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DE60020100T2 - Dimerverbindungen und ihre Verwendung als Inhibitoren der Neuraminidase - Google Patents

Dimerverbindungen und ihre Verwendung als Inhibitoren der Neuraminidase Download PDF

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DE60020100T2
DE60020100T2 DE60020100T DE60020100T DE60020100T2 DE 60020100 T2 DE60020100 T2 DE 60020100T2 DE 60020100 T DE60020100 T DE 60020100T DE 60020100 T DE60020100 T DE 60020100T DE 60020100 T2 DE60020100 T2 DE 60020100T2
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DE
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compound
spacer
atoms
compound according
compounds
Prior art date
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DE60020100T
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Wen-Yang Wu
Betty Jin
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Original Assignee
Biota Scientific Management Pty Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Dimerverbindungen, Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Formulierungen davon und ihre Verwendung als antivirale Mittel.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Enzyme mit der Fähigkeit zur Abspaltung von N-Acetylneuraminsäure (NANA), welche auch als Sialsäure bekannt ist, von anderen Kohlenhydraten sind in vielen Mikroorganismen vorhanden. Diese schließen Bakterien wie Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae und Arthrobacter sialophilus und Viren wie Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Mumpsvirus, Virus der atypischen Geflügelpest und Sendai-Virus ein. Die meisten dieser Viren gehören den Orthomyxovirus- oder Paramyxovirusgruppen an und tragen eine Neuraminidase-Aktivität auf der Oberfläche der Viruspartikel. Viele dieser Neuraminidase aufweisenden Organismen sind Hauptpathogene des Menschen und/oder von Tieren und einige, wie der Influenzavirus und der Virus der atypischen Geflügelpest, rufen Erkrankungen von enormer Bedeutung hervor.
  • Man dachte sehr lange, dass Inhibitoren von Neuraminidase eine Infektion durch Neuraminidase tragende Viren verhindern könnten. Die meisten der bekannten Neuraminidase-Inhibitoren sind Analoga von Neuraminsäure, wie 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminsäure (DANA) und einige ihrer Derivate (Meindl et al., Virology, 1974 58 457). Unsere Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 91/16320 beschreibt eine Anzahl von Analoga von DANA, welche gegen virale Neuraminidase aktiv sind, und es wurde insbesondere gezeigt, dass 4-Guanidino-2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminsäure (Verbindung (A), Codenummer GG167) bei der Behandlung von Influenza A und B nützlich ist (N. Engl. J. Med., 1997 337 874–880). Andere Patentanmeldungen beschreiben verschiedene eng verwandte Sialsäure-Derivate (z.B. PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 95/18800, Nr. WO 95/20583 und Nr. WO 98/06712) und makromolekulare antivirale Konjugate von GG167 wurden auch beschrieben (Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/AU97/00771).
  • Figure 00020001
    Verbindung (A) Ac bedeutet Acyl
  • Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten auf Sialsäure basierenden Inhibitoren wurden auch andere Typen von hoch aktiven Inhibitoren von Influenzavirus-Neuraminidase beschrieben, insbesondere jene, welche auf 5- und 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystemen basieren (z.B. Internationale Patentveröffentlichungen Nr. WO 96/26933 und Nr. WO 97/47194).
  • Kürzlich beschrieben die Internationalen Patentveröffentlichungen Nr. WO 97/06157, Nr. WO 98/06712 und die Europäische Patentanmeldung Nr. 0823428 bestimmte Derivate von Verbindung (A), bei welchen die normale Sialsäure-7-Hydroxygruppe durch verschiedene andere Funktionalitäten ersetzt wurde, welche eine Vervielfachung des Influenzavirus inhibieren.
  • Wir fanden nun überraschenderweise, dass, wenn zwei Neuraminidase bindende Verbindungen in geeigneter Weise über einen Bereich des Moleküls miteinander verknüpft werden, welcher nicht in die Bindung an der Wirkstelle mit einbezogen ist, die resultierenden Dimere hervorragende antivirale Aktivität zeigen. Insbesondere fanden wir, obwohl ein zusätzlicher Substituent, welcher an die Verbindung (A) in der 7-Position gebunden ist, im Allgemeinen eine geringe Erniedrigung der Antiinfluenza-Aktivität hervorruft, dass, wenn zwei solche 7-substituierten Moleküle von Verbindung (A) beide an eine geeignete Spacereinheit gebunden werden, die Antiinfluenza-Aktivität stark verbessert werden kann. Obwohl es nicht gewünscht ist, an einen jedweden vorgeschlagenen Mechanismus für die beobachtete Wirkung gebunden oder darauf eingeschränkt zu sein, nehmen wir an, dass die erfindungsgemäßen Dimerverbindungen deshalb eine verbesserte Antiinfluenza-Aktivität aufweisen, weil sie in der Lage sind, an zwei getrennte Neuraminidase-Moleküle zu binden und dabei eine Aggregation der Neuraminidase-Tetramere und/oder der Influenza-Virionen hervorzurufen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereit:
    Figure 00030001
    wobei
    R ein Azidorest, eine Hydroxygruppe, ein unsubstituierter oder substituierter Guanidinrest oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe ist;
    R2 gleich COCH3, COCF3, SO2CH3 oder SO2CF3 ist;
    X gleich O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH oder NH(C=S)NH ist;
    und der Spacer Y eine gegebenenfalls substituierte und/oder verzweigte Kette mit einer Länge von bis zu 100 Atomen ist, wobei die Gerüstatome ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon.
  • Bevorzugt weist der Spacer eine Länge von 8 bis 100, stärker bevorzugt von 10 bis 50, noch stärker bevorzugt von 12 bis 30 Atomen auf.
  • Am stärksten bevorzugt ist, wenn:
    R eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter Guanidinrest ist;
    R2 Acetyl oder Trifluoracetyl ist;
    X gleich O(C=O)NH ist; und
    der Spacer Y eine Länge zwischen 10 und 50 Atomen aufweist.
  • Molekülmodellierungs-Studien deuten daraufhin, dass der Spacer in der Länge nur 18, 15 oder 10 Atome aufweisen kann oder sogar weniger als diese aufweisen kann. Der Fachmann wird in einfacher Weise in der Lage sein, die Spacerlänge durch Routineexperimentieren über Versuche und Fehlschläge zu optimieren.
  • Im Allgemeinen ist beabsichtigt, dass, wenn eine Variable zweimal in Formel (I) vorhanden ist, die Variable gleich oder unterschiedlich sein kann.
  • Wenn R eine Aminogruppe oder ein Guanidinrest ist, schließen geeignete Substituenten Alkyl, Hydroxyalkyl, Allyl, Nitril, Alkoxycarbonyl und Acyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • Geeignete Spacer Y schließen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, Peptide, Oligosaccharide, Polyaminosäuren, Polyethylenglycoleinheiten, Alkylamidoalkane, Alkylureidoalkane, wobei jedes allein, in verschiedenen Formen oder in Kombination verwendet werden kann, ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Der Spacer Y kann gegebenenfalls auch eine zusätzliche Funktionalität an sich gebunden haben, um die pharmazeutischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung zu verbessern. Solche Funktionalitäten schließen lipophile Kohlenwasserstoffreste, Polyethylenglycol(PEG)-Ketten und Peptide ein.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist beabsichtigt, dass die Begriffe „Kohlenwasserstoff", „Alkan" oder „Alkyl" gesättigte, ungesättigte und cyclische Kohlenwasserstoffreste, aromatische Ringe und Kombinationen von solchen Resten einschließen. Geeignete Substituenten an Kohlenwasserstoffketten schließen Br, Cl, F, I, CF3, NH2, substituierte Aminogruppen wie NH-Acyl und Alkoxyreste wie Methoxy und Hydroxy ein und sind bevorzugt F, Cl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Carboxy.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen der Formel (I) modifiziert werden können, um pharmazeutisch verträgliche Derivate davon an jedweder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) bereit zu stellen. Von besonderem Interesse als solche Derivate sind Verbindungen, welche an der Carboxylfunktion, den Hydroxylfunktionen oder an Aminogruppen modifiziert sind. So schließen Verbindungen von Interesse Alkylester, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylester, Arylester, wie Phenyl-, Benzoylester, und Acetylester der Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass die pharmazeutisch verträglichen Derivate der Verbindungen der Formel (I) an mehr als einer Position derivatisiert sein können.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Derivat" bedeutet jedwedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters einer Verbindung der Formel (I) oder einer jedweden anderen Verbindung, welche über Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung der Formel (I) oder einen antiviral aktiven Metaboliten oder Rest davon bereit zu stellen. Von besonderem Interesse als Derivate sind Verbindungen, welche an den Sialsäurecarboxy- oder Glycerolhydroxygruppen oder an Aminogruppen und Guanidinresten modifiziert sind.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen jene ein, welche von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele von geeigneten Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, welche selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind, können bei der Herstellung von Salzen nützlich sein, welche als Zwischenprodukte beim Erhalten von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze nützlich sind.
  • Salze, welche sich von geeigneten Basen ableiten, schließen Alkalimetall- (z.B. Natrium), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium), Ammonium- und NR4 +- (wobei R C1-4-Alkyl ist)-Salze ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen antivirale Aktivität auf. Insbesondere sind diese Verbindungen Inhibitoren von viraler Neuraminidase von Orthomyxoviren und Paramyxoviren, zum Beispiel der viralen Neuraminidase von Influenza A und B, Parainfluenza, Mumps und atypischer Geflügelpest.
  • So stellt die Erfindung in einer zweiten Ausführungsform eine erfindungsgemäße Verbindung, bevorzugt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, zur Verwendung als einen therapeutischen Wirkstoff bei der Behandlung von Virusinfektionen, zum Beispiel Orthomyxovirus- und Paramyxovirusinfektionen, bereit.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Virusinfektion, zum Beispiel von Orthomyxovirus- und Paramyxovirusinfektionen, in einem Säuger bereit. Bevorzugt ist der Säuger ein Mensch.
  • Die Verbindung ist bevorzugt eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Formel Ia.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Ausführungsform der Erfindung wird das Medikament zur Behandlung einer Infektion, welche durch Influenza A oder B hervorgerufen wurde, verwendet.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass sich hier der Bezug auf Behandlung sowohl auf Prophylaxe gegen Infektion als auch auf die Behandlung von bestehenden Infektionen oder Symptomen erstreckt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei diagnostischen „in vitro"-Verfahren, insbesondere bei Verfahren zum Nachweis des Influenzavirus verwendet werden. Zur Verwendung in solchen Verfahren kann es vorteilhaft sein, eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer Markierung zu verknüpfen.
  • Man wird weiter erkennen, dass die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche zur Verwendung bei der Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit der besonderen ausgewählten Verbindung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Natur des Zustandes, welcher behandelt wird, und dem Alter und dem Zustand des Patienten und dass sie letztendlich dem Urteil des behandelnden Arztes oder Tierarztes unterliegt. Im Allgemeinen jedoch wird eine geeignete Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 10 mg/kg/Tag, am stärksten bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 1 mg/kg/Tag liegen.
  • Eine Behandlung wird bevorzugt begonnen bevor oder zum Zeitpunkt der Infektion und fortgeführt, bis kein Virus mehr im Atmungstrakt vorhanden ist. Jedoch sind die Verbindungen auch wirksam, wenn sie nach der Infektion gegeben werden, zum Beispiel nach dem Auftauchen von vorhandenen Symptomen.
  • Abhängig von der verwendeten besonderen Verbindung wird eine geeignete Behandlung ein bis vier Mal täglich durchgeführt und für 3 bis 7 Tage nach der Infektion, z.B. 5 Tage, fortgeführt.
  • Die gewünschte Dosis kann in einer Einzeldosis oder als getrennte Dosen, welche in geeigneten Intervallen verabreicht werden, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag, bereitgestellt werden.
  • Die Verbindung wird praktischerweise in einer Dosierungseinheit, welche zum Beispiel 1 bis 1000 mg, praktischerweise 2 bis 200 mg, am praktischsten 50 bis 100 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthält, verabreicht.
  • Obwohl es möglich ist, dass zur Verwendung in der Therapie eine erfindungsgemäße Verbindung als die Rohchemikalie verabreicht wird, ist es bevorzugt den Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung bereit zu stellen.
  • So stellt in einer vierten Ausführungsform die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung bereit, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern davon und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfasst. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinne „verträglich" sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht für den Empfänger davon schädlich ist/sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, zum Beispiel anderen infektionshemmenden Mitteln, verwendet werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen antiviralen Mitteln verwendet werden. Die Erfindung stellt so in einer sechsten Ausführungsform eine Kombination bereit, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon zusammen mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff, insbesondere einem antiviralen Mittel, umfasst.
  • Die Kombinationen, auf welche vorstehend Bezug genommen wird, können praktischerweise zur Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt werden und so umfassen solche Formulierungen, welche eine Kombination wie vorstehend definiert zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger davon umfassen, eine weitere Ausführungsform der Erfindung.
  • Geeignete therapeutische Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen schließen andere infektionshemmende Mittel ein, insbesondere antibakterielle und antivirale Mittel wie jene, welche zur Behandlung von Atemwegsinfektionen verwendet werden. Zum Beispiel können andere Verbindungen, welche gegen Influenzaviren wirksam sind, wie die Sialsäure-Analoga, auf welche vorstehend Bezug genommen wird, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin, in solche Kombinationen eingeschlossen werden.
  • Die einzelnen Verbindungen von solchen Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem zweiten therapeutischen Mittel, welches gegen den selben Virus aktiv ist, verwendet werden, kann die Dosis von jeder Verbindung entweder die gleiche sein oder unterschiedlich sein von der, welche verwendet wird, wenn jede Verbindung alleine verwendet wird. Geeignete Dosen wird der Fachmann in einfacher Weise erkennen.
  • Pharmazeutische Formulierungen schließen jene ein, welche für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder jene in einer Form, welche für eine Verabreichung in den Atmungstrakt (einschließlich der nasalen Bereiche) zum Beispiel durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind. Wo geeignet, können die Formulierungen praktischerweise in einzelnen Dosierungseinheiten bereitgestellt werden und können durch jedwedes auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren schließen den Schritt von in Verbindung bringen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägern oder fein zerkleinerten festen Trägern oder beiden ein und dann, wenn notwendig, Formen des Produkts zu der gewünschten Formulierung.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für orale Verabreichung geeignet sind, können praktischerweise als einzelne Einheiten wie Kapseln, Oblatenkapseln oder Tabletten, welche jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten; als ein Pulver oder Granula; als eine Lösung, eine Suspension oder als eine Emulsion bereitgestellt werden. Der Wirkstoff kann auch als ein Bolus, ein Electuarium oder eine Paste bereitgestellt werden. Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Netzmittel enthalten. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in der Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung bereitgestellt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wässrige Vehikel, welche Speiseöle einschließen können, oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für parenterale Verabreichung durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion, oder durch kontinuierliche Infusion formuliert werden und können in Dosiseinheit in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusions- oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform, welche durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffes oder durch Gefriertrockenen aus einer Lösung erhalten wurde, für Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Für topische Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder farbgebende Mittel enthalten.
  • Formulierungen, welche für topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen, welche den Wirkstoff in einer mit Geschmack versehenen Grundlage, normalerweise Saccharose und Gummiarabikum oder Tragant, umfassen; Pastillen, welche den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine oder Saccharose und Gummiarabikum umfassen; und Mundspülungen, welche den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche für rektale Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, werden am stärksten bevorzugt als Zäpfchen-Dosiseinheit bereitgestellt. Geeignete Träger schließen Kakaobutter und andere Materialien, welche gewöhnlich auf dem Fachgebiet verwendet werden, ein und die Zäpfchen können praktischerweise durch Mischen des Wirkstoffes mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n), gefolgt von Kühlen und Formgeben gebildet werden.
  • Formulierungen, welche für vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Vaginalzäpfchen, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays bereitgestellt werden, welche zusätzlich zum Wirkstoff solche Träger enthalten, für welche auf dem Fachgebiet bekannt ist, dass sie geeignet sind.
  • Für eine Verabreichung in den Atmungstrakt, einschließlich intranasaler Verabreichung, können die Neuraminidase-Inhibitoren durch jedwedes der Verfahren und Formulierungen verabreicht werden, welche auf dem Fachgebiet zur Verabreichung in den Atmungstrakt verwendet werden.
  • Folglich können die Verbindungen in der Form einer Lösung oder einer Suspension oder als ein trockenes Pulver verabreicht werden.
  • Lösungen und Suspensionen können im Allgemeinen wässrig sein, zum Beispiel hergestellt aus Wasser alleine (zum Beispiel sterilem oder Pyrogen-freiem Wasser) oder aus Wasser und einem physiologisch verträglichen Colösungsmittel (zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycolen wie PEG 400).
  • Solche Lösungen oder Suspensionen können zusätzlich andere Exzipienten, zum Beispiel Konservierungsstoffe (wie Benzalkoniumchlorid), löslichmachende Mittel/grenzflächenaktive Mittel wie Polysorbate (z.B. Tween 80, Span 80, Benzalkoniumchlorid), Puffer, Isotonie einstellende Mittel (zum Beispiel Natriumchlorid), Absorption verbessernde Mittel und Viskosität verbessernde Mittel enthalten. Suspensionen können zusätzlich Suspendiermittel (zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium) enthalten.
  • Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel mit einer Tropfvorrichtung, einer Pipette oder einem Spray, angewendet. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. In letzterem Fall wird wünschenswerterweise ein Mittel zur Dosisabmessung bereitgestellt. Im Falle einer Tropfvorrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, welcher ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Falle eines Sprays kann dies zum Beispiel mittels einer atomisierenden Spraydosierungspumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung in den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, wobei die Verbindung in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, bereitgestellt wird. Das Aerosol kann praktischerweise auch ein grenzflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneistoffes kann durch Bereitstellung eines Ventils mit festgelegter Dosierung kontrolliert werden.
  • Alternativ können die Verbindungen in der Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, zum Beispiel als ein Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Praktischerweise wird der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Dosiseinheit bereitgestellt werden, zum Beispiel in Kapseln oder Patronen aus z.B. Gelatine oder in Blisterpackungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • Bei Formulierungen, welche für eine Verabreichung in den Atmungstrakt beabsichtigt sind, einschließlich intranasalen Formulierungen, wird die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße, zum Beispiel in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch auf dem Fachgebiet bekannte Mittel, zum Beispiel durch Mikronisierung, erhalten werden.
  • Wenn gewünscht, können Formulierungen verwendet werden, welche für eine Bereitstellung von verlängerter Freisetzung des Wirkstoffes angepasst sind.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung gilt als vereinbart, dass das Wort „umfassend" die Bedeutung „einschließend, aber nicht eingeschränkt darauf" hat und dass das Wort „umfassen" eine entsprechende Bedeutung hat.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wird nun im Detail über den Weg der Bezugnahme nur auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben.
  • Besondere Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene der Formel (Ia) ein, wobei der Spacer Y wie in Tabelle 1 nachstehend gezeigt ist.
  • Figure 00120001
  • Tabelle 1
    Figure 00130001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehend aufgeführten Verfahren hergestellt werden, wobei R und R2 wie für Formel (I) definiert sind.
  • Geeignete monomere Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel (II) können folgend den in den Internationalen Patentveröffentlichungen Nr. WO 97/06157 und Nr. WO 97/32214 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Folglich kann, wenn der Rest an der Position 7 ein Arylcarbonat (z.B. Z = 4-Nitrophenoxy) ist, das Zwischenprodukt zur Herstellung von 7-Carbamat-Derivaten (Z = Alkyl-NH) durch Umsetzung mit unterschiedlichen Aminen (Alkyl-NH2) verwendet werden.
  • Figure 00130002
  • Zum Beispiel ist das (6-Aminohexyl)-7-carbamat-Derivat von GG167, Verbindung (7) nachstehend, ein nützlicher Vorläufer für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen. Wie der Fachmann erkennen wird, kann es notwendig oder wünschenswert sein, Schutzgruppen zum Schützen von einer oder mehreren der funktionellen Gruppen des Neuraminidase bindenden Moleküls während dem Verfahren zum Anbinden der Monomere an den Spacer zu verwenden. Siehe zum Beispiel „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodore W. Greene und P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991).
  • Figure 00140001
    Verbindung (7)
  • Beispiel 1 Herstellung von Bis-[7-(6'-ethylenureidohexyl)-carbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure] (2)
  • Zu einer Lösung von 5-Acetamido-7-(6'-aminohexyl)-carbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure (7) (50 mg, 0,1055 mMol) in einem Gemisch von DMSO (1 ml) und Pyridin (2,5 ml) wurden 1,4-Diisocyanatbutan (7,39 mg, 0,0527 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mMol) gegeben. Das gesamte Gemisch wurde unter Argon bei 50°C für 7 Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter hohem Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (2 × 20 ml) bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton (5 ml) gewaschen und in einem Gemisch von Methanol und Wasser (7:3) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (2) als ein weißer Feststoff (18,6 mg, 32 %) erhalten wurde.
    MS 1090 (M+2)++
    1H-NMR (CD3OD + D2O) δ (ppm): 1,30–1,70 (m, 20H), 2,01 (br s, 6H), 2,95–3,20 (m, 12H), 3,50–3,65 (m, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,90–4,20 (m, 4H), 4,35–4,70 (m, 6H), 5,70 (br, 2H).
  • Beispiel 2 Herstellung von Bis-[7-(6'-hexylenureido)-carbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäurel (3)
  • Zu einer Lösung von 5-Acetamido-7-(6'-aminohexyl)-carbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure (7) (50 mg, 0,1055 mMol) in einem Gemisch von DMSO (1 ml) und Pyridin (2,5 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (12,87 mg, 0,1055 mMol) und 1,12-Diisocyanatdodecan (13,31 mg, 0,0527 mMol) gegeben. Das gesamte Gemisch wurde unter Argon bei 50°C für 7 Tage gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter hohem Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (2 × 30 ml) aufgenommen, in DMSO (1 ml) wieder gelöst, dann mit einem Gemisch von Aceton und Ether (1:1) (100 ml) verdünnt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Nach Filtration wurde der Filterkuchen mit Aceton (20 ml) gewaschen und luftgetrocknet, wobei ein Rohprodukt (3) erhalten wurde, welches dann in einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (3) als ein weißes Pulver (15 mg, 23,6 %) erhalten wurde.
    MS 1202 (M+2)++
    1H-NMR (CD3OD + D2O) δ (ppm): 1,25–1,70 (m, 36H), 1,98(br, s, 6H), 2,95–3,20 (m, 12H), 3,35–3,70 (m, 4H), 3,80–4,60 (m, 10H), 5,65 (br, 2H).
  • Beispiel 3 Herstellung von Aminosäure verknüpftem Bis-[GG167-7-carbamat]; Verbindungen Nr. (4), (5) und (6)
  • In einer ähnlichen Weise zu der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen wurden jeweils die Verbindungen (4), (5) und (6) unter Verwendung der 6-Aminohexyl-7-carbamat-Verbindung (7) oder von geschützten Formen von (7) als das Schlüsselausgangsmaterial hergestellt. Jede Verbindung wurde durch ihr Massespektrum und ihre NMR-Daten charakterisiert.
  • Beispiel 4 Herstellung von Bis-[7-(6'-methylenamin-N-essigsäure-N-acetamidohexyl)-carbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure] (Verbindung Nummer (8))
    Figure 00160001
  • Zu einer Lösung von 5-Acetamido-7-(6'-aminohexyl)-carbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure (7) (76 mg, 0,16 mMol) in einem Gemisch von DMF (7,5 ml) und Pyridin (2,5 ml) wurden Ethylendiamintetraessigsäuredianhydrid (20,5 mg, 0,08 mMol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (3,5 mg, 0,028 mMol) gegeben. Das gesamte Gemisch wurde bei 50°C für 18 h gerührt, dann unter hohem Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (10 ml), Ethylacetat (10 ml) gewaschen, dann unter hohem Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml × 2) verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser (0,5 ml) gelöst und an einer Sephadex G-25 (50 ml)-Säule unter Verwendung von Wasser als Eluent chromatographiert und das Produkt wurde gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung (8) (30 mg, 31 %) erhalten wurde.
    MS 1206 (M+2)
    1H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,23–1,63 (m, 16H), 1,98 (brs, 6H), 3,00–3,20 (m, 8H), 3,35–3,55 (m, 6H), 3,60–3,92 (m, 10H), 4,08 (m, 4H), 4,43 (dd, 2H), 4,50 (dd, 2H), 4,84 (dd, 2H), 5,66 (br, 2H).
  • Beispiel 5 Herstellung von D-Glutam-γ-yl-α-ylaminacetyl,di-[7-(6'-aminohexyl)-carbamoyloxy-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure] als Trifluoressigsäuresalz (Verbindung Nummer (9))
    Figure 00170001
  • N-Boc-D-glutam-α-ylaminessigsäure (25 mg, 0,082 mMol) wurde in Wasser (0,25 ml) gelöst, welches Triethylamin (16,6 mg, 0,164 mMol) und N-Methylmorpholin (16,6 mg, 0,164 mMol) enthielt. Die klare Lösung wurde mit Aceton (3 ml) verdünnt, dann in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf –20°C gekühlt. In diese Lösung wurde Isobutylchlorformiat (26,95 mg, 0,197 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°±2°C für 12 min gerührt, dann mit einer Lösung von 5-Acetamido-7-(6'-aminohexyl)-carbamoyloxy-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonsäure (7) (116,9 mg, 0,246 mMol) und Triethylamin (24,9 mg, 0,246 mMol) in Wasser (2,5 ml) kombiniert. Das resultierende Gemisch hielt man bei Raumtemperatur für 3 h in Bewegung, dann wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einer Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 2-Propanol:Essigsäure:Wasser = 3:1:1 als Eluent) unterworfen, wobei das N-Boc-Derivat der Titelverbindung (9) erhalten wurde, welches dann mit Trifluoressigsäure (2 ml) bei Raumtemperatur für 1 h behandelt und unter Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung (9) als Trifluoressigsäuresalz (31 mg, 30,4 %) erhalten wurde.
    MS 1118 (M+2)
    1H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,22–1,62 (m, 16H), 1,98 (br, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,90–3,25 (m, 8H), 3,59 (br dd, 2H), 3,68 (br dd, 2H), 3,76–4,01 (m, 3H), 4,10 (m, 4H), 4,43 (br dd, 2H), 4,53 (br dd, 2H), 4,95 (br dd, 2H), 5,85 (br, 2H).
  • Beispiel 6 Inhibierung der Influenzavirusreplikation durch erfindungsgemäße Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Replikation des Influenza A-Virus getestet, wobei man dem in der Literatur beschriebenen Standardverfahren (siehe zum Beispiel Watanabe et al., J. Virological Methods, 1994 48 257) folgte. Der Test wurde unter Verwendung von MDCK-Zellen durchgeführt und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 nachstehend gezeigt. Die Ergebnisse sind als ID50-Werte gezeigt, die minimale Verbindungskonzentration, welche die cytopathische Wirkung um 50 % inhibiert [(μg/ml)], berechnet unter Verwendung eines Regressionsanalyseprogramms für halblogarithmische Kurvenanpassung. Die Ergebnisse zeigen, dass die Dimerverbindungen (2), (3) und (4) alle stärker gegen Influenza aktiv sind als das monomere Ligandmolekül (7) und dass die erfindungsgemäße Verbindung (2) sogar stärker wirksam ist als die hoch aktive Verbindung (A) [GG167]. Der therapeutische Index für die Verbindungen kann durch Dividieren der minimalen cytotoxischen Arzneistoffkonzentration (MTC) durch den ID50-Wert berechnet werden.
  • Tabelle 2
    Figure 00180001
  • Beispiel 7 Inhibierung der Influenzavirusreplikation durch erfindungsgemäße Verbindungen
  • Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Replikation von Influenza A/Victoria/3/75 B010 in einem Standardtest vom CPE-Typ, welcher ähnlich zu dem in Beispiel 6 beschriebenen ist, getestet. Die Ergebnisse von drei getrennten Experimenten sind in Tabelle 3 nachstehend gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00190001
  • Es wird für den Fachmann selbstverständlich sein, dass, obwohl die Erfindung detailliert für die Zwecke von Klarheit und Verständnis beschrieben wurde, verschiedene Modifizierungen und Veränderungen zu den hier beschriebenen Ausführungsformen und Verfahren gemacht werden können, ohne vom Umfang des in dieser Beschreibung offenbarten erfinderischen Konzeptes abzuweichen.

Claims (21)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00200001
    wobei R ein Azidorest, eine Hydroxygruppe, ein unsubstituierter oder substituierter Guanidinrest oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe ist; R2 gleich COCH3, COCF3, SO2CH3 oder SO2CF3 ist; X gleich O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH oder NH(C=S)NH ist; und der Spacer Y eine gegebenenfalls substituierte und/oder verzweigte Kette mit einer Länge von bis zu 100 Atomen ist, wobei die Gerüstatome ausgewählt sind aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Spacer Y eine Länge von 8 bis 100 Atomen aufweist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Spacer Y eine Länge von 10 bis 50 Atomen aufweist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Spacer Y eine Länge von 12 bis 30 Atomen aufweist.
  5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R ein unsubstituierter oder substituierter Guanidinrest oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe ist; R2 Acetyl oder Trifluoracetyl ist; X gleich O(C=O)NH ist; und der Spacer Y eine Länge zwischen 10 und 50 Atomen aufweist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei der Substituent am Rest R ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Allyl, Nitril, Alkoxycarbonyl und Acyl.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Spacer Y ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten, Peptiden, Oligosacchariden, Polyaminosäuren, Polyethylenglycoleinheiten, Alkylamidoalkanen, Alkylureidoalkanen, wobei jedes allein, in verschiedenen Formen oder in Kombination verwendet werden kann.
  8. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung die Formel (Ia) aufweist:
    Figure 00210001
    wobei der Spacer Y ausgewählt ist aus: (CH2)6NHCONH(CH2)4NHCONH(CH2)6, (CH2)6NHCONH(CH2)12NHCONH(CH2)6, (CH2)6NH[COCH2NH]3CONH(CH2)6NHCO[NHCH2CO]3NH(CH2)6, (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]2CONH(CH2)12NHCO[NH(CH2)5CO]2NH(CH2)6, (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]4CONH(CH2)6NHCO[NH(CH2)5CO]4NH(CH2)6, (CH2)6NHCOCH2N[CH2CO2H]CH2CH2N[CH2CO2H]CH2CONH(CH2)6, (CH2)6NHCO(CH2)2CH[NH2·TFA]CONHCH2CONH(CH2)6, und CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2.
  9. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Spacer Y eine zusätzliche Funktionalität an sich gebunden hat, um die pharmazeutischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung zu verbessern, ausgewählt aus lipophilen Kohlenwasserstoffresten, Polyethylenglycol(PEG)-Ketten und Peptiden.
  10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
  11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, welches zusätzlich ein zweites antivirales Mittel umfasst.
  12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei das zweite antivirale Mittel ausgewählt ist aus Sialsäure-Analoga, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Orthomyxovirus- oder Paramyxovirusinfektion in einem Säuger.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Infektion durch Influenza A oder B hervorgerufen wird.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  17. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei die Verbindung die allgemeine Formel I oder Formel (Ia) aufweist.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegt.
  19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff in der Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen.
  20. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff in der Behandlung oder Prophylaxe von Orthomyxovirus- oder Paramyxovirusinfektionen.
  21. In-vitro-Verfahren zum Nachweis des Influenzavirus, umfassend den Schritt des Kontaktierens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einer Probe, von der angenommen wird, dass sie den Virus umfasst.
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