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MXPA01009203A - Compuestos dimericos y como inhibidores de neuraminidasa. - Google Patents

Compuestos dimericos y como inhibidores de neuraminidasa.

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Publication number
MXPA01009203A
MXPA01009203A MXPA01009203A MXPA01009203A MXPA01009203A MX PA01009203 A MXPA01009203 A MX PA01009203A MX PA01009203 A MXPA01009203 A MX PA01009203A MX PA01009203 A MXPA01009203 A MX PA01009203A MX PA01009203 A MXPA01009203 A MX PA01009203A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
group
neuraminidase
aque
compounds
Prior art date
Application number
MXPA01009203A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen-Yang Wu
Original Assignee
Biota Scient Management
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biota Scient Management filed Critical Biota Scient Management
Publication of MXPA01009203A publication Critical patent/MXPA01009203A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos dimericos nuevos, metodos para su preparacion, formulaciones farmaceuticas de los mismos, y su uso como agentes antivirales. Los compuestos son particularmente utiles contra el virus de la influenza. En particular la invencion proporciona un compuesto dimerico el cual comprende dos moleculas de enlace de neuraminidasa, enlazados a un grupo separador o de enlace. De preferencia, la molecula dimerica comprende dos derivados de acido neuraminico enlazado por neuraminidasa (acido sialico) o acido ciclopentil o ciclohexenil carboxilico, enlazados de manera covalente a un grupo separador comun. Se describen y reivindican, composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento, profilaxis y diagnosis.

Description

DIMÉRICOS Y DE NEURAMINIDASA La presente invención se refiere a una clase nueva de compuestos químicos y su uso en medicina. En particular, la invención se refiere a compuestos diméricos nuevos, métodos para su preparación, formulaciones farmacéuticas de los mismos y su uso como agentes antivirales. Antecedentes de la Invención 10 Las enzimas que tienen la capacidad para disociar el ácido N-acetil neuramínico (NANA), también conocido como ácido siálico provenientes de otros carbohidratos que están presentes en muchos microorganismos. Estos ¡ncluyen bacterias tales como Vibrio Cholerae, Clostridium Perfringens, Streptococcus Pneumoniae y Arthrobacter Sialophilus, y 15 viruses tal como el virus de la influenza, virus de la parainfluenza, virus de las paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, y virus Sendai. La mayor parte de estos viruses son de los grupos ortomixovirus, y paramixovirus, y llevan una actividad de neuraminidasa en la superficie de las partículas del virus. Muchos de estos organismos que poseen la 20 neuraminidasa son patógenos principales para el hombre/animales, y algunos de ellos tales como el virus de la influenza y el virus de la enfermedad de Newcastle causan enfermedades de enorme importancia. Desde hace mucho, se ha considerado que los inhibidores de la neuraminidasa podrían evitar la infección por los viruses portadores de la 25 neuraminidasa. La mayor parte de los inhibidores de neuraminidasa son análogos de ácido neuramín ico, tales como ácido 2-desoxi- idro-N-acetilneuram ínico (DANA) y alguno de sus derivados (consultar la publicación de Meindl et al, en Virology, 1 974 58, pág. 457). Nuestra Publicación Internacional de Patente No. WO 91 /16320 describe un número de análogos de DANA los cuales son activos contra la neuraminidasa viral, y se ha demostrado en particular que el ácido 4- guanidino-2-desoxi-2, 3-deshidro-N-acetilneuramínico (Compuesto (A), número de clave GG 1 67) es útil en el tratamiento de la influenza A y B (consultar la Publicación de N . Engl. J . Med . , 1 997 337, páginas 874 a 880). Otras solicitudes de patente describen varios derivados de ácidos siálico cercanamente relacionados (por ejemplo, las Publicaciones de Patente No. WO 95/1 8800, No. WO 95/20583 y No. WO 98/06712), y los conjugados macromoleculares antivirales del GG 1 67 también han sido descritos (Solicitud de Patente I nternacional No. PCT/AU97/00771 ).
Compuesto (A) Ac representa acetilo Además de los inhibidores basados en ácido siálico mencionados anteriormente, también se han descrito otros tipos de inhibidores altamente activos de la neuraminidasa del virus de la influenza, ____i ¡ .,_ á _ -»..z..yt ... _ , _J , ?? i i los sistemas de anillo carbocíclico Publicaciones Internacionales de Patente No. WO 96/26933 y No. 97/47194). Recientemente, la Publicación de Patente Internacional No. WO 97/06157; No. 98/06712 y la Solicitud de Patente Europea No. 0823428 han descrito ciertos derivados del compuesto (A) en el cual, los grupos 7- hidroxi normales de ácido siálico son reemplazados por varias otras funcionalidades, las cuales inhiben la multiplicación del virus de la influenza. Ahora se ha descubierto sorpresivamente, que cuando dos compuestos enlazadores de neuraminidasa están enlazados de una manera adecuada a través de una región de la molécula que no está comprendida en el enlace al sitio activo, los dímeros resultantes muestran una actividad antiviral sobresaliente. En particular, hemos descubierto que, aunque un substituyente extra enlazado a un compuesto (A) en la posición 7 generalmente ocasiona una disminución ligera en la actividad anti-influenza, cuando dos de dichas moléculas substituidas en la posición 7 del compuesto (A) son enlazadas ambas a una porción separadora adecuada, la actividad anti-influenza puede ser mejorada de una manera importante. Aunque no se desea estar comprometido o limitado por mecanismo alguno propuesto para el efecto observado, consideramos que los compuestos diméricos de la invención tienen una actividad anti-influenza mejorada debido a que tiene la capacidad para enlazarse a dos moléculas de neuraminidasa separadas, y por lo tanto md. .. _I_- L__ __. _. j_*____-___j_. a sionan que se agreguen los tetrámeros de neuraminidasa y/o los viriones de influenza. Sumario de la Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto dimérico el cual comprende dos molécu las enlazadoras de neuraminidasa enlazadas a un grupo espaciador o de enlace. La molécula de enlace de la neuraminidasa puede ser cualquier compuesto el cual se enlaza al sitio activo de la neuraminidasa del virus de la influenza, siempre que no sea disociado por la enzima. La molécula de enlace de la neuraminidasa deberá por sí misma tener una alta afinidad de enlace, preferentemente de IC50 de 1 0"6M o mejor. De preferencia, la molécula dimérica comprende dos ácidos neuramínicos de enlace de neuraminidasa (ácido siálico) o derivados de ácido ciclopentil o ciclohexenil carboxílico enlazados covalentemente a un grupo espaciador común . En una modalidad preferida, la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula General I .
( I) Lit _ _ ______! . ,__ i «!.__- _ ,!«___ En el cual, el grupo de enlace de neuraminidasa es un derivado de ácido 2, 3-deshidrosiálico el cual está enlazado a un grupo separador Y, mediante la posición 7; R representa un grupo azido, un grupo hidroxi, un grupo guanidino substituido o no substituido, o un grupo amino no substituido o substituido; R2 representa COCH3, COCF3, SO2CH3 ó SO2CF3,; X representa O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH (=O)NH, o NH(C=S)NH; y el grupo espaciador Y, es un grupo opcionalmente substituido y/o de cadena ramificada hasta de 100 átomos de longitud, siendo seleccionados los átomos de la estructura del grupo consistente de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y/o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, el grupo espaciador es de 8 a 100, más preferentemente de 10 a 50, y todavía más preferentemente de 12 a 30 átomos de longitud. Aún más preferentemente: R es un grupo amino o guanidino; R2 es acetilo o trifluoroacetilo; X es O(C=O)NH; y Y es un grupo de enlace de entre 10 y 50 átomos de longitud. Los estudios de modelación molecular indican que el grupo espaciador podría ser tan corto como de 18, 15 ó 10 átomos de longitud, y todavía puede ser más corto que estos. Una persona experta en la ___,__&..___-•«««*' -' ** podrá fácilmente optimizar la longitud del grupo espaciador mediante la experimentación de rutina de ensayo y error. En general, se pretende que cuando ocurra dos veces cualquier variable en la fórmula (I), la variable puede ser la misma o diferente. Cuando R es un grupo amino o guanidino, los substituyentes adecuados incluyen , pero no están limitados a , alquilo, hidroxialquilo, alilo, nitrilo, alcoxicarbonilo y acilo. El grupo espaciador Y adecuado incluye, pero no está limitado a, cadenas de hidrocarburo lineales o ram ificadas opcionalmente substituidos, péptidos, oligosacáridos, ácidos poli amino, unidades de polietilénglicol, alquilamidoalcanos, alquilureidoalcanos, y cualquiera de los cuales puede ser usado, solo, en formas múltiples o en combinaciones. El grupo espaciador Y, también puede tener opcionalmente enlazado al mismo una funcionalidad extra para mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del compuesto. Dichas funcionalidades incluyen grupos de hidrocarburo lipofílico, cadenas de polietilénglicol (PEG) y péptidos. Para propósitos de esta descripción , los términos "hidrocarburo", "alcano" ó "alquilo" se pretenden que incluyan grupos de hidrocarburos saturados, insaturados y cíclicos, anillos aromáticos, y combinaciones de dichos grupos. Los substituyentes adecuados en las cadenas de hidrocarburo incluyen Br, Cl, F, I , CF3 ) N H2, g rupos aminos substituidos tales como N Hacilo, y grupos alcoxi tales como metoxi e hidroxi, y son preferentemente F, Cl, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ó carboxi.
Lá??áJc i 3 ____ _ t .. ,s__aJ .___ P??BA Aquellos expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de la fórmula (I) pueden ser modificados para producir derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos de la fórmula (I). Son de particular 5 interés como dichos derivados, los compuestos modificados en la función carboxilo, las funciones hidroxilo o los grupos aminos. Por lo tanto los grupos de interés incluyen esteres alquilo, tales como esteres metílico, etílico, propílico ó isopropílico, esteres arilo, tales como esteres fenílicos y benzoílicos, y esteres acetilos de los compuestos de la fórmula (I). 10 Un experto en la técnica podrá apreciar que los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser derivados en más de una posición. El término "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, o sal de dicho éster, farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o 15 cualquier otro compuesto, el cual, a la administración al receptor tenga la capacidad de proporcionar un compuesto de la fórmula (I), o un metabolito antiviralmente activo, o un residuo del mismo. De particular interés como derivado son los compuestos modificados en los grupos carboxi o glicerol hidroxílico de ácido siálico, o en los grupos amino y 20 guanidino. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos derivados de los ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables y las bases. Los ejemplos de los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, 25 nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, ii -?- ? té..?...-i _. -. ; ¿..^_ t,. succínico, toluén-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metano sulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalén-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos pueden ser útiles en la preparación de las sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de la invención, y sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen, sales de metal alcalino (por ejemplo sodio) de metal alcalino terreo (por ejemplo magnesios), amonio, y NR4+ (en donde R es alquiloC1 -4). Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad antiviral. En particular estos compuestos son inhibidores de la neuraminidasa viral de los ortomixoviruses y paramixoviruses, por ejemplo la neuraminidasa viral de la influenza A y B, parainfluenza, paperas, y enfermedad de Newcastle. De este modo, en un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la misma, preferentemente un compuesto de la fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse como un agente terapéutico activo en el tratamiento de infecciones por ortomixovirus y paramixovirus. En un tercer aspecto la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de una infección viral, por ejemplo infecciones causadas por ortomixovirus y paramixovirus en un mamífero, que comprende el paso de administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, preferentemente un compuesto de la fórmula __- J * fa__ _., <___MI-_. _._»... .„ _ . . .¿..i i ..
(I), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita dicho tratamiento. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención , se proporciona un método para el tratamiento de la influenza A ó B en un mamífero, comprendiendo el paso de administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención , preferentemente un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo a un mam ífero que necesita dicho tratamiento. Preferentemente el mam ífero es un humano. En un cuarto aspecto la presente invención , se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral. Aquellos expertos en la técnica podrán apreciar que la referencia que se hace en este documento a tratamientos se extiende a la profilaxis contra la infección así como al tratamiento de infecciones o síntomas establecidos. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en métodos de diagnóstico, en particular métodos para la detección del virus de la influenza, para usarse en dichos métodos puede ser ventajoso enlazar un compuesto de la presente invención a una marca. También podrá apreciarse adicionalmente, que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usarse en el tratamiento, variará no solamente por el compuesto particular seleccionado sino también por la ruta de administración , la naturaleza del padecimiento que está siendo tratado, y la edad y condición del paciente, y finalmente será _ —,Í.._. _.._ __ .. ^_U__J_ _t_ .. ,-.. a discreción del médico o veterinario que atiende al paciente. Sin embargo, en general una dosis adecuada será en un rango de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg del peso del cuerpo por día, preferentemente en un rango de 0.05 a 1 0 mg/kg/día, y más 5 preferentemente en el rango de 0.1 a un mg/kg/día . De preferencia, el tratamiento comienza antes o en el momento de la infección y continúa hasta que el virus ya no está presente en el aparato respiratorio. Sin embargo, los compuestos también son efectivos cuando son administrados posteriormente a la infección , por ejemplo, 10 después de la aparición de síntomas estabilizados. El tratamiento adecuado es administrado de 1 a 4 veces al día y continúa durante un período de 3 a 7 d ías posteriores a la infección , por ejemplo, 5 d ías, dependiendo del compuesto particular utilizado. La dosis deseada puede ser presentada en una sola dosis, o en la 15 forma de dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo en la forma de 2, 3, 4 o más subdosis por d ías. El compuesto es administrado convenientemente en una forma de dosis unitaria, por ejemplo con un contenido de 1 a 1 000 mg, convenientemente de 2 a 200 mg y más convenientemente de 50 a 100 20 mg del ing rediente activo por forma unitaria de dosis. Aunque es posible que para el uso en la terapia, un compuesto de la presente invención pueda ser adm inistrada en la forma de un qu ímico crudo, es preferente presentar el ing rediente activo como una formulación farmacéutica . **a<í 7í g? Ma^. i i_j. a_.,.- . _ . _ ,_-,___. ¿ ,, , ..¡ni»- -» - _____.___. - __..___.-. .._-__..« i, _ i .Li- Por lo tanto, en un quinto aspecto la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con dos o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El (los) vehículo(s) debe de ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser dañino para el receptor del mismo. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes contra la infección. En particular, los compuestos de la invención pueden ser empleados con otros agentes antivirales. La invención de este modo proporciona en un sexto aspecto una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con otro agente terapéuticamente activo, en particular un agente antiviral. Las combinaciones a las que nos referimos anteriormente pueden ser presentadas de manera conveniente para usarla en la forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto dichas formulaciones que comprenden una combinación tal y como se definieron anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo comprenden un aspecto adicional de la invención. Los agentes terapéuticos adecuados para usarse en dichas combinaciones, incluyen otros agentes contra la infección, en particular, agentes antibacteriales y antivirales tales como aquellos utilizados para . -_ ___ _ ____-._- £ _ ,!____--_:;_.. . ,. . .r*¿3___. ____ __ J , .„ii tratar las infecciones respiratorias. Por ejemplo, en dichas combinaciones se pueden incluir otros compuestos efectivos contra los viruses de la influenza, tales como los análogos de ácido siálico a los que nos referimos anteriormente, amantidina, rimantidina y ribavirina. 5 Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden ser adm inistrados ya sea sucesivamente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando son utilizados los compuestos de la presente invención con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo virus, la dosis de 10 cada compuesto puede ser, ya sea la misma o diferente que la dosis empleada cuando cada compuesto es utilizado solo. La dosis apropiada será apreciada fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Las form ulaciones farmacéuticas incluyen aquellos adecuados para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal o 15 sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o aquellos en una forma adecuada para su administración para su aparato respiratorio (incluyendo los pasajes nasales, por ejemplo mediante inhalación o insuflación. Cuando es apropiado, las formulaciones pueden ser presentadas conven ientemente en unidades de 20 dosis separadas, y pueden ser preparados med iante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia . Estos métodos incluyen los pasos de poner en asociación el compuesto activo con veh ículos líquidos, o vehículos sólidos divididos finamente o ambos, y entonces, de ser necesario, dar la forma al producto para obtener la 25 formulación deseada. íl -i i __á.i_ -_ . ijA-«.3fc?..__,_ ___„_ i , s . _______ S. - a Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral, pueden ser presentadas, de manera conveniente en la forma de dosis separadas tales como cápsulas, obleas o tabletas conteniendo cada una 1 cantidad previamente determinada del ingrediente activo; en la forma de polvo o granulos; como una solución , una suspención, o en la forma de una emulsión. El ingrediente activo también puede ser presentado en la forma de un bolo, electuario o pasta. Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes de enlace, rellenadores, lubricantes, desintegrantes o agentes de humedecimiento. Las tabletas pueden ser recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden ser por ejemplo en la forma de suspenciones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos o grasosos, y pueden ser presentados en la forma de un producto seco para su constitución con agua y otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación, vehículos no acuosos, los cuales pueden incluir aceites comestibles o conservadores. Los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser formulados para la administración parenteral para la inyección por ejemplo una inyección de bolo, o una infusión continúa y pueden ser presentados en formas unitarias de dosis en ampolletas, jeringas previamente llenadas, infusiones de volumen pequeño, o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones -Ajé. ¿* _______ . i_J_ ___n., ____¡ -?___ .'t., _ pueden tomar dichas formas tales como de suspenciones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o grasosos, y pueden contener los agentes de formulación tales como agentes de suspención, estabilización y/o dispersión . Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en la forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante la liofilisación de la solución , para su constitución con un veh ículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Para la administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados en la forma de ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden ser form ulados, por ejemplo, con una base acuosa o grasosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o g rasosa, y en general contendrán uno o más agentes de emulsificación , agentes estabilizantes, agentes de dispersión , agentes de suspención , agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, generalmente sacarosa, goma de acacia o goma tragacanto; pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o sacarosa y goma de acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un veh ículo líqu ido adecuado. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal, en donde el veh ículo es un sólido de preferencia, son presentadas . ___:v..-¿ J& -_- ..Í en la forma de supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales generalmente usados en la técnica, y los supositorios pueden ser formados de manera conveniente mediante la mezcla del compuesto activo con el (los) vehículo(s) suavizados o fundidos seg uido por el enfriamiento y moldeado de la forma. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal, pueden ser presentadas en la forma de supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo dichos veh ículos que son conocidos en la técnica como apropiados. Para la administración en el aparato respiratorio, incluyendo la administración intranasal, los inhibidores de neuraminidasa pueden ser administrados por cualquiera de los métodos y form ulaciones empleadas en la técnica para la administración al aparato respiratorio. De este modo, en general los compuesto pueden ser adm in istrados en la forma de una solución o una suspención , o en la forma de un polvo seco. Las soluciones y suspenciones generalmente serán acuosas, por ejemplo preparadas a partir de agua sola (por ejemplo agua estéril o libre de pirógenos) o agua y un co-solvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo etanol, propilénglicol, o polietilénglicoles tales como PEG 400). Dichas soluciones o suspensiones pueden contener adicionalmente otros excipientes, por ejemplo conservadores (tales como cloruro de benzalconio), agentes de solubilización/tensoactivos, tales como polisorbatos (por ejemplo Tween 80, Span 80, cloruro de benzalconio, A_____ i. _jmt__. __ _. JMfriiiifrfa - " . .. _______ _ agentes reguladores, agentes ajustadores de isotonicídad (por ejemplo, cloruro de sodio), mejoradores de absorción , y mejoradores de viscosidad). Las suspenciones pueden contener adicionalmente agentes de suspención (por ejemplo, celulosa microcristalina , carbometil celulosa sódica). Las soluciones o suspenciones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero pipeta o rocío. Las formulaciones pueden ser proporcionadas en una sola dosis o dosis m últiples. En este último caso un medio para la medición de la dosis se deberá proporcionar de manera deseada. En el caso de un gotero o pipeta esto puede ser logrado por el paciente que se le admin istre un volumen apropiado previamente determinado de la solución o suspensión . En el caso de un rocío, este puede ser logrado por ejemplo por medio de una bomba atomizadora de rocío de medición. La administración al aparato respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el compuesto está provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado, tal como clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otros gases adecuados. El aerosol puede contener también de manera conveniente un tensoactivo tal como lecitina. La dosis del medicamento puede ser controlada mediante la provisión de una válvula de medición. Alternativamente, los compuestos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón , derivados de almidón Üi, _._,._... tf._- _ Í.&AS??. * . ~?~ • . *- - - • . _ , - - ^ . - - i... ,. __j_ i . l _ Jales óói o hidroxipropilmetil celulosa, y polivinilpirrolidona (PVP) . De conveniente, el vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal . Las composiciones de polvo pueden ser presentadas en formas de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina, y empaques de burbuja de los cuales puede ser administrado el polvo por medio de un inhalador. En las formulaciones pretendidas para la administración para el aparato respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tiene un tamaño de partícula pequeña, por ejemplo, del orden de 5 mieras o menor. Dicho tamaño de partícula puede ser obten ido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización . Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo. Para propósitos de esta descripción , deberá ser entendido claramente que la palabra "que comprende" significa "incluyendo pero sin limitarse a", y que la palabra "comprende" tiene un significado correspondiente. Descripción Detal lada del Invento A contin uación se describirá a detalle la presente invención a modo de referencia solamente a los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos particulares de los compuestos de la invención incluyen aquellos de la Fórmula (la) , en los cuales el grupo separador Y es tal y como se ilustra en la Tabla 1 a continuación .
.I ? _ j_ _i__ ( la) Tabla 1 Los compuestos de la invención pueden ser preparados por medio de los métodos señalados a continuación, en los cuales R y R2 son tal y como se definieron para la fórmula (I). Los compuestos monoméricos intermedios adecuados de la fórmula general (I I) pueden ser preparados siguiendo los métodos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente No. WO 97/06157 y No. WO 97/32214. De este modo, si el grupo en la posición 7 es un arilcarbonato (por ejemplo Z = 4-nitrofenoxi), se puede utilizar el intermedio para hacer derivados 7-carbamato (z = alquil-NH) mediante la reacción con diferentes aminas (alquil-NH2).
( I I ) Por ejemplo, el derivado 7-carbamato (6-aminohexilo) del GG167, compuesto (7) que se encuentra a continuación, es un precursor útil para ciertos compuestos de la invención. Como lo podrán apreciar aquellos expertos en la técnica, puede ser necesario o deseable utilizar grupos protectores para proteger uno o más de los grupos funcionales de las moléculas enlazadoras de neuraminidasa durante el proceso del enlace de los monómeros al grupo separador. Consultar por ejemplo, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" ("Protective Groups in Organic Synthesis") de Theodore W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991 ).
Compuesto (7) Ejemplo 1 Preparación del ácido Bis-.7-(6'-etileno- ureidohexil)-carbamoiloxi-5-acetamido-4-guanidino-2,3.4,5- tetradeoxi-D-glicero-D-aalacto-no-2-enopiranosónicol (2) A una solución de ácido 5-acetamido-7-(6'-aminohexil)- carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-no-2- enopiranosónico (7) (50 mg, 0.1055 mmoles) en una mezcla de DMSO (1 ml) y piridina (2.5 ml) se les agregó 1 ,4-diisocianatobutano (7.39 mg, 0.0527 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (12.87 mg, 0.1055 mmoles). La mezcla total fue agitada bajo argón a una temperatura de 50°C durante 7 días. La mezcla fue filtrada, y el filtrado evaporado bajo alto vacío hasta el secado. El residuo fue agitado en acetona (2 x 20 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas y filtrado. La torta del filtro fue lavada con acetona (5 ml) y se volvió a cristalizar a partir de una mezcla de metanol y agua (7:3) para producir el compuesto titulado (2) en la fórmula de un sólido blanco (18.6 mg, 32%). MS 1090 (M+2)++ 1H-rmn (CD3OD + D2O) d (ppm) : 1.30-1.70 (m, 20H), 2.01 (br s, 6H), 2.95-3.20 (m, 12H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90-4.20 (m, 4H), 4.35-4.70 (m, 6H), 5.70 (br, 2H).
Ejemplo 2 Preparación del ácido Bis-.7-(6'-hexileneureido)- carbamoiloxi-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero- D-galacto-no-2-en opi ranosón icol (3) A una solución de ácido 5-acetamido-7-(6'-aminohexil)- carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-no-2- enopiranosónico (7) (50 mg, 0.1055 mmoles) en una mezcla de DMSO (1 ml) y piridina (2.5 ml), se le agregaron 4-dimetilaminopiridina (12.87 mg, 0.1055 mmoles) y 1 ,12-diisocianatododecano (13.31 mg, 0.0527 mmole). La mezcla total fue agitada bajo argón a una temperatura de 50°C durante 7 días y luego filtrada. El filtrado fue evaporado bajo alta presión hasta el secado. El residuo fue recolectado en acetona (2 x 30 ml), se volvió a disolver en DMSO (1 ml), y posteriormente diluido con una mezcla de acetona y éter (1:1) (100 ml) para producir un precipitado blanco. Después de la filtración, la torta del filtro fue lavada con acetona (20 ml) y secada al aire para producir un producto crudo (3), el cual posteriormente se volvió a cristalizar a partir de una mezcla de metanol y agua para producir el compuesto titulado (3) en la fórmula de un polvo blanco (15 mg, 23.6%). MS 1202 (M+2)++ 1H-rmn (CD3OD + D2O) d (ppm) : 1.25-1.70 (m, 36H), 1.98 (br s, 6H), 2.95-3.20 (m, 12H), 3.35-3.70 (m, 4H), 3.80-4.60 (m, 10H), 5.65 (br, 2H). Ejemplo 3 Preparación de Bis-,GG167-7carbamato1 enlazado 5 a aminoácido; Compuestos No. (4), (5) y (6) Cada uno de los compuestos (4), (5) y (6), fueron preparados de una manera similar a la que se describe en los Ejemplos 1 y 2, utilizando el compuesto 6-aminohexil-7-carbamato (7), o las formas protegidas de (7), como el material de partida clave. Cada uno de los compuestos fue 10 caracterizado por su espectro de masa y los datos de Rmn. Ejemplo 4 Preparación de ácido Bis-.7-(6'-metilenoamina-N- ácido acético-N-acetam¡do-hexil)-carbamoiloxi-5-acetamido-4- guan¡dino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-no-2- enopiranosónicol (Compuesto Número (8)) 15 20 A una solución de ácido 5-acetamido-7-(6'-aminohexil)- carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-no-2- enopiranosónico (7) (76 mg, 0.16mmoles) en una mezcla de DMF (7.5 ml) y piridina (2.5 ml) se les agregó dianhidruro de etilendiamintetraacético 25 (20.5 mg, O.Odmmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (3.5 mg, 0.028mmoles). y^^ A^j^^^ t .a_- ». -______*!_! La mezcla total fue agitada a una temperatura de 50°C durante 18 horas, posteriormente se evaporó hasta el secado bajo alto vacío. El residuo fue dividido entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). La solución acuosa fue lavada con diclorometano (10 ml), acetato de etilo (10 ml), posteriormente evaporado hasta el secado bajo alto vacío. El residuo fue triturado en acetona (50 ml x 2) y filtrado. El sólido fue disuelto en agua (0.5 ml) y se sometió a cromatografía en una columna Sephadex G-25 (50 ml) utilizando agua como eluyente y el producto fue secado por congelación, para producir el compuesto titulado (8) (30 mg, 31%). MS 1206 (M+2) 1H-rmn (D2O) d (ppm) : 1.23-1.63 (m, 16H), 1.98 (brs, 6H), 3.00-3.20 (m, 8H), 3.35-3.55 (m, 6H), 3.60-3.92 (m, 10H), 4.08 (m, 4H), 4.43 (dd, 2H), 4.50 (dd, 2H), 4.84 (dd, 2H), 5.66 (br, 2H). Ejemplo 5 Preparación de ácido D-glutam-?-il-a- ilamineacetil.di-.7-(6'-aminohexi0-carbamoiloxi-5-acetamido-4- guanidino-2.3.4.5-tetradeoxi-D-glicero-D-galacto-no-2- enopiranosónicol en la forma de sal de ácido trifluoroacético (Compuesto Número (9)) NH2.TFA I CHCONHCH2CO-(7) CH, I CHa CO-(7) El ácido N-Boc-D-glutam-a-ilamineacético (25 mg, 0.082mmoles) disuelto en agua (0.25 ml) con un contenido de trietilamina (16.6 mg, 0164mmoles) y N-metilmorfolina (16.6 mg, 0.164mmole). La solución clara fue diluida con acetona (3 ml), luego enfriada a una temperatura de -20°C y secada en un baño de hielo acetona. A esta solución se le agregó cloroformato isobutilo (26.95 mg, 0.197mmole). La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -15°±2°C durante 12 minutos, luego combinada con una solución de ácido 5-acetamido-7-(6'- aminohexil)-carbamoiloxi-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxi-D-glicero-D- galacto-no-2-enopiranosónico (7) (116.9 mg, 0.246 mmoles) y trietilamina (24.9 mg, 0.246 mmoles) en agua (2.5 ml). La mezcla resultante se permitió que sea agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego fue evaporada hasta el secado bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía instantánea de columna (gel de sílice, utilizando como eluyente ácido 2-propanol:acético:agua = 3:1:1) para producir un derivado N-Boc del compuesto titulado (9), el cual fue tratado entonces con ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, y evaporado al vacío hasta el secado. El residuo fue secado por congelación para producir el compuesto titulado (9) en la forma de una sal de ácido trifluoroacético (31 mg, 30.4%). MS 1118 (M+2) 1H-rmn (D2O) d (ppm) : 1.22-1.62 (m, 16H), 1.98 (br., 6H), 2.20 (m, 2H), 241 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.90-3.25 (m, 8H), 3.59 (br dd, 2H), 3.68 (br dd, 2H), 3.76-4.01 (m, 3H), 4.10 (m, 4H), 4.43 (br dd, 2H), 4.53 (br dd, 2H), 4.95 (br dd, 2H), 5.85 (br., 2H). < - % <**- Ejemplo 6 Inhibición de la Proliferación del Virus de Influenza por los Compuestos de la Invención. Los compuestos de la presente invención fueron probados para determinar su capacidad para inhibir la proliferación del virus de influenza A, siguiendo el método estándar que ha sido descrito en la literatura (ver por ejemplo, Watanabe et al. , en J . Virological Methods, 1994 48, página 257). El ensayo se llevó acabo utilizando células MDCK, y los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente. Los resultados se muestran como ID50, la concentración mínima del compuesto que inhibe el efecto 10 citopático en un 50% [ (µg/ml) ], calculado mediante el uso de un programa de análisis de regresión para la adaptación a la curva semi-log. Los resultados muestran de que los compuestos diméricos (2), (3) y (4) todos son más activos contra la influenza que la molécula ligante monomérica (7), y el compuesto (2) de la invención y aún más potentes 15 que el compuesto altamente activo (A) [GG167]. El índice terapéutico para los compuestos puede ser calculado dividiendo la concentración mínima de medicamentos citotóxico (MTC) entre el I D50. 20

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 .- Un compuesto dimérico el cual comprende dos moléculas de enlace de neuraminidasa enlazadas a un grupo de enlace o separador, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del m ismo, en el cual la molécula de enlace de neuraminidasa es un compuesto que se enlaza al sitio activo de la neuraminidasa del virus de influenza , pero no es disociado por la enzima. 2.- U n compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en el cual la molécula de enlace de la neuraminidasa tiene un IC50 no mayor de 1 0"6M . 3.- Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 ó en la reivindicación 2, en el cual la molécula dimérica comprende dos ácidos neuramínicos de enlace de neuraminidasa (ácido siálico) o derivados de ácidos ciclopentil o ciclohexenil carboxílico, enlazados covalentemente a un grupo separador comú n . 4.- Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 3, en el cual el compuesto es de la Fórmula General I ( I ) __.__ _, _ __«__.. ,_._ __*. .._ __- _._.__.< _ -_^?_ „. «. ?íi. u R es un grupo amino o guanidino, el cual puede ser opcionalmente substituido; R2 es acetilo o trifluoroacetilo; X es O(C = O)N H ; y Y es un grupo de enlace de entre 1 0 y 50 átomos de longitud . 9.- Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, en el cual el substituyente en el grupo R es seleccionado del grupo consistente de alquilo, hidroxialquilo, allilo, nitrilo, alcoxicarbonilo y acilo. 1 0.- Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, en el cual el grupo separador Y es seleccionado del grupo consistente de cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas opcionalmente substituidas, péptidos, oligosacáridos, poli aminoácidos, unidades de polietilénglicol, alquilamidoalcanos, alquilureidoalcanos, y cualquiera de ellos puede ser utilizado sólo, en formas múltiples o en combinación . 1 1 .- Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 1 0, en el cual el compuesto es de la fórmula (la) ( la) y Y, es uno de los grupos de enlace establecidos en la Tabla 1 de esta descripción . 12.- Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 1 1 , en el cual, el grupo separador Y, tiene enlazado al mismo una funcionalidad extra para mejorar las propiedades farmacéuticas o farmacocinéticas del compuesto, seleccionadas del grupo consistente de grupos de hidrocarburo lipofílico, cadenas de polietilénglicol (PEG) y péptidos. 1 3.- U na composición farmacéutica que comprende un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más de otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. 14.- U na composición tal y como se describe en la reivindicación 13, la cual comprende adicionalmente un segundo agente antiviral. 1 5.- U na composición tal y como se describe en la reivindicación 1 3, en la cual el segundo agente antiviral es seleccionado del grupo consistente de análogos de ácido siálico, amantadina , rimantadina y ribavirina. 16.- Un método para el tratamiento o profilaxis de una infección por ortom ixovirus o paramixovirus en un mam ífero, el cual comprende el paso de adm inistración de una cantidad efectiva de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 a un mam ífero que necesita dicho tratamiento. 1 7.- Un método tal y como se describe en la reivindicación 1 6, en el cual la infección es causada por influenza A ó B. 18.- Un método tal y como se describe en las reivindicaciones 16 ó 17, en el cual el mamífero es un humano. 19.- Un método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 18, en el cual el compuesto es de la Fórmula (I) ó Fórmula (la). 20.- Un método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 19, en el cual, la dosis se encuentra en un rango de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso por cuerpo por día. 21 .- Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, para usarse como un agente terapéutico activo en el tratamiento o profilaxis de infecciones por ortomixovirus ó paramixovirus. 22.- El uso de un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección viral. 23.- Un método para la detección del virus de influenza, el cual comprende el paso de poner en contacto un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12 como una muestra que se sospecha que comprende el virus.
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