit behandelten Kühen.
Beispiel 1
Wiederholte EDTA-Infusionen in nicht laktierenden (trockenen) Kühen.
1.1 Einführung
Es ist bekannt, dass Hypokalzämie experimentell durch langsame intravenöse Infusion von EDTA induziert werden kann. Eine solche induzierte Hypokalzämie wird aus verschiedensten Gründen, die bei Jorgensen et al. (1999) besprochen sind, vorgenommen.
1.2 Material und Methoden
Um die Induktion einer Hypokalzämie durch intravenöse Infusion von EDTA in Kühen zu untersuchen, wurden in dieser Studie sechs nicht laktierende (trockene) Kühe verwendet. Drei dieser Kühe wurden nicht behandelt (Kuh Nr. 168, 169 und 170), die anderen drei Kühe (Kuh Nr. 172, 175 und 176) wurden zunächst mit täglichen Gaben von anionischen Salzen (Wang und Beede, 1992) vorbehandelt. Diese Vorbehandlung ist bekannt dafür, dass sie ein Milchfieber wirksam verhindert. In den zuletzt genannten Kühe waren die Pansen fistuliert, um eine exakte tägliche Dosierung der anionischen Salze zu erleichtern.
Alle Kühe wurden getestet, ob eine Resistenz gegen eine Hypokalzämie, die durch die EDTA-Infusionstechnik induziert wurde, vorliegt. Insgesamt wurden acht EDTA-Tests pro Kuh gemäß der standardisierten Methode von Melau et al. (1998) in 10-Tages-Intervallen durchgeführt. Mit den standardisierten Tests wurden EDTA-Infusionen vorgenommen, bis die Kuh unfreiwillig zu Boden ging aufgrund einer Muskelschwäche, die durch die induzierte Hypokalzämie verursacht wurde. Es wurde der Zeitraum aufgezeichnet, von dem Zeitpunkt des Niedergehens bis die Kuh wieder normale Kalziumkonzentrationen im Blut zeigte, wobei normale Kalziumkonzentrationen im Blut definiert sind als ein Wert von über 1 mmol pro Liter ionisiertem Kalzium im Blut. Dieser Zeitraum wird als Repräsentation der Kalziummobilisationsrate der Kuh betrachtet und stellt daher auch die Fähigkeit der Kuh, einer Hypokalzämie zu widerstehen, dar. Die Infusionszeiträume variierten zwischen den einzelnen Kühen, bewegten sich aber normalerweise in einem Bereich von 2 bis 4 Stunden. Die Gesamtzeit, die eine Kuh einer Hypokalzämie während einem Test ausgesetzt war, mit anderen Worten, während der Infusion und während der Erholungsphase, war im Bereich von 4 bis 8 Stunden.
1.3 Ergebnisse
Aus 1 ist klar ersichtlich, dass sich der Zeitraum, den es bedurfte, um wieder normale Blut-Kalziumkonzentrationen zu erlangen, in den drei unbehandelten Kontrollkühen nach 3 Infusionen deutlich verbesserte. Dies stellte sich durch reduzierte Erholungszeiträume dar. Ein Abfallen der Kurven der einzelnen Kühe deutet daher auf eine erhöhte Resistenz gegen eine Hypokalzämie hin. Im Vergleich werden auch die Ergebnisse der anderen drei in derselben An und Weise getesteten Kühe dargestellt, die in dem selben Experiment, jedoch nach einer 10tägigen Behandlung mit täglichen Aniongaben vor dem EDTA-Test, teilnahmen. Wie zu erwarten, ist die Erholungszeit für diese Kühe aufgrund der Behandlung vor der Testphase bereits bei dem ersten EDTA-Test relativ kurz.
1.4 Diskussion
Hypokalzämische Schübe von wenigen Stunden Dauer, die dreimal in einem Zehntagesinterval induziert wurden, führen zu einer verkürzten Erholungsphase bei nachfolgenden ähnlichen Stimulierungen. Die Wirkung war in derselben Größenordnung wie jene, die nach täglichen Anionzugaben aufgezeichnet wurde und von welcher bekannt ist, dass sie Milchfieber verhindert.
Beispiel 2
Wiederholte Verabreichung von Zinkoxyd an Kühe
2.1 Einleitung
Der einzige bis heute bekannte Weg, eine Hypokalzämie über den oralen Weg (über den Mund) zu induzieren, wurde als ein unerwünschter Nebeneffekt der Verabreichung von Zink in der Form von Zinkoxyd an Rinder und kleine Wiederkäuer festgehalten (Smith et. al. 1984). Eine derartige Behandlung wird gegen Gesichtsekzeme bei Schafen und Rindern angewandt. Eine mögliche beeinträchtigende Wirkung von wiederholten Stimulierungen gegenüber einer Resistenz gegen eine Hypokalzämie wurde in dieser Studie, die laktierende sowie nicht laktierende (trockene) Kühe einschloss, untersucht.
2.2 Material und Methoden
Sechs Milchkühe wurden in dieser Untersuchung einbezogen: zwei laktierende Kühe und zwei trockene Kühe wurden über das Maul mit Zinkoxyd in einer Menge von 120 mg pro kg Körpergewicht behandelt. Zwei weitere laktierende Kühe wurden als unbehandelte Kontrollen verwendet. Die behandelten Kühe erhielten in einem Zeitraum von einer Woche vier Gaben von Zinkoxyd. Es wurde venöses Blut entnommen und das Serum bei –37° C bis zu einer späteren Bestimmung des Gesamtkalziumgehalts aufbewahrt. Zu diesem Zweck wurden Blutproben von allen sechs Kühen täglich eine Stunde nach der Morgenfütterung entnommen. Zusätzliche Proben wurden 5, 11, 23 und 35 Stunden nach der Zinkoxydgabe entnommen.
2.3 Ergebnisse
2 zeigt die Antwort in der Kalziumkonzentration im Serum der laktierenden Kühe sowie der nicht laktierenden Kühe, die mit der gleichen Menge Zinkoxyd pro kg Körpergewicht behandelt wurden. Es wird offensichtlich, dass die am deutlichsten ausfallende Antwort in den laktierenden Kühen, gefolgt von den trockenen Kühen, erreicht wurde. In den laktierenden Kühen dauerte die entstandene Hypokalzämie etwa 24 Stunden mit einem minimalen Wert von 1,4 bis 1,6 mmol pro Liter, der nahezu 24 Stunden nach der Verabreichung auftrat. Diese minimalen Werte waren niedriger als die niedrigsten akzeptablen Werte von 2,17 mmol pro Liter einer normalen Kalziumkonzentration im Serum (Ronol et. al. 1995). In 2 wird die Antwort der laktierenden Kühe noch deutlicher mit den Blutwerten der unbehandelten, nicht laktierenden Kontrollen im Hintergrund gezeigt. 4 zeigt die Antwort der laktierenden Kühe auf die Zinkoxyddosen, die sich im Verlauf der Zeit änderten; in anderen Worten mit der Zahl der Dosen veränderte sich die Kalziumbilanz der Kühe weniger und weniger.
2.4 Diskussion
Dieses Experiment zeigte, dass hypokalzämische Vorfälle mit einer nahezu 24stündigen Dauer in Milchkühen wiederholt durch die orale Gabe von Zinkoxyd in einwöchigen Intervallen ausgelöst werden können. Die Kurven in 4 haben einen nach unten gerichteten Verlauf. Die Tatsache, dass sie nicht horizontal verlaufen, zeigt, dass die Resistenz der Kühe auf die induzierte hypokalzämischen Anforderungen mit der Anzahl der durch Zinkoxyd induzierten hypokalzämischen Perioden zunimmt.
Beispiel 3
Wiederholte Verabreichung von synthetischen Natriumaluminiumzeolith A an laktierende Kühe
3.1 Einführung
So genannte Kalziumbinder werden weithin in verschiedenen Industrien eingesetzt, z. B. der Seifen und Detergenz herstellenden Industrie oder als Wasserweichmacher in Anlagen zur Wasserbehandlung. Zahlreiche natürliche Mineralien der Zeolithfamilie wie auch synthetische Zeolithe sind starke Kationenaustauscher und werden als solche für die Anziehung von Kalzium in der Form von Ca²⁺ im Austausch mit anderen Kationen wie Natrium (Na²⁺) eingesetzt. Im nachfolgenden Experiment wurde einer Gruppe von Milchkühen ein solches Zeolith gegeben und die Kalziumkonzentration in deren Serum überwacht. Es wurde beabsichtigt, eine direkte Wirkung auf die Kalziumkonzentration im Serum während der Nassphase, sowie eine mögliche verzögernde Wirkung, die eventuell mit einer Resistenz gegen die Hypokalzämie verbunden ist, zu untersuchen. In diesem Experiment wurden laktierende Milchkühe als Modell für nicht laktierende (trockene) Kühe eingesetzt.
3.2 Material und Methoden
Es wurden fünf Kühe der Dänischen Rotviehrasse in der späten Laktationsphase eingesetzt. Die Kühe gaben annähernd 20 kg Milch pro Tag und wurden nur einmal täglich, nämlich am Morgen, gemolken. Nach einer anfänglichen Nulllinienphase erhielt jede Kuh 0,5 kg des Zeoliths zweimal täglich für zwei aufeinander folgende Tage über eine Magensonde. Am dritten Tag wurden die Kühe nur am Morgen behandelt. Auf diese Art und Weise erhielt jede Kuh eine Gesamtmenge von 2,5 kg. Das eingesetzte Zeolith war ein synthetisches Natriumaluminiumsilicat (Dedima 100; Degussa-Hüls AG, Deutschland). Allen Kühen wurde zweimal täglich Blut entnommen: um 10 Uhr morgens und um 10 Uhr abends. Das Serum wurde bei –18° Celsius aufbewahrt und später die Gesamtkalziumkonzentration analysiert.
3.3 Ergebnisse
5 zeigt die durchschnittliche Antwort der Kalziumkonzentration im Serum der fünf Kühe. Es ist zu sehen, dass die Grundlinienwerte der Kalziumkonzentration des Serums vor der Verabreichung täglich um vergleichsweise geringe Werte am Morgen schwankten und nachfolgend ein Anstieg über den Tag zu sehen ist. Während der Verabreichung der Zeolithe wurde eine Unterdrückung in der Erhöhung der Serumkalziumwerte über den Tag im Vergleich zu, vor der Verabreichung, festgestellt. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung und anschließend war die tägliche Schwankungsbreite wieder voll hergestellt, jedoch bewegte sie sich nun auf einem höheren Niveau im Vergleich zu der anfangs aufgezeichneten Grundlinie.
3.4 Diskussion
Dies war die erste Untersuchung mit Dedima 100 in Kühen und es zeigte sich, dass bei der verabreichten Dosis der Spiegel der Kalziumkonzentration im Blut während der Verabreichung unterdrückt ist und dass die Tiere hierauf mit einem erhöhten Kalziumspiegel nach dem Zeitraum der Verabreichung reagieren. Das zuletzt genannte Phänomen ist auch aus anderen Beschreibungen der Hypokalzämie bekannt und von Hove (1987) als „Überschießen" bezeichnet. Hove beschrieb es als Antwort auf die Freisetzung eines Nebenschilddrüsenhormones (PTH), welches ein Teil der direkten Abwehrmechanismen gegen Hypokalzämie eines Organismuses ist.
Beispiel 4
Wiederholte Verabreichung von synthetischen Natriumaluminiumzeolith A an trockene Kühe
4.1 Einführung
Das vorliegende Experiment wurde mit trockenen, nicht trächtigen Kühen als Modell für trockene, trächtige Kühe durchgeführt. Es wird erwartet, dass nicht trächtige, trockene Kühe weniger anfällig für Hypokalzämie sind als trächtige trockene Kühe, da die zuerst benannten einen niedrigeren Kalziumbedarf haben.
4.2 Material und Methoden
Vier nicht trächtige, trockene Milchkühe wurden verwendet. Zwei von diesen wurden mit Dedima 100 für vier Tage mit einer einfachen Dosis von 2 kg pro Tag behandelt; während die anderen beiden als unbehandelte Kontrollen dienten. Von allen vier Kühen wurde täglich um 10 Uhr, d. h. zwei Stunden nach der Morgenfütterung, venöses Blut entnommen. Zusätzliche Blutproben wurden an den Tagen der Verabreichung um 10 Uhr abends entnommen.
4.3 Ergebnisse
Im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollkühen wurde bei den beiden Versuchstieren eine Abnahme in der Kalziumkonzentration des Blutes im Anschluss an die experimentelle Behandlung gesehen. Wie es aus 6 zu ersehen ist, ist diese Abnahme in der Kalziumkonzentration des Blutes in einer Kuh (die Zeolith-1-Kuh) nur schwach und dauerte nur 1 bis 2 Tage an. Bei der anderen Kuh (die Zeolith-2-Kuh) wurde eine deutlichere Abnahme in der Kalziumkonzentration des Blutes aufgezeichnet. Diese war am deutlichsten zwei Tage nach Gabe der ersten Dosis und erreichte am dritten Tag nach der Verabreichung 1,8 mmol pro Liter. Sie blieb unternormal bis 3 Tage nachdem die letzte Dosis verabreicht war. Es wurde eine Verminderung im Appetit der beiden Versuchstiere festgestellt und in der Zeolith-2-Kuh wurde eine vorübergehende Darmträgheit aufgezeichnet.
4.4 Diskussion
Dieses Experiment zeigt, dass eine Hypokalzämie einer nicht trächtigen, trockenen Kuh durch die orale Verabreichung eines Zeoliths über 4 Tage induziert werden kann. Es zeigt außerdem, dass die individuelle Variationsbreite zwischen solchen Kühen deutlich sein kann. Der aufgezeichnete Unterschied war vergleichbar mit dem Unterschied, der in vorangegangenen Studien (Beispiel 2) mit Zinkoxyd in denselben Kühen zu sehen war.
Beispiel 5
Verhinderung einer Hypokalzämie in kalbenden Kühen
5.1 Einführung
In einer normalen Milchkuhpopulation durchläuft ein Anteil der Kühe eine hypokalzämische Phase in Abhängigkeit des Kalbens. Die hypokalzämische Phase tritt in Form von Milchfieber 0 bis 2 Tage nach der Entbindung in den meisten dieser Kühe auf und ihre Ernsthaftigkeit erhöht sich mit zunehmenden Geburten. Es ist insbesondere bekannt, dass Kühe bei der dritten Geburt oder darüber besonders anfällig für Milchfieber und subklinische Hypokalzämie sind.
5.2 Material und Methoden
Vierzehn nicht laktierende trächtige Jersey-Kühe aus derselben Herde wurden in einer kontrollierten Studie mit aufgeteilter Herde verwendet. Allen Kühen wurde die Standardration für trockene Kühe der Farm gefüttert. Zusätzlich wurden sieben der Kühe der Erfindung ausgesetzt, indem sie eine Vormischung mit kalziumbindender Kapazität (Natriumaluminiumsilicat Typ A Zeolith) in ihrem Futter erhielten. Die Vormischung wurde von vier Wochen vor der erwarteten Kalbung bis zur Kalbung gegeben. Alle Kühe erhielten 250 g Kalziumcarbonat pro Tag in Form einer wässrigen Suspension, die über eine Flasche in das Maul einmal täglich beim Kalben und die darauf folgenden zwei Tage gegeben wurde. Die erste Blutprobe, Nr. 1, wurde beim Kalben entnommen, während die Probe 2 und 3 einen bzw. zwei Tage nach dem Kalben gezogen wurden.
Die Wirkung der Erfindung, ausgedrückt als der Unterschied zwischen den Blutprobenergebnissen der Kühe die der Erfindung ausgesetzt waren und den nicht von der Erfindung betroffenen Kühe, wurde statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse der ersten zwei Proben von jeder Kuh wurden eingeschlossen und mittels der statistischen Methode PROC MIXED für Messwiederholungen (SAS Institut) analysiert.
5.3 Ergebnisse
Die individuellen Ergebnisse der Kühe sind in 7 gezeigt. Die Zahlen in Klammer sind die Geburtenanzahl (Anzahl der Kalbungen) der jeweiligen Kühe. Wie aus 7A ersichtlich ist, sind die Ergebnisse der verschiedenen Kontrollkühe höchst variabel und insbesonders Kühe mit höheren Geburtenzahlen haben Blutkalziumwerte unter dem kritischen Wert von 2 mmol pro Liter (durchgezogene horizontale Linie) für Hypokalzämie. Die Kühe Nr. 1057, 1149 und 1187 bekamen Milchfieber, so dass eine tierärztliche Betreuung und eine Behandlung mit einer Kalziumzusammensetzung über das Blut notwendig wurde, was wiederum den drastischen Anstieg in den Blutproben einiger dieser Kühe erklärt.
7B zeigt vergleichbare Ergebnisse von Kühen, die der Erfindung ausgesetzt waren. Keine dieser Kühe erlitt Milchfieber und, wie zu sehen ist, sind die Probenergebnisse in keiner dieser Kühe unter dem kritischen Wert für Hypokalzämie von 2 mmol pro Liter. Milchfieber sowie eine subklinische geburtsbedingte Hypokalzämie konnte folglich vollständig verhindert werden.
Der Unterschied zwischen den der Erfindung nicht ausgesetzten Kühen in Fig. A und den der Erfindung ausgesetzten, ansonsten aber vergleichbaren Kühen in Fig. B ist offensichtlich und statistisch höchst signifikant (P-Wert < 0,01).
5.4 Diskussion und Schlussfolgerung
Es kann zusammengefasst werden, dass die Behandlung der Kühe mit dem Erfindungsgegenstand Milchfieber sowie eine subklinische geburtsbedingte Hypokalzämie vollständig verhindert. Diese Wirkung sollte im Verhältnis zu der Wirksamkeit der meisten gegenwärtig eingesetzten vorbeugenden Verfahren gesehen werden, wie der Ansäuerung von trockenen Kühen durch eine Anionenzuführ in deren Futterration, welche darüber hinaus nur partiell wirkt und eine Wirksamkeit mit einem Maximum von 50 bis 60 % erreicht. Ohne an die Hypothese der vorliegenden Erfindung gebunden zu sein, kann ihre Wirksamkeit als überraschend hoch beschrieben werden.
Literaturverzeichnis

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Claims

Verwendung von wenigstens einer Verbindung, die die Aufnahme von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder der Futterration eines Tieres reduziert für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Vorbeugung gegen eine geburtsbedingte Hypokalzämie in einem Tier.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung für eine orale Verabreichung geeignet ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung für eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer kalziumbindenden Verbindung an ein Tier während wenigstens eines Teiles der Trockenperiode geeignet ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die kalziumbindende Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxalsäure, Natriumoxalat, Phytinsäure, einem Phytat, einem Tonmaterial enthaltend Zeolith, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Natriumsalze Na₂EDTA und Na₄EDTA, Trinatriumnitrilotriessigsäuremonohydrat, Trinatriumnitriloacetat, Pentanatriumdiethylentriaminpentaessigsäure, Trinatrium-N-Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure, Zitronensäure, einem Zitrat, einem Polyphosphat, einem Tripolyphosphat, einem Orthophosphat und einem Zellulosephosphat und einem kalziumfreien Derivat einer dieser Verbindungen besteht.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die kalziumbindende Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Zeolithen, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Natriumsalze Na₂EDTA und Na₄EDTA, einem Polyphosphat, einem Tripolyphosphat, einem Orthophosphat und einem Zellulosephosphat und einem kalziumfreien Derivat einer dieser Verbindungen besteht.
Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die kalziumbindende Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus synthetischem Natrium-Aluminiumsilikat Zeolith A-Typ und einem kalziumfreien Derivat dieser Verbindungen besteht.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine kompetitive Wirkung auf die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder der Futterration des besagten Tieres hat.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Verbindung eine Zinkverbindung ist, welche aus Zinkoxyd, Zinkchlorid und Zinksulfat ausgewählt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung in einer verkapselten Form vorliegt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung als Vormischung, als Flüssigkeit und als Pulver vorliegt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei wenigstens 10 g der Verbindung dem Tier täglich verabreicht werden.
Die Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei wenigstens 50 g der Verbindung täglich verabreicht werden.
Eine Zusammensetzung zur Vorbeugung einer geburtsbedingten Hypokalzämie in einem Tier, umfassend wenigstens eine Verbindung in einer für eine orale Verabreichung geeigneten Form, die die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder aus der Futterration des besagten Tieres reduziert, wobei die Verbindung in einer Substanz verkapselt ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Fett, einem Nicht-Kalziumderivat des Fettes wie einer Seife und einem Stearat, einem Protein, einem Polysaccharid, einer Zellulose, einem Gummi, einem Glycol, Gelatine und einem Derivat einer dieser Verbindungen besteht.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung eine kalziumbindende Verbindung ist, die aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Natriumoxalat, Phytinsäure, einem Phytat, einem Tonmaterial enthaltend Zeolith, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und deren Natriumsalze Na₂EDTA und Na₄EDTA, Trinatriumnitrilotriessigsäuremonohydrat, Trinatriumnitriloacetat, Pentanatriumdiethylentriaminpentaessigsäure, Trinatrium-N-Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure, Zitronensäure, einem Zitrat, einem Polyphosphat, einem Tripolyphosphat, einem Orthophosphat und einem Zellulosephosphat und einem kalziumfreien Derivat einer dieser Verbindungen ausgewählt ist.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung eine kompetitive Wirkung auf die Absorption von Kalzium aus dem Trinkwasser und/oder der Futterration des Tieres hat und wobei die Verbindung eine Zinkverbindung ist, die aus Zinkoxyd, Zinkchlorid und Zinksulfat ausgewählt ist.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung in einem kalziumfreien Membranmaterial verkapselt ist, welches bei Körpertemperatur eines laktierenden Tieres und bei pH-Werten über 4.0 fest ist, welches sich aber bei pH-Werten unter 4.0 auflöst.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung in Form von Granulaten, Pellets oder Tabletten oder einer Vormischung, einer Flüssigkeit und einem Pulver vorliegt.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung wenigstens einen weiteren Inhaltsstoff wie ein Vitamin, ein Mineral oder einen Träger umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung kalziumfrei und nicht ansäuernd ist.