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DE60020726T2 - Biaryletherderivate, die als inhibitoren der monoamin-wiederaufnahme nützlich sind - Google Patents

Biaryletherderivate, die als inhibitoren der monoamin-wiederaufnahme nützlich sind Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Serotoninselektive Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs) ergeben derzeit Wirksamkeit bei der Behandlung einer generalisierten depressiven Störung (major depressive disorder, MDD) und sie werden allgemein von Psychiatern und Erstversorgungsärzten als wirksam, gut verträglich und problemlos verabreichbar wahrgenommen. Sie sind jedoch mit unerwünschten Merkmalen verbunden, beispielsweise Berichte von sexueller Dysfunktion, verzögertem Einsetzen der Wirkung und einem geschätzten Grad des Nichtansprechens von bis zu 30% (siehe M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406–413 und R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10 (2), 4–10). Präklinische und klinische Nachweise zeigten, dass die mit einer SSRI-Therapie in Verbindung stehende sexuelle Dysfunktion durch die Verwendung von Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren (DRIs), wie Bupropion, verringert werden kann (siehe A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59 (3), 112–115). Ferner kann die Kombination von SRI und DRI das Einsetzen der Wirkung beschleunigen sowie refraktorischen Patienten Abhilfe verschaffen, möglicherweise durch einen synergistischen Mechanismus (siehe R. D. Marshall et al., Journal of Psychopharmacology, 1995, 9 (3), 284–286), und sich als vorteilhaft bei der Behandlung von Drogenmissbrauch und Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD) gemäß Barrickman et al., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34 (5), 649, und Shekim et al., Journal of Nervous and Mental Disease, 1989, 177 (5), 296, erweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biaryletherderivate, die Aktivität als Monoamin (beispielsweise Dopamin, Serotonin)-Wiederaufnahmeinhibitoren zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und Verfahren der Verwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung von Zentralnervensystem (ZNS)- und anderen Störungen.
  • Das US-Patent 4 018 830, erteilt am 19. April 1997, betrifft Phenylthioaralkylamine und 2-Phenylthiobenzylamine, die als Antiarrhythmika aktiv sind.
  • Die WO 97/17325, internationaler Veröffentlichungstag 15. Mai 1997, betrifft Derivate von N,N-Dimethyl-2-(arylthio)benzylamin, die den Serotonintransport im Zentralnervensystem selektiv beeinflussen und als Antidepressiva verwendbar sind.
  • Das US-Patent 5 190 965, erteilt am 2. März 1993, und das US-Patent 5 430 063, erteilt am 4. Juli 1995, betrifft Phenoxyphenylderivate, die bei der Behandlung von Depression von Nutzen sind.
  • Das US-Patent 4 161 529, erteilt am 17. Juli 1979, betrifft Pyrrolidinderivate, die anticholesterinämische und hypolipämische Aktivität besitzen.
  • Die United States Provisional Application Nr. 60/121313, eingereicht am 23. Februar 1999, betrifft Biarylether, die Aktivität hinsichtlich der Hemmung der Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Dopamin besitzen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin der Phenylring A und der Phenylring B jeweils unabhängig voneinander durch eine Naphthylgruppe ersetzt sein können und wobei, wenn der Phenylring A durch eine Naphthylgruppe ersetzt ist, der Ethersauerstoff der Struktur I und der Kohlenstoff, an den R3, R4 und NR1R2 gebunden sind, an benachbarten Ringkohlenstoffatomen der Naphthylgruppe gebunden sind und keiner der benachbarten Ringkohlenstoffatome auch einem Kondensationsringkohlenstoffatom der Naphthylgruppe benachbart ist;
    n und m unabhängig voneinander aus 1, 2 und 3 ausgewählt sind;
    R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl, (C2-C4)Alkenyl und (C2-C4) Alkinyl ausgewählt sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome unter Einschluss des Stickstoffs, an den R1 und R2 gebunden sind, enthält, bilden, wobei das zweite Heteroatom, wenn es vorhanden ist, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann;
    R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, ausgewählt sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring bilden und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann;
    oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den R2 gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 gebunden ist, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome unter Einschluss des Stickstoffs, an den R2 gebunden ist, enthält, bilden, wobei das zweite Heteroatom, wenn es vorhanden ist, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann;
    jeder Rest X unabhängig voneinander aus Phenyl, Heteroaryl (beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Benzothiophen, Benzofuran, Benzimidazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Indol) oder einer Heterocyclus- (beispielsweise Imidazolidin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-)gruppe gemäß der im folgenden angegebenen Definition ausgewählt ist und ferner mit Wasserstoff, Halogen (d.h. Fluor, Chlor, Brom, Iod), (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Carbonyl, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alky]amino, NR5(C=O)(C1-C4)Alkyl, SO2NR5R6 und SOp(C1-C6)Alkyl, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind und p 0, 1 oder 2 bedeutet, substituiert sein kann;
    jeder Rest Y unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen (d.h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alky]amino, NR5(C=O)(C1-C4)Alkyl, SO2NR5R6 und SOp(C1-C6)Alkyl, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind und p 0, 1 oder 2 ist, ausgewählt ist; und
    jeder Rest Z unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen (d.h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod), (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy ausgewählt ist;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben. Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze weisen Aktivität hinsichtlich der Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin und Norepinephrin auf.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Ring B Phenyl, das nicht durch eine Naphthylgruppe ersetzt ist. In einer anderen Ausführungsform ist der Phenylring B in den Verbindungen der Formel I durch eine Naphthylgruppe ersetzt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist, wenn der Ring B Phenyl ist, jedes Y Wasserstoff oder Halogen. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist m 1 oder 2 und jedes Y Chlor.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben gemäß der obigen Beschreibung, wobei jedoch X aus Furan, Thiophen, Pyrrol und 1,2,3-Triazol ausgewählt ist und wobei X wie oben angegeben weiter substituiert sein kann.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist X ein Lactam, beispielsweise 1-Pyrrolidin-2-on oder 1-Piperidin-2-on, das optional wie oben angegeben substituiert und durch den Lactamsticksstoff an den Ring A gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist X ein Tetrazol, das optional wie oben angegeben substituiert ist und über den Tetrazolkohlenstoff an den Ring A gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I oder Salze derselben gemäß der obigen Beschreibung, wobei jedoch jedes Z aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt ist. Z ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I oder Salze derselben gemäß der obigen Beschreibung, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und unsubstituiertem (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind. Vorzugsweise ist ein Rest oder beide Reste von R3 und R4 Wasserstoff.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I oder Salze derselben, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und unsubstituiertem (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind. Zweckmäßigerweise ist ein Rest von R1 und R2 Wasserstoff und der andere Rest von R1 und R2 (C1-C4)Alkyl. Vorzugsweise ist ein Rest von R1 und R2 Wasserstoff und der andere Rest von R1 und R2 Methyl.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die ausgewählt sind aus Hypertonie, Depres sion (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromaler symptomatischer Depression, Depression bei infertilen Frauen, pädiatrischer Depression, generalisierter Depression, einer Einzelepisode einer Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression und Post-Partum-Depression), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, sozialer Phobie und einfachen Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Drogenabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere im Hirngefäßsystem), cerebellärer Ataxie, Gastrointestinaltraktstörungen (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz (in Verbindung mit Gefäßstörungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeuti sche Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Beispiele für derartige Störungen und Zustände sind die im vorhergehenden Absatz aufgezählten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die ausgewählt sind aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromaler symptomatischer Depression, Depression bei infertilen Frauen, pädiatrischer Depression, generalisierter Depression, einer Einzelepisode einer Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression und Post-Partum-Depression), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, sozialer Phobie und einfachen Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Aversionspersänlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Drogenabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere im Hirngefäßsystem), cerebellärer Ataxie, Gastrointestinal traktstörungen (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz (in Verbindung mit Gefäßstörungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist, an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die bei der Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist, an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die ausgewählt sind aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromaler symptomatischer Depression, Depression bei infertilen Frauen, pädiatrischer Depression, generalisierter Depression, einer Einzelepisode einer Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression und Post-Partum-Depression), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, sozialer Phobie und einfachen Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Drogenabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD)), Parkinson-Krankheit (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheiten, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere im Hirngefäßsystem), cerebellärer Ataxie, Gastrointestinaltraktstörungen (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz (in Verbindung mit Gefäßstörungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin wirksame Menge einer Verbindung der Formel 2 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die ausgewählt sind aus Hypertonie, Depression (beispielsweise Depression bei Krebspatienten, Depression bei Parkinson-Patienten, Postmyokardinfarktdepression, subsyndromaler symptomatischer Depression, Depression bei infertilen Frauen, pädiatrischer Depression, generalisierter Depression, einer Einzelepisode einer Depression, einer wiederkehrenden Depression, durch Kindsmissbrauch induzierter Depression und Post-Partum-Depression), generalisierter Angststörung, Phobien (beispielsweise Agoraphobie, sozialer Phobie und einfachen Phobien), posttraumatischem Stresssyndrom, Aversionspersönlichkeitsstörung, sexueller Dysfunktion (z.B. vorzeitiger Ejakulation), Essstörungen (beispielsweise Anorexia nervosa und Bulimia nervosa), Fettsucht, Drogenabhängigkeiten (beispielsweise Sucht nach Alkohol, Kokain, Heroin, Phenobarbital, Nicotin und Benzodiazepinen), Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Gedächtnisstörungen (beispielsweise Demenz, Amnesiestörungen und altersbedingter Wahrnehmungsverringerung (ARCD)), Parkinson-Krankheiten (beispielsweise Demenz bei Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induziertem Parkinsonismus und Dyskinesia tardive), endokrinen Störungen (beispielsweise Hyperprolactinämie), Vasospasmus (insbesondere im Hirngefäßsystem), cerebellärer Ataxie, Gastrointestinaltraktstörungen (die Änderungen der Motilität und Sekretion umfassen), negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz (in Verbindung mit Gefäßstörungen), bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Nor epinephrin wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Norepinephrin oder Dopamin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das das Verabreichen einer zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands oder einer Störung, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, wobei diese umfasst:
    • a) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger,
    • b) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und
    • c) einen NK-1-Rezeptorantagonisten oder einen 5HT1D-Rezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben;
    wobei die Menge der aktiven Verbindungen (d.h. der Verbindung der Formel I und des NK-1-Rezeptorantagonisten oder 5HT1D-Rezeptorantagonisten) derart ist, dass die Kombination bei der Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, die durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin behandelt werden können, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, das das Verabreichen von
    • a) einer Verbindung der Formel 2 gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, und
    • b) eines NK-1-Rezeptorantagonisten oder 5HT1D-Rezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
    an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst; wobei die Mengen der aktiven Verbindungen (d.h. der Verbindung der Formel I und des NK-1-Rezeptorantagonisten oder 5HT1D-Rezeptorantagonisten) derart sind, dass die Kombination zur Behandlung einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands wirksam ist.
  • Diese Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 2 sind die Salze von Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Di-p-toluoylweinsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Iodwasserstoffsäure und Mandelsäure.
  • Falls nicht anders angegeben, umfasst der hier verwendete Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Falls nicht anders angegeben, kann der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" gerade, verzweigte oder cyclische Gruppen bedeuten und gerade und cyclische Einheiten sowie verzweigte und cyclische Einheiten umfassen.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwen dete Ausdruck "Heteroaryl" aromatische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome (O, S oder N), vorzugsweise ein bis vier Heteroatome enthalten. Eine multicyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei mindestens ein Ring der Gruppe aromatisch ist, ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ebenfalls eine "Heteroaryl"-Gruppe, falls nicht anders angegeben. Die Heteroarylgruppen der Verbindungen dieser Erfindung können auch Ringsysteme umfassen, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisooxazolyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Furopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl und Azaindolyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclus" bezeichnet, falls nicht anders angegeben, nichtaromatische cyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise ein bis vier Heteroatome, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, enthalten. "Heterocyclus" umfasst, falls nicht anders angegeben, Heterobicyclusgruppen. "Heterobicyclus" bezeichnet nichtaromatische, zwei Ringe enthaltende cyclische Gruppen, wobei die Ringe ein oder zwei Atome gemeinsam haben und wobei mindestens einer der Ringe ein Heteroatom (O, S oder N) enthält. Heterobicyclusgruppen für Zwecke der vorliegenden Erfindung umfassen, falls nicht anders angegeben, Spirogruppen und kondensierte Ringgruppen. In einer Ausführungsform enthält jeder Ring in dem Heterobicyclus bis zu vier Heteroatome (d.h. von null bis vier Heteroatome, wobei mindestens ein Ring mindestens ein Heteroatom enthält). Die heterocyclischen Gruppen dieser Erfindung können auch Ringsysteme umfassen, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Beispiele für Heterocyclusgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Piperazinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Oxazolidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiazolidinyl, Thioxanyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Chinolizinyl, Chinuclidinyl, 1,4-Dioxaspiro[4.5]decyl, 1,4-Dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-Dioxaspiro[4.3]octyl und 1,4-Dioxaspiro[4.2]heptyl.
  • Die im vorhergehenden genannten Gruppen, Heteroaryl oder Heterocyclus, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dieses möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein. Die die Gruppen bezeichnenden Ausdrücke umfassen auch alle möglichen Tautomere.
  • Wenn auf SOp(C1-C6)Alkyl verwiesen wird und p zwei ist, bezeichnet dies ein Sulfon, mit anderen Worten S(=O)2(C1-C6)Alkyl.
  • Die Ausdrücke "Behandlung", "Behandeln" und dgl. bezeichnen das Aufheben, Mildern oder Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Diese hier verwendeten Ausdrücke umfassen ferner in Abhängigkeit vom Zu stand des Patienten die Prävention bzw. das Verhindern einer Erkrankung oder eines Zustands, was das Verhindern des Einsetzens einer Erkrankung oder eines Zustands oder von Symptomen, die mit einer Erkrankung oder einem Zustand in Verbindung stehen, umfasst und das Verringern der Schwere einer Erkrankung oder eines Zustands oder von damit verbundenen Symptomen vor dem Leiden an dieser Krankheit oder diesem Zustand umfasst. Eine derartige Prävention oder Verminderung vor einem Leiden bezeichnet die Verabreichung der Verbindung der Erfindung an ein Subjekt, das zum Zeitpunkt der Verabreichung nicht an der Erkrankung oder dem Zustand leidet bzw. durch diese beschwert ist. "Prävention" umfasst auch das Verhindern des Wiederauftretens einer Erkrankung oder eines Zustands oder von damit verbundenen Symptomen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Säuger" bezeichnet jedes Mitglied der Klasse "Mammalia", die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Menschen, Hunde und Katzen umfasst.
  • Wenn hier auf eine Erkrankung oder einen Zustand verwiesen wird, der durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin oder Norepinephrin behandelt werden kann, bedeutet dies, dass von den zu der Erkrankung oder dem Zustand beitragenden Faktoren mindestens einer eine serotonin-, dopamin- oder norepinephrinvermittelte Neurotransmission ist. Zu der Erkrankung oder dem Zustand beitragende Faktoren können eine, zwei oder alle drei der im vorhergehenden genannten Arten der Neurotransmission sein. Ferner können ein oder mehrere andere Faktoren als serotonin-, dopamin- oder norepinephrinvermittelte Neurotransmission ebenfalls zu der Erkrankung oder dem Zustand beitragen. Erkrankungen und Zustände, zu denen serotonin-, dopamin- oder norepinephrinvermittelte Neurotransmission beitragen, können durch einen Fachmann üblicher Erfahrung festgestellt werden, und sie umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, beispielsweise Sucht und Drogenmissbrauch, Depression und Phobie.
  • Die Verbindungen der Formel I können optische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfasst alle Enantiomere, Diastereomere und anderen Stereoisomere derartiger Verbindungen der Formel 2 sowie racemische und andere Gemische derselben. Die Erfindung umfasst auch Tautomere von Verbindungen der Formel I.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor, Iod und Chlor, wie 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, die die zuvor genannten Isotope und/oder Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können im allgemeinen durch Durch führen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die hier verwendete "Drogenabhängigkeit" bedeutet ein anormales Sehnen oder Streben nach oder die Sucht nach einer Droge. Derartige Drogen werden allgemein dem betroffenen Individuum durch eines einer Vielzahl von Verabreichungsmitteln, einschließlich oraler, parenteraler, nasaler Verabreichung oder durch Verabreichung durch Inhalation verabreicht. Beispiele für durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelbare Drogenabhängigkeiten sind Abhängigkeiten von Alkohol, Nicotin, Kokain, Heroin, Phenolbarbitol und Benzodiazepinen (beispielsweise Valium (Marke)). Das hier verwendete "Behandeln einer Drogenabhängigkeit" bedeutet das Verringern oder Mildern einer derartigen Abhängigkeit.
  • Ein NK-1-Rezeptorantagonist, der hier angeführt ist, ist eine Substanz, die antagonistisch auf NK-1-Rezeptoren wirken kann, wodurch Tachykinin-vermittelte Reaktionen, wie durch die Substanz P vermittelte Reaktionen, gehemmt werden. Verschiedene NK-1-Rezeptorantagonisten sind einschlägig bekannt, und jeder derartige NK-1-Rezeptorantagonist kann in der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben in Kombination mit einer Verbindung der Formel 2 verwendet werden. NK-1-Rezeptorantagonisten sind beispielsweise in US-Patent 5 716 965 (erteilt am 10. Februar 1998), US-Patent 5 852 038 (erteilt am 22. Dezember 1998), WO 90/05729 (internationaler Veröffentlichungstag 31. Mai 1990), US-Patent 5 807 867 (erteilt am 15. September 1998), US-Patent 5 886 009 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5 939 433 (erteilt am 17. August 1999), US-Patent 5 773 450 (erteilt am 30. Juni 1998), US-Patent 5 744 480 (erteilt am 28. April 1998), US-Patent 5 232 929 (erteilt am 3. August 1993), US-Patent 5 332 817 (erteilt am 26. Juli 1994), US-Patent 5 122 525 (erteilt am 16. Juni 1992), US-Patent 5 843 966 (erteilt am 1. Dezember 1998), US-Patent 5 703 240 (erteilt am 30. Dezember 1997), US-Patent 5 719 147 (erteilt am 17. Februar 1998) und US-Patent 5 637 699 (erteilt am 10. Juni 1997) beschrieben. Jedes der im vorhergehenden genannten US-Patente und die im vorhergehenden genannte veröffentlichte internationale PCT-Anmeldung sind hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen. Die in den Literaturstellen beschriebenen Verbindungen, die gegenüber dem NK-1-Rezeptor antagonistische Aktivität aufweisen, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Jedoch können andere NK-1-Rezeptorantagonisten ebenfalls in dieser Erfindung verwendet werden.
  • Ein 5HT1D-Rezeptorantagonist, der hier angegeben ist, ist eine Substanz, die antagonistisch auf den 5HT1D-Subtyp des Serotoninrezeptors wirkt. Jede derartige Substanz kann in der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Substanzen, die gegenüber dem 5HT1D-Rezeptor antagonistische Aktivität aufweisen, können vom Fachmann üblicher Erfahrung bestimmt werden. Beispielsweise sind 5HT1D-Rezeptorantagonisten in WO 98/14433 (internationaler Veröffentlichungstag 9. April 1998), WO 97/36867 (internationaler Veröffentlichungstag 9. Oktober 1997), WO 94/21619 (internationaler Veröffentlichungstag 29. September 1994), US-Patent 5 510 350 (erteilt am 23. April 1996), US-Patent 5 358 948 (erteilt am 25. Oktober 1994) und GB 2 276 162 A (veröffentlicht am 21. September 1994) beschrieben. Diese 5HT1D-Rezeptorantagonisten sowie andere können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die im vorhergehenden genannten veröffentlichten Patentanmeldungen und Patente sind hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze:
    [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiophen-3-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-thiophen-3-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-furan-2-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-furan-2-ylbenzyl]-methylamin,
    N-[4'-(3,4-Dichlorphenoxy)-3'-methylaminomethyl-biphenyl-3-yl]-acetamid,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiophen-3-ylbenzyl]-methylamin,
    [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-fluor-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-2-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-3-ylbenzyl]-methylamin,
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethylphenyl]-1H-pyrazol-3-ylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-4-ylbenzyl]-methylamin,
    [3-(3,4-Dichlorphenoxy)-biphenyl-4-ylmethyl]-methylamin,
    [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin und
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-thiophen-2-ylbenzyl]-methylamin.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze:
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiazol-2-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-furan-3-ylbenzyl]-methylamin,
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl]ethyl}-methylamin,
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2- ylphenyl]ethyl}-methylamin,
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiazol-2-ylphenyl]ethyl}-methylamin,
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl]ethyl}-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(5-methylthiophen-2-yl)benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]-methylamin,
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]-pyrrolidin-2-on,
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(1-methylaminoethyl)phenyl]-pyrrolidin-2-on und
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]-piperidin-2-on.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze:
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyrimidin-2-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyrimidin-4-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)-benzyl]-methylamin,
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamin,
    4-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-phenyl]-2-methylpyrimidin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-(1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-benzyl]-dimethylamin,
    [5-(1-Methyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-(naphthalin-2-yloxy)-benzyl]-dimethylamin,
    [5-Imidazol-1-yl-2-(naphthalin-2-yloxy)-benzyl]-dimethylamin,
    1,5,5-Trimethyl-3-(3-methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-imidazolidin-2,4-dion,
    1-Methyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)- phenyl]-imidazolidin-2,4-dion,
    3-[3-Methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-thiazolidin-2,4-dion,
    3-[3-Methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-oxazolidin-2,4-dion,
    3-[3-Methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-oxazolidin-2-on,
    3-[3-Methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-thiazolidin-2-on,
    1-Methyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-imidazolidin-2-on,
    1-Methyl-3-[3-methylaminomethyl-4-(naphthalin-2-yloxy)-phenyl]-tetrahydropyrimidin-2-on,
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-3-methyl-tetrahydropyrimidin-2-on,
    1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-3-methylimidazolidin-2-on,
    3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-thiazolidin-2-on,
    3-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-oxazolidin-2-on,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-methylthiazol-4-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-methyloxazol-4-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2,5-dimethyloxazol-4-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(5-methyl-[1,2,4]thiadiazol-3-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(5-methyl-[1,2,4)oxadiazol-3-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-yl-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(5-methyl-[1,2,3]thiadiazol-4- yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2,4-dimethyloxazol-5-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,4]triazol-1-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-(3,5-dimethyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-benzyl]-methylamin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-tetrazol-1-ylbenzyl]-methylamin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-(5-methyltetrazol-1-yl)-benzyl]-dimethylamin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]-dimethylamin,
    [2-(4-Chlorphenoxy)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-benzyl]-dimethylamin und
    {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-ethyl}-dimethylamin.
  • Verbindungen der Formel XVIII sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar und sind in US 5 476 946 offenbart.
    Figure 00230001
    worin X, Z, Y, n und m wie oben definiert sind und Q -C(=O)R3 oder Cyano ist und R3 H, (C1-C4)Alkyl, OH, O-(C1-C6)Alkyl oder NR1R2 bedeutet, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome einschließlich des Stickstoffs, an den R1 und R2 gebunden sind, enthält, bilden, wobei das zweite Heteroatom, wenn es vorhanden ist, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist.
  • Die Verbindungen der Formel XVIII können optische Zentren aufweisen und daher in unterschiedlichen enantiomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfasst alle Enantiomere, Diastereomere und anderen Stereoisomere derartiger Verbindungen der Formel XVIII sowie racemische und andere Gemische derselben. Die Erfindung umfasst auch Tautomere von Verbindungen der Formel XVIII.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind A, B, Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m und n und die Strukturformeln I und XVIII in den Reaktionsschemata und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert.
  • REAKTIONSSCHEMA 1
    Figure 00250001
  • REAKTIONSSCHEMA 2
    Figure 00260001
  • REAKTIONSSCHEMA 3
    Figure 00270001
  • REAKTIONSSCHEMA 4
    Figure 00280001
  • REAKTIONSSCHEMA 5
    Figure 00290001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formeln II und III. L bedeutet eine geeignete Abgangsgruppe, wie Fluor, Chlor, Nitro oder Triflat. In Reaktionsschema 1 bedeutet Z Wasserstoff. Jedoch können unter Verwendung der passenden Ausgangsverbindung der Formel II Verbindungen der Formel I, worin Z von Wasserstoff verschieden ist, gemäß dem gleichen Reaktionsschema hergestellt werden. Verbindungen der Formeln IIa, IIb, IIIa und IIIb sind im Handel erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb, worin R3 H ist, durch Einführen einer funktionalen Aldehydgruppe (CHO) in eine Verbindung der Formel XV bzw. XVI unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00300001
  • Wenn L = F, ist das Verfahren von A. J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (49), 7499–7502 zur Synthese substituierter ortho-Fluorbenzaldehyde besonders verwendbar. Andere derartige Umwandlungen sind bei C. F. H. Allen et al., Organic Synthesis, 1951, 31, 92; T. DePaulis et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 61; I. M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353; K. M. Tramposil et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26 (2), 121; und M. E. Cracknell et al., Chemistry and Industry (London), 1985 (9), 309 beschrieben.
  • Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird eine Verbindung (d.h. ein Aldehyd oder Keton) der Formel IIa mit einer Verbindung (d.h. einem Phenol) der Formel IIIa in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel IV gebildet wird. Diese Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C während etwa 1 h bis etwa 3 Tagen, vorzugsweise bei etwa 90–95°C während etwa 18 h in einem polaren Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), vorzugsweise DMF, durchgeführt. Geeignete Basen umfassen kristallwasserfreies Natriumcarbonat (Na2CO3), Kaliumcarbonat (K2CO3), Natriumhydroxid (NaOH), Kaliumhydroxid (KOH) und Amine, wie Pyrrolidin, Triethylamin und Pyridin, wobei kristallwasserfreies K2CO3 bevorzugt ist. Einzelheiten zur Durchführung dieses Verfahrens finden sich bei G. W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28–39; J. R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39 (20), 3984–3997. Alternativ können Phenole der Formel IIb und Verbindungen der Formel IIIb in Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel IV gemäß dem bei K. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32 (8), 3066–3074, beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Als nächstes kann eine Verbindung der Formel IV, worin J eine Abgangsgruppe, beispielsweise Brom, Iod, Triflat, Fluorsulfonat oder Methansulfonat, ist, in eine Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-G, worin G als eine reaktive Abgangsgruppe, wie B(OH)2, Sn[(C1-C6)Alkyl], Zn(Hal) und dgl., definiert ist, üblicherweise in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(0) oder Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) unter anderen, und in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, umgewandelt werden. Die Reaktionen können in einer Vielzahl organischer Lösemittel (beispielsweise Benzol, Dimethoxyethan) oder in Gemischen, wie wässrigem N,N-Dimethylformamid oder wässrigem Ethanol, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt werden. Eine gute allgemeine Literaturstelle für dieses Verfahren findet sich in dem Übersichtsartikel von Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263–303. Andere spezielle Literaturstellen umfassen M. J. Sharp et al., Synthetic Communications, 1981, 11 (7), 513; R. B. Miller et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30 (3), 297; W. J. Thompson et al., Journal of Organic Chemistry, 1984, 49 (26), 5237. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X-G sind in vielen Fällen im Handel erhältlich oder können von einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese hergestellt werden (siehe beispielsweise die Verfahren bei M. J. Sharp und V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985, 26 (49), 5997–6000; G. W. Kabalka et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 269–274).
  • Alternativ kann ein Zwischenprodukt der Formel IIa in eine Verbindung der Formel IIc, worin X wie oben definiert ist, unter Verwendung der für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in V oben beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Dieses Zwischenprodukte der Formel IIc können dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIa zur Bildung der Ether der allgemeinen Formel V unter Verwendung der oben für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IIa in IV beschriebenen Verfahren umgesetzt werden.
  • Ferner können Verbindungen der Formeln IIa oder IV, worin J eine funktionale Gruppe wie CN ist, in Verbindungen der Formel IIc oder V, worin X eine Einheit wie
    Figure 00320001
    ist und worin R10 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Aryl-(C1-C6)alkyl oder Aryl, das optional mit Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxyl oder (C1-C6)SOr, worin r null, eins oder zwei ist, substituiert ist, ausgewählt ist, umgewandelt werden. Verfahren für diese Umwandlung sind in der chemischen Literatur gut dokumentiert, beispielsweise durch die Verwendung von Natriumazid und Lithiumchlorid in 2-Methoxyethanol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung bei J. Sauer et al., Tetrahedron, 1960, 11, 241. Unter diesen Bedingungen kann es notwendig sein, zunächst die COR3-Gruppe von Verbindung IIa oder IV zu schützen, um die J-Gruppe in die entsprechende Gruppe X der Verbindungen IIc bzw. V (Zwischenprodukte der Formel XVIII) effektiv umzuwandeln. Es stehen viele Schutzgruppen zur Verfügung, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, einschließlich von Acetalen und Ketalen, die bei P. G. M. Wuts und T. W. Green in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991, S. 175–223 beschrieben sind und als Bezug aufgenommen sind. Die Auswahl einer passenden Schutzgruppe kann auf der Basis des Vorhandenseins anderer reaktiver Gruppen in dem Molekül erfolgen.
  • Anschließend können Verbindungen der Formel V (R3 = H oder (C1-C4)Alkyl) in Verbindungen der Formel I durch Unterziehen derselben unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel HNR1R2 umgesetzt werden, wobei ein Zwischenprodukt der Formel XVII gebildet wird:
    Figure 00340001
    das isoliert oder direkt in der gleichen Reaktionsstufe in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Diese Umwandlung kann entweder in situ oder ausgehend von der isolierten Verbindung der Formel XVII unter Verwendung von einem oder mehreren dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Beispielsweise kann die Verbindung der Formel V und die passende Verbindung der Formel HNR1R2 in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagens, wie Titan(IV)-tetrachlorid oder Titan(IV)-isopropoxid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Benzol, Toluol, Ethanol oder einem ähnlichen Lösemittel, bis die Reaktion als beendet beurteilt wird, nach dem Verfahren von S. Bhattarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60 (15), 4928–4929) kombiniert werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel V und die Verbindung der Formel HNR1R2 in einem inerten Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines Wasserfängers, wie Molekularsieben, kombiniert und erhitzt werden, um während der Bildung des Zwischenprodukts der Formel XVII erzeugtes Wasser zu beseitigen. Der Grad der vollständigen Durchführung der Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in das obige Zwischenprodukt bzw. die obigen Zwischenprodukte der Formel XVII kann unter Verwendung von einer oder mehreren bekannten Analyseverfahren, die 1H-NMR-Spektroskopie umfassen, festgestellt werden.
  • In einigen Fällen kann es möglich oder erwünscht sein, das Zwischenprodukt bzw. die Zwischenprodukte der Formel XVII zu isolieren, oder sie können mit einem Reduktionsmittel, das für die Reduktion des Zwischenprodukts in die gewünschten Verbindungen der Formel I selektiv ist, weiter umgesetzt werden. Derartige Reduktionsmittel sind dem Fachmann in breitem Umfang bekannt und sie umfassen beispielsweise Natriumborhydrid (NaBH4), Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) und Natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)3) gemäß der Beschreibung bei A. F. Abdel-Magid et al. in Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595. Diese Reduktion wird allgemein in einem polaren Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oder einem ähnlichen Lösemittel und bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Bei dem von Bhattarcharyya beschriebenen Verfahren wird das Zwischenprodukt der Formel XVII in einem Ethanollösemittel gebildet und ohne Isolierung zu dem Produkt der Formel I unter Verwendung von NaBH4 reduziert.
  • Als Alternative zu den Aldehyd- oder Ketonzwischenprodukten der Formeln IV und V kann der Fachmann auch Verbindungen der Formel VII (d.h. Nitrile) ausgehend von Verbindungen der Formeln IIa und VI gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema 2 unter Verwendung des in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahrens der Bildung eines Diphenylethers herstellen. Diese Verbindungen können dann als Zwischenprodukte zur Synthese der gewünschten Verbindungen der Formel I dienen. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI, die bei diesem Verfahren verwendet werden, können ausgehend von in der Literatur gefundenen angepasst werden (siehe beispielsweise D. C. Remy et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18 (2), 142–148; E. A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58 (12), 3229–3230).
  • Die Umwandlung der so erhaltenen Nitrile der Formel VII in die gewünschten Produkte der Formel I kann auf mehreren Wegen, die in Reaktionsschema 2 angegeben sind, erreicht werden. Beispielsweise kann die Nitrilgruppe von VII unter sauren Bedingungen unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hydrolysiert werden, wobei ein Carbonsäurederivat der Formel VIII gebildet wird. (Siehe beispielsweise A. I. Meyers et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (28), 2941; und R. W. Higgins et al., Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Dieses Carbonsäurederivat kann dann in eine Verbindung der Formel V (R3 = OH) unter Verwendung von zuvor in Reaktionsschema 1 zur Umwandlung von IV in V beschriebenen Verfahren umgewandelt werden; anschließend kann die Verbindung V (R3 = H) in die Verbindung V (R3 = NR1R2) und dann die Verbindungen der Formel I gemäß der folgenden Beschreibung umgewandelt werden.
  • Alterantiv kann die Verbindung VIII in ein Carboxamidderivat der Formel IX unter Verwendung von einem oder mehreren Standardverfahren, die in der chemischen Literatur offenbart sind, beispielsweise durch Reaktion eines aus einer Verbindung der Formel VIII hergestellten Säurehalogenids mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR1R2, umgewandelt werden (siehe R. E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1955, 490; und R. M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 11, zu Diskussionen der Schotten-Bauman-Reaktion). Diese Carboxamide der Formel IX können dann in die entsprechenden Carboxamide der Formel V (R3 = NR1R2) durch Ersetzen des J-Substituenten durch die passende X-Gruppe unter Verwendung von den zur Umwandlung von IV in V in Reaktionsschema 1 beschriebenen ähnlichen Bedingungen umgewandelt werden.
  • Die so hergestellten Carboxamide der Formel V können dann unter Verwendung eines passenden Reduktionsverfahrens zu den Endprodukten der Formel I reduziert werden. In Abhängigkeit vom Vorhandensein von Substituenten X, Y und Z an den Carboxamiden V kann diese Reduktion unter Verwendung von einem oder mehreren einer Vielzahl von Reagentien, die Lithiumaluminiumchlorid (beispielsweise J. Lehmann et al., Archiv. Pharm. (Weinheim, Deutschland), 1982, 315 (11), 967; N. S. Narasimhan und P. A. Patil, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987 (3), 191), Diboran (H. C. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1970, 92, 1637 und 1973, 38, 912; N. M. Moon et al., Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, 2786; H. C. Brown und V. Verma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631), Thexylboran/Diethylanilin (A. Pelter et al., Tetrahedron Letters, 1978, 4715), Phosphortrichlorid/Toluol umfassen, und anschließend ethanolisches Natriumborhydrid (A. Rahman et al., Tetrahedron Letters, 1976, 219) oder Aluminiumhydrid (H. C. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 1464; A. F. Burchat et al., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61 (21), 7627–7630) durchgeführt werden.
  • Die gebildeten Carboxamide der Formel IX, worin R1 und R2 Wasserstoff sind, können auch direkt aus den entsprechenden Nitrilen der Formel VII durch spezielle Hydrolyseverfahren unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoffperoxid oder starken wässrigen Alkalimetallsalzen hergestellt werden (siehe Chemistry & Industry, 1961, 1987; C. R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 586; und J. H. Hall und M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41, 3769). Anschließend können die Carboxadmidderivate der Formel IX in die Carboxamidverbindungen der Formel V (R3 = NR1R2) auf die eben für die Umwandlung von VIII in V beschriebene Weise umgewandelt werden.
  • Schließlich können die Nitrile der Formel X, die aus den Nitrilen der Formel VII analog zur Umwandlung von Verbindungen der Formeln IV in V erhalten wurden, in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 beide Wasserstoff sind, durch eines einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, die in der chemischen Literatur offenbart sind, die für diese Umwandlung selektiv sind, reduziert werden (einschließlich der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoffgas und Platin(II)oxid gemäß der Beschreibung bei J. A. Secrist, III und M. W. Logue in Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335; Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Ethanol gemäß der Beschreibung bei W. W. Zajac, Jr. et al., in Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 3539; und Natriumtrifluoracetoxyborhydrid in THF gemäß der Beschreibung bei N. Umino et al., in Tetrahedron Letters, 1976, 2875). Derartige Reduktionsmittel können auch Lithiumaluminiumhydrid in einem nichtreaktiven Lösemittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, umfassen (siehe beispielsweise A. C. Cope et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339, zur Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Diethylether- oder THF-Lösemittel).
  • Die Nitrile der Formel VII können auch in die entsprechenden Aldehyde der allgemeinen Formel IV, worin R3 Wasserstoff ist, unter Verwendung von Reagentien und Bedingungen, die für diese Umwandlung spezifisch sind, wie Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid in einem Lösemittel, wie THF oder Diethylether, gemäß der Beschreibung bei H. C. Brown und C. P. Garg in Journal of the American Chemical Society, 1964, 86, 1085 und bei J. Malek und M. Cerny in Synthesis, 1972, 217 umgewandelt werden.
  • Zusätzlich zu den oben in den Reaktionsschemata 1 und 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zwischenproduktaldehyde und -ketone der Formel I existieren andere Verfahren, die Verbindungen der Formel I ergeben können. Beispielsweise kann in dem in Reaktionsschema 3 angegebenen Verfahren eine Verbindung der Formel XIIa, b, worin E ein Wasserstoffatom ist, unter Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung (beispielsweise AlCl3/CH2Cl2/R3COCl) umgesetzt werden, wobei Ketone der Formel IV oder V, worin R3 C1-C4-Alkyl ist, gebildet werden. (C. F. H. Allen, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 3, 1943). Alternativ kann ein Säureanhydrid, d.h. (R3CO)2O, unter ähnlichen Bedingungen umgesetzt werden (O. Grummitt et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 109, 1955), wobei die Zwischenproduktverbindungen der Formel IV oder V gebildet werden. Wenn die Herstellung von Verbindungen der Formel IV oder V, worin R3 Wasserstoff ist, gewünscht wird, kann die Verbindung aus Verbindungen der Formel XIIa, b über eine Vilsmeier-Haack-Acylierung unter Verwendung der bei E. Campaigne und W. L. Archer, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 331, 1963, und bei J. H. Wood und R. W. Bost, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 98, 1955, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Position der auf diese Weise eingeführten Acylgruppe (COR3) kann durch die Natur und Position der vorhandenen J-, X- und/oder Y-Substituenten sowie die für die Reaktion verwendeten Bedingungen bestimmt werden. In Fällen, in denen gewünscht wird, Verbindungen der Formel IV (R3 = H) aus XIIa (E = H) herzustellen, kann die Einführung der funktionalen Aldehydgruppe (CHO) auch unter Verwendung von oben zur Herstellung der Zwischenprodukte IIa und IIb in Reaktionsschema 1 beschriebenen Bedingungen erreicht werden. Beispielsweise kann die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R3 = H (d.h. Aldehyde), unter Verwendung von einem oder mehreren bekannten Verfahren zur Formylierung aromatischer Ringe, die die Umsetzung von Dichlormethylmethylether und Titan(IV)-tetrachlorid in Methylenchlorid gemäß dem bei M. L. Mancini et al., Synthetic Communications, 1989, 2001–2007 oder H. Chikashita et al., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 1692 beschriebenen Verfahren umfassen, erreicht werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 und R3 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den R2 gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 gebunden ist, einen stickstoffhaltigen Ring bilden, kann wie in Reaktionsschema 4 angegeben eine Anpassung des Verfahrens gemäß der Beschreibung bei L. S. Bleicher et al. (Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 1109) verwendet werden. So wird ein Ester der allgemeinen Formel V (R3 = O-Alkyl) (ein Zwischenprodukt der Formel XVIII), der durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäure der Formel V (R3 = OH) (ebenfalls der Formel XVIII) hergestellt wurde, mit einem cyclischen Lactam der allgemeinen Formel XXV
    Figure 00400001
    worin L4 eine reaktionslabile Gruppe, wie -CH=CH2 ist, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethoxid, umgesetzt, wobei das Diketozwischenprodukt der allgemeinen Formel XXI gebildet wird. Dieses Zwischenprodukt kann dann in das entsprechende cyclische Imin der Formel XXII in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, üblicherweise unter Rückflussbedingungen umgewandelt werden. Anschließend können die Verbindungen der Formel XXII zur Bildung der cyclischen Amine der Formel XXIII (worin R1 = H) unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol wie früher beschrieben reduziert werden. Derartige Verbindungen der Formel XXIII können ferner wie früher diskutiert in Verbindungen der Formel XXIII (worin R1 wie für Verbindungen der Formel I definiert ist) umgewandelt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Gruppe X ein an einen Phenyl- oder Naphthylring A über das Lactam-N-Atom gebundenes Lactam ist, ist das in Reaktionsschema 5 erläuterte Verfahren bevorzugt. Bei diesem Verfahren wird ein Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel IV (R3 = H bzw. C1-C4-Alkyl), worin Q NO2 ist, gemäß dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren in ein Amin der allgemeinen Formel XIX, worin R1 wie zuvor definiert ist, umgewandelt. Dieses Zwischenprodukt XIX wird dann in eine Verbindung der allgemeinen Formel XX, worin R2 eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine tert-Butoxycarbonyl (t-BOC)-Gruppe, ist, die gegenüber Hydrierungsbedingungen stabil ist, jedoch an einem späteren Punkt in der Synthesereaktionsfolge ohne weiteres entfernt werden kann, umgewandelt; Vorschläge für derartige Gruppen finden sich bei Wuts und Green, aaO, auf Seite 309. Dieses letztere Zwischenprodukt XX, worin Q NO2 ist, kann dann unter Reduktionsbedingungen behandelt werden, wobei ein analoges Zwischenprodukt der Formel XX, worin Q NH2 ist, gebildet wird, während die t-BOC-Gruppe intakt bleibt. Derartige Reduktionsbedingungen für diese Umwandlung sind dem Fachmann bekannt und umfassen die Verwendung von Wasserstoffgas (HZ) und eines Katalysators, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie einem niederen Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), Ester (beispielsweise Ethylacetat) oder Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan) und in Gegenwart oder Abwesenheit einer kleinen Menge einer Säure, vorzugsweise einer kleinen Menge Essigsäure. Die NH2-Gruppe der gebildeten Verbindungen der Formel XX kann dann in cyclische Amide (Lactame), worin R2 t-BOC bleibt, durch Umsetzen derselben mit einem omega-Chloralkanoylchlorid oder -bromid oder einem omega-Bromalkanoylchlorid oder -bromid in einem neutralen Lösemittel, wie THF, und in Gegenwart eines Säurefängers, wie Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 oder dgl., und Erhitzen des Gemischs beim Siedepunkt des Lösemittels umgewandelt werden. Dies bewirkt einen Ringschluss unter Bildung des cyclischen Amids (d.h. Lactams). Schließlich kann die Schutzgruppe entfernt werden, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Lactam ist und R2 H ist, erhalten werden; im Falle der t-BOC-Schutzgruppe ist ein Gemisch von mit HCl- Gas gesättigtem Ethylacetat bei dieser Entfernung wirksam.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel I können auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der entsprechenden freien Base oder Säure mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base hergestellt werden. Herkömmliche Konzentrations- oder Kristallisationstechniken können zur Isolierung der Salze verwendet werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfamsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Beispiele für Basen sind Natrium, Kalium und Calcium.
  • Eine Verbindung dieser Erfindung kann allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel. Die durch Kombination einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können problemlos in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dgl., verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Aromastoffe, Bindemittel, Streckmittel und dgl., enthalten. Daher können für Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole hohen Molekulargewichts. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der entscheidende Wirkstoff in diesen mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmaterial oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen, die eine Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in einer sterilen wässrigen Lösung enthalten, verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken verfügbar.
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben kann oral, transdermal (beispielsweise durch die Verwendung eines Pflasters), parenteral (beispielsweise intravenös oder rektal) oder topisch verabreicht werden. Allgemein liegt die Tagesdosierung zur Be handlung einer Störung oder eines Zustands gemäß den oben beschriebenen Verfahren allgemein im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten. Als Beispiel kann eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Behandlung von beispielsweise einer Depression einem erwachsenen Menschen von durchschnittlichem Gewicht (etwa 70 kg) in einer Dosis im Bereich von etwa 0,7 mg bis etwa 700 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg pro Tag, in einer einzigen oder in geteilten (d.h. mehrfachen) Portionen verabreicht werden. Variationen auf der Basis der im vorhergehenden genannten Dosierungsbereiche können durch einen Arzt üblicher Erfahrung unter Berücksichtigung bekannter Überlegungen, wie des Gewichts, Alters und des Zustands der zu behandelnden Person, der Schwere des Leidens und des speziellen gewählten Verabreichungswegs, erfolgen.
  • Die In-vitro-Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an den individuellen Monoaminwiederaufnahmeorten kann unter Verwendung von Rattensynaptosomen oder mit dem humanen Serotonin-, Dopamin- oder Norepinephrintransporter transfizierten HEK-293-Zellen nach dem im folgenden angegebenen Verfahren, das nach dem von S. Snyder et al. (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66–80), D. T. Wong et al. (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311–322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675–684) und D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19–26) beschriebenen angepasst wurde, bestimmt werden.
  • Synaptosome: Von männlichen Sprague-Dawley-Ratten werden der Kopf abgetrennt und die Hirne schnell entnommen. Cortex, Hippocampus und Corpus striatum werden herausseziert und in eiskalten Saccharosepuffer, 1 g in 20 ml Puffer (der Puffer wird unter Verwendung von 320 mM Saccharose, der 1 mg/ml Glucose, 0,1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthält, mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS)-Base auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt wurde, hergestellt), gegeben. Die Gewebe werden in einem Glashomogenisierungsröhrchen mit einem Teflon-Pistill mit 350 rpm unter Verwendung eines Dotters-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min bei 4°C mit 1000 × g zentrifugiert. Der gebildete Überstand wird 20 min bei 4°C mit 17 000 × g erneut zentrifugiert. Das letzte Pellet wird in einem passenden Volumen Saccharosepuffer, das weniger als 10% Aufnahme ergab, resuspendiert.
  • Zellpräparation: HEK-293-Zellen, die mit dem humanen Serotonin (5-HT)-, Norepinephrin (NE)- oder Dopamin (DA)-Transporter transfiziert sind, werden in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, Katalog Nr. 11995-065)), das mit 10% dialysiertem FBS (Fetal Bovine Serum, von Life Technologies, Katalog Nr. 26300-053), 2 nM L-Glutamin und 250 μg/ml G418 für den 5-HT- und NE-Transporter oder 2 μg/ml Puromycin für den DA-Transporter für Selektionsdruck ergänzt war, gezüchtet. Die Zellen werden in Gibco-Dreifachkolben wachsen gelassen, mit Phosphate Buffered Saline (Life Technologies, Katalog Nr. 14190-136) geerntet und auf eine passende Menge, die weniger als 10% Aufnahme ergibt, verdünnt.
  • Neurotransmitteraufnahmeversuch: Die Aufnahmeversuche werden in Glasröhrchen, die 50 μl Lösemittel, Inhibitor oder 10 μM Sertralin, Desipramin oder Nomifensin für die nichtspezifische Aufnahme des 5-HT-, NE- bzw. DA-Versuchs enthalten, durchgeführt. Jedes Röhrchen enthält 400 μl (3H]5-HT (Endkonzentration 5 nM), [3H]NE (Endkonzentration 10 nM) oder [3H]DA (Endkonzentration 5 nM), angesetzt in modifizierter Krebslösung, die 100 μM Pargyline und Glucose (1 mglml) enthält. Die Röhrchen werden auf Eis gesetzt und 50 μl Synaptosome oder Zellen werden zu jedem Röhrchen gegeben. Die Röhrchen werden dann bei 37°C 7 min (5-HT, DA) oder 10 min (NE) inkubiert. Die Inkubation wird durch Filtration (GF/B-Filter) unter Verwendung eines Brandel Cell Harvester mit 96 Vertiefungen beendet, die Filter werden mit modifiziertem Krebspuffer gewaschen und unter Verwendung von entweder einem Szintillationszähler Wallac Modell 1214 oder Wallac Beta Plate Modell 1205 gezählt.
  • Die Bestimmung der Aktivität der Hemmung der Serotoninwiederaufnahme und Stärke der Wirkung in vivo für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Ermitteln der Fähigkeit der Verbindung zur Blockierung der durch (+/–)-Parachloramphetamin (PCA) induzierten Depletion von Serotonin im Cortex anterior bei der Ratte nach einem Verfahren, das ausgehend von R. W. Fuller, H. D. Snoddy und M. L. Cohen in Neuropharmacology 23: 539–544 (1984) angepasst wurde, erfolgen.
  • Allgemein werden männliche weiße Sprague-Dawley-Ratten eines Gewichts von jeweils 160–230 g entweder der Kontroll(Vehikel)gruppe oder Testgruppen zugeordnet. Wenn die Testverbindung subkutan (sc) mit einer gegebenen Dosis verabreicht wird, wird sie gleichzeitig mit 5 mg/kg Parachloramphetamin (PCA) verabreicht. Drei Stunden nach der Dosisgabe werden die Tiere durch Kopfabtrennung getötet und die Cortices anterior werden entfernt, in Parafilm gewickelt und in Trockeneis eingefroren (–78°C). Bei oraler Dosisgabe (po) werden die Ratten die Nacht vor dem Experiment fasten gelassen und dann mit der Testverbindung mit einer gegebenen Dosis 30 min vor der Verabreichung des PCA (5 mg/kg, sc) behandelt. Nach drei Stunden werden die Tiere getötet und die Gewebe wie oben entfernt.
  • Zum Bestimmen der Serotonin (5-HT)-Spiegel werden die gefrorenen Gewebe mit einem Branson-Ultraschallbad in 0,5 ml mobiler Phase in Eppendorf-Zentrifugenröhrchen homogenisiert. Die Proben werden dann mit 11 000 rpm 20 min in einem Sorval SH-MT-Rotor in einer Sorval RC5C-Zentrifuge abzentrifugiert. Der auf diese Weise erhaltene Überstand wird in HPLC-Ampullen pipettiert und die 5-HT-Spiegel werden auf HPLC-EC gemessen.
  • Die Interpretation der Ergebnisse ist folgendes Jedes Experiment hat einen Satz von vehikelbehandelten Tieren und einen Satz von Nur-PCA-Tieren. Der mittlere 5-HT-Wert der PCA-Tiere wird von dem mittleren 5-HT-Wert der Vehikeltiere subtrahiert. Dies ist das Signal oder Fenster des Ansprechens. Der mittlere 5-HT-Wert jeder Testgruppe wird bestimmt, der Mittelwert der PCA-Gruppe wird davon abgezogen und diese Menge geteilt durch das Fenster ist der prozentuale Schutz gegenüber der PCA-Wirkung für diese Dosis. Zur Bestimmung eines ID50-Werts wird mathematisch eine Linie durch die Werte des prozentualen Schutzes gezogen und der 50-Prozent-Wert berechnet.
  • Alle Titelverbindungen der Formel I in den folgenden Beispielen wurden in vitro auf die Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin und Norepinephrin getestet und alle wiesen IC50-Werte von etwa weniger als oder gleich 250 nM für die Serotonin-Wiederaufnahmehemmung, etwa weniger als oder gleich 1000 nM für die Dopamin-Wiederaufnahmehemmung und etwa weniger als oder gleich 1000 nM für die Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmung auf.
  • BEISPIELE
  • VERGLEICHSHERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-benzaldehyd
  • Unter N2 wurden in einen mit einem Rückflusskühler und magnetischem Rührer zusammengebauten 1-l-Rundkolben 51,1 g (370 mmol) K2CO3 und 20,1 g (123 mmol) 3,4-Dichlorphenol (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) in 500 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) gegeben. Nach 30-minütigem Rüh ren desm Gemischs wurden 25 g (123 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (Aldrich) in 150 ml DMF zugesetzt und das Gemisch über Nacht auf 90–100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und der gebildete ölige Rückstand dann mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die wässrige Schicht wurde dann mit weiterem EtOAc extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab ein hellgelbes Öl, das ferner über Nacht unter Vakuum getrocknet wurde, wobei das Titelprodukt als blassgelber Feststoff erhalten wurde; 40,2 g, Fp 129–132°C.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H).
    Massenspektrum (GCMS, m/z): 344 (m+), 346.
  • Auf die gleiche Weise ergab die Umsetzung von 12,06 g 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd und 9,68 g 3,4-Dichlorphenol 9,64 g 4-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-benzaldehyd als blassgelbe Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,37 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H).
    Massenspektrum (GCMS, m/z): 346 (m+2), 344 (m+).
  • VERGLEICHSHERSTELLUNGSBEISPIEL 2
  • 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-phenyl-benzaldehyd
  • Unter N2 wurden in einen mit einem Magnetrührer zusammengebauten 50-ml-Rundkolben die folgenden Reaktionsteilnehmer der Reihe nach gegeben: 15 ml Toluol, 500 mg (1,4 mmol) 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-benzaldehyd (von Herstellungsbeispiel 1), 341 mg (2,8 mmol) Phenylboronsäure (Aldrich Chem. Co), 1,5 ml Ethanol und 774 mg (5,6 mmol) Na2CO3 in 3 ml Wasser. Hierzu wurden 45 mg (0,04 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (Aldrich Chem. Co.) gegeben, und das Gemisch wurde mit N2 luftfrei gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde als nächstes 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei an diesem Zeitpunkt eine Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von 1:1 CH2Cl2:Hexan auf silicagelbeschichteten Platten das Nichtvorhandensein des Ausgangsaldehyds zeigte. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 100 ml EtOAc verdünnt, zweimal mit Wasser, zweimal mit 2 N NaOH, zweimal mit Wasser und schließlich mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurden das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, 690 mg. Dieser wurde auf Silicagel unter Elution mit CH2Cl2:Hexan (1:1) chromatographiert, wobei das Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 462 mg.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10,45 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H).
    Massenspektrum (GCMS, m/z) : 344 (m+2), 342 (m+).
  • Auf die gleiche Weise wurden die folgenden 4- oder 5-substituierten 2-(3,4-Dichlorphenoxy)benzaldehyde hergestellt:
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • VERGLEICHSHERSTELLUNGSBEISPIEL 20
  • 5-(2-Pyridyl)benzaldehyd
  • Unter N2 wurden in einen mit einem Magnetrührer zusammengebauten flammgetrockneten 25-ml-Rundkolben 200 mg (0,58 mmol) 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzaldehyd, 162 mg (0,64 mmol) Bis(pinacolato)dibor (Frontier Scientific Co.), 170 mg (1,7 mmol) Kaliumacetat und 13 mg (0,018 mmol) Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (PdCl2(dppf), Strem Chemicals) in 5 ml wasserfreiem DMF gegeben. Das Gemisch wurde 5 min mit N2 luftfrei gemacht und dann 2,5 h bei 80°C erhitzt. Hierzu wurden 110 μl (1,2 mmol) 2-Brompyridin und anschließend 13 mg PdCl2(dppf) und 0,7 ml 2 N wässrige Na2CO3-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde erneut insgesamt 10,5 h unter N2 auf 80°C erhitzt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Na2CO3 getrocknet, und dann unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, 359 mg. Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von CHCl3 (100–97%) und CH3OH (0–3%) ergab das Titelprodukt als hellbraunes Öl, 44 mg.
    Massenspektrum (GCMS, m/z): 346 (m+2), 344 (m+).
  • VERGLEICHSHERSTELLUNGSBEISPIEL 21
  • 5-Cyano-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzaldehyd
  • Unter N2 wurde in einen mit einem Rückflusskühler und einem Magnetrührer zusammengebauten flammgetrockneten Dreihalsrundkolben ein Gemisch von 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzaldehyd (3,0 g, 8,7 mmol), Zink(II)cyanid (1,5 g, 13 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,5 g, 1,3 mmol) in wasserfreiem DMF (145 ml) bei Raumtemperatur unter Luftfreimachen mit N2 5 min gerührt. Nach 90-minütigem Erhitzen bei etwa 80°C wurde die Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (1:1 CH2Cl2:Hexane) als vollständig beurteilt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und weitere 10 min gerührt. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, zweimal mit EtOAc extrahiert und mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und mit einer wässrigen Lösung von Rochelle-Salz (Kaliumnatriumtartrattetrahydrat) und anschließend wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf einer Silicagelsäule von 5 × 15 cm (230–400 mesh) unter Elution mit CH2Cl2:Hexanen (1:1) flashchromatographiert, wobei das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde; 1,5 g (60%), Fp 122–126°C.
    Massenspektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+), 262.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
  • Auf die gleiche Weise wurde 4-Cyano-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzaldehyd aus dem entsprechenden 4-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzaldehyd als klares Öl hergestellt, 16%. Massenspektrum (GC/MS, m/z): 291 (m+). 1H-NMR (CDCl3): δ 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7, 23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 1
  • 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-phenyl-N-methylbenzylamin
  • In einen mit einem Magnetrührer und N2-Einlass zusammengebauten Rundkolben wurden 1,34 ml (2,68 mmol) Methylamin (2,0 M Lösung in Methanol, Aldrich Chemical Co.) in 8,0 ml Ethanol unter Rühren, bis die Lösung klar war, gegeben. Bei Raumtemperatur wurden 0,8 ml (2,68 mmol) Titan(IV)-isopropoxid über eine Spritze zugesetzt und anschließend wurden 0,460 g (1,34 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-phenylbenzaldehyd in 15 ml EtOH zugesetzt, und dann wurde über Nacht gerührt. Zu der gebildeten Lösung wurden 0,076 g (2,01 mmol) Natriumborhydrid gegeben und das Rühren wurde weitere 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit etwa 3 ml 6 N HCl und 10 ml Wasser gequencht. Der pH-Wert wurde mit gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung auf 10,0 eingestellt und es wurde weitere 2 h gerührt, bevor mit EtOAc extrahiert wurde. Die EtOAc-Schicht wurde mit weiteren Extrakten der Wasserschicht vereinigt und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, 0,47 g.
    Massenspektrum: (APCI, m/z): 357 (m+).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,94 (bs, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,30 (m, 3H).
  • Das in wasserfreiem EtOAc gelöste Öl wurde mit 1,3 ml 1 N HCl in Et2O behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt, die gebildeten Feststoffe (0,276 mg) wurden abfiltriert und mit Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, Fp 170–173°C.
    Elementaranalyse für C16H14Cl2F3NO·HCl·1/4 H2O: berechnet: C, 60,17, H, 4,67, N, 3,51. Gefunden: C; 60,17, H, 4,36, N, 3,42.
  • Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • BEISPIEL 15
  • 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-methylbenzylamin
  • Unter N2 wurden eine Lösung von Methylamin (2,9 ml, 5,8 mmol, 2,0 M Lösung in CH3OH) in 20 ml Ethanol mit Titan(IV)-isopropoxid (1,7 ml, 5,8 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5 min wurde eine Suspension von 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-benzaldehyd (1,0 g, 2,9 mmol, die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1) in 20 ml Ethanol zugesetzt und es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (0,165 g, 4,4 mmol) wurde dann zugesetzt und das Rühren wurde weitere 24 h fortgesetzt, wobei an diesem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von 5 ml 6 N HCl und 5 ml Wasser gequencht wurde, 30 min gerührt wurde und durch die Zugabe von gesättigter wässriger Na2CO3-Lösung basisch gemacht wurde. Das gebildete Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die organischen Extrakte wurden durch Filtration über Diatomeenerde (d.e.) geklärt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2CO3 getrocknet und unter Vakuum zu einem klaren Öl eingeengt, 0,987 mg.
  • BEISPIEL 16
  • 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-1Hpyrazol-3-ylamindihydrochlorid
  • Unter N2 wurden in einen mit einem Magnetrührer zusammengebauten flammgetrockneten 15-ml-Rundkolben 318 mg (0,88 mmol) 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-methylbenzylamin (Titelverbindung von Beispiel 15), 1,50 g (18 mmol) 3-Aminopyrazol, 56 mg (0,88 mmol) Kupferpulver und 122 mg (0,88 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde insgesamt 1 h auf 130°C erhitzt, gekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der teerartige Rückstand wurde zwischen EtOAc und verdünnter wässriger EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure)-Lösung verteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde, 287 mg, das auf Silicagel mit einem Gradientensystem von NH4OH:CH3OH:CHCl3 (von 2:2:96 bis 2:10:88) eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden zu einem Öl (110 mg) eingeengt, das in 25 ml EtOAc gelöst und mit 0,6 ml 1 N HCl in Et2O behandelt wurde. Die Feststoffe, die ausfielen, wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 60 mg des Titelprodukts erhalten wurden, Fp 225–233°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ 9,49 (bs, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
    Massenspektrum (APCI, m/z): 363 (m+), 365.
    Elementaranalyse berechnet für C17H16Cl2N4O·2HCl·1/3 H2O: C, 46,18, H, 4,26, N, 12,67. Gefunden: C, 46,37, H, 4,30, N, 12,30.
  • BEISPIEL 17
  • [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-yl-benzyl]-1H-methylaminhydrochlorid und [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-yl-benzyl]-1H-methylaminhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 390 mg (1,08 mmol) 5-Brom-2-(3,4-dichlorphenoxy)-N-methylbenzylamin, 1,8 g (26 mmol) 1,2,3-Triazol, 69 mg (1,08 mmol) Kupferpulver und 149 mg (1,08 mmol) Kaliumcarbonat wurde unter N2 über Nacht bei 160°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und verdünnter wässriger EDTA-Lösung verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Einengen unter Vakuum ergab 1,25 g eines Öls, das auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem, das mit CHCl3 begann und mit 2:10:88 Triethylamin:CH3OH:CHCl3 endete, chromatographiert wurde. Zwei neue Hauptprodukte wurden isoliert.
  • Das erste mit einem Rf-Wert von 0,54 (2:10:98 – NH4OH:CH3OH:CHCl3) wurde in das Hydrochloridsalz von [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-yl-benzyl]-1H-methylamin umgewandelt; 52 mg, Fp 235–238°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, Hydrochloridsalz), δ 9,14 (bs, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,59 (t, 3H).
    Massenspektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
    Elementaranalyse berechnet für C16H14Cl2N4O·HCl : C, 49,83, H, 3,92, N, 14,53. Gefunden: C, 49,81, H, 3,69, N, 14,41.
  • Das zweite mit einem Rf-Wert von 0,25 wurde in das Hydrochlorid von [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-yl-benzyl]-1H-methylamin umgewandelt, Fp 180–185°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, Hydrochloridsalz), δ 9,26 (bs, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
    Massenspektrum (APCI, m/z): 349 (m+), 351.
    Elementaranalyse berechnet für C16H14Cl2N4O·HCl·0,75 H2O: C, 47,86, H, 4,17, N, 15,03. Gefunden: C, 47,90, H, 3,72, N, 15,26.
  • BEISPIEL 18
  • 1-(4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(1-methylaminoethyl)phenyl]pyrrolidin-2-on-hydrochlorid
  • A. 5-Nitro-2-(3,4-dichlorphenoxy)-acetophenon
  • Unter N2 wurde ein Gemisch von 2-Fluor-5-nitroacetophenon (1,24 g, 6,77 mmol, hergestellt nach dem Verfahren in J. Med. Chem., 1991, 28 (3), 673–683), 3,4-Dichlorphenol (1,15 g, 7,1 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) und 15 ml DMF vereinigt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. An diesem Zeitpunkt zeigte eine DC (40% EtOAc:60% Hexane), dass die Reaktion schon vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mehrere Male mit Wasser und wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei 2,14 g eines gelben Feststoffs erhalten wurden, der durch Flashchromatographien unter Elution mit 10% EtOAc in Hexanen gereinigt wurde. Das Produkt, 2,02 g (92%), ist ein weißer Feststoff, Fp 118–126°C. Massenspektrum (M+): 325, 327.
  • B. {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl]ethyl}-methylamin
  • Ein Gemisch aus dem vorhergehenden Acetophenon aus Stufe A (2,0 g, 6,1 mmol) und 2,0 M Methylamin in Methanol (6,1 ml, 12,2 mmol) in 25 ml Ethanol wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Titan(IV)-isopropoxid (3,6 ml, 12,2 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 24 h gerührt. Natriumborhydrid (0,346 g, 9,4 mmol) wurde dann zugesetzt und das Rühren wurde weitere 24 h fortgesetzt, wobei an diesem Zeitpunkt eine DC (10% Methanol:Chloroform) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 5 ml, 20-minütiges Rühren und dann Zugabe von wässriger NaHCO3-Lösung, bis der pH-Wert basisch war, gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu 1,7 g eines farblosen Öls eingeengt. Das Öl wurde unter Verwendung von 2% McOH in CHCl3 flashchromatographiert, und das gereinigte Produkt wurde als Öl isoliert, 1,37 g.
  • C. {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrophenyl)ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung des vorhergehenden Amins aus Stufe B (1,36 g, 4 mmol) in 20 ml CH2Cl2 wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (BOC-Anhydrid, 0,96 g, 4,4 mmol) und Triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab ein gelbes Öl, 2,04 g, das unter Verwendung von Flashchromatographie (15% EtOAc:Hexane) gereinigt wurde, wobei 1,6 g (94%) des gewünschten Nitrozwischenprodukts als blassgelbes Öl erhalten wurden.
  • D. {1-(5-Amino-2-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]ethyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Die vorhergehende Nitroverbindung aus Stufe C (0,839 g) in 20 ml Ethanol wurde mit 120 mg 10% Pd-auf-Kohle unter N2 behandelt und dann auf einer Parr-Schüttler-Vorrichtung mit 50 psi 25 min hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch d.e. filtriert, wobei der Filterkuchen mit CH2Cl2 gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum eingeengt, wobei 1,3 g eines farblosen Öls erhalten wurden, das unter Elution mit 40% EtOAc:Hexanen flashchromatographiert wurde. Einengen der Eluatfraktionen ergab 0,62 g des Titelaminozwischenprodukts dieser Stufe als Schaum.
  • E. {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)phenyl]ethyl}-methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung der obigen Stufe D (0,615 g, 1,5 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF wurde mit Cäsiumcarbonat (1,0 g, 3,1 mmol) vereinigt und unter N2 bei Raumtemperatur unter Zugabe von 4-Chlorbutyrylchlorid (0,17 ml, 1,5 mmol) über eine Spritze gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h refluxiert, auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 740 mg Feststoff erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde unter Elution mit 40% EtOAc in Hexanen flashchromatograhpiert, wobei zwei Hauptfraktionen erhalten wurden. Die weniger polare Fraktion, 250 mg eines farblosen als, wurde als das nicht-cyclisierte Zwischenprodukt auf der Basis von dessen 1H-NMR-Spektrum identifiziert. Die Fp-Fraktion, 558 mg eines weißen Feststoffs, wurde als das BOC-geschützte Lactam identifiziert.
    1H-NMR (CDCl3, δ) 7,72 (bs, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,92 (bs, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,55 (bs, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,60 (m, 5H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
  • F. 1-(4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(1-methylaminoethyl)phenyl)pyrrolidin-2-on-hydrochlorid
  • Die Fp-Fraktion des Titels aus der vorherigen Stufe E wurde in 20 ml EtOAc gelöst, in einem Eis/Aceton-Bad gekühlt und etwa 5 min mit HCl-Gas gesättigt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, wobei weiße Feststoffe gebildet wurden, die abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurden, wobei 429 mg des Titelhydrochloridsalzes als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp 195–200°C. Elementaranalyse berechnet für C19H20Cl2N2O2·HCl: C, 54,89; H, 5,09; N, 6,74. Gefunden: C, 54,86; H, 5,40; N, 6,94.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22
  • (2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzyl]methylamin
  • Die Titelverbindung wurde als Öl auf die gleiche Weise wie die Titelverbindung von Beispiel 18, Stufe B hergestellt.
    Massenspektrum (M+): 326, 328.
    1Η-ΝΜR (CDCl3, δ) 8,36 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23
  • [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-nitrobenzyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff auf die gleiche Weise wie die Titelverbindung von Beispiel 18, Stufe C hergestellt.
    Fp 102–108°C.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24
  • (5-Amino-2-(3,4-dichlorphenoxy)benzyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl auf die gleiche Weise wie die Titelverbindung von Beispiel 18, Stufe D hergestellt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE 25 und 26
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden auf die gleiche Weise wie die Titelverbindung von Beispiel 18, Stufe E hergestellt:
  • [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-oxo-piperidin-1-yl)benzyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester
    • Farbloses Öl, 1,82 g (76%).
  • [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)benzyl]methylcarbaminsäure-tert-butylester
    • Farbloses Öl, 0,867 g (98%). 1H-NMR (CDCl3, δ) 7,65 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,39 (bs, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß Stufe F von Beispiel 18 hergestellt:
  • BEISPIEL 19
  • 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]pyrrolidin-2-on
    • Fp 166–170°C. Elementaranalyse berechnet für C18H18Cl2N2O2·HCl: C, 53,82; H, 4,77; N, 6,97. Gefunden: C, 54,03; H, 4,80; N, 6,88.
  • BEISPIEL 20
  • 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]piperidin-2-on-hydrochlorid
    • Fp 191–196°C. 1H-NMR (freie Base, CDCl3, δ) 9,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1 H), 6,77 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,58 (t, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,95 (m, 4H). Elementaranalyse berechnet für C19H20Cl2N2O·HCl·3/4 H2O: C, 53,16; H, 5,28; N, 6,53. Gefunden: C, 52,91; H, 5,28; N, 6,85.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00660001
    worin der Phenylring A und der Phenylring B jeweils unabhängig voneinander durch eine Naphthylgruppe ersetzt sein können und wobei, wenn der Phenylring A durch eine Naphthylgruppe ersetzt ist, der Ethersauerstoff der Struktur I und der Kohlenstoff, an den R3, R4 und NR1R2 gebunden sind, an benachbarten Ringkohlenstoffatomen der Naphthylgruppe gebunden sind und keiner der benachbarten Ringkohlenstoffatome auch einem Kondensationsringkohlenatoffatom der Naphthylgruppe benachbart ist; n und m unabhängig voneinander aus 1, 2 und 3 ausgewählt sind; R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl und (C2-C4)Alkinyl ausgewählt sind oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome unter Einschluss des Stickstoffs, an den R1 und R2 gebunden sind, enthält, bilden, wobei das zweite Heteroatom, wenn es vorhanden ist, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann; R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, ausgewählt sind, oder R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten carbocyclischen Ring bilden und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an den R2 gebunden ist, und dem Kohlenstoff, an den R3 gebunden ist, einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Ring, der ein oder zwei Heteroatome unter Einschluss des Stickstoffs, an den R2 gebunden ist, enthält, bilden, wobei das zweite Heteroatom, wenn es vorhanden ist, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, und wobei der Ring optional an verfügbaren Bindungsstellen mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus Hydroxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind, substituiert sein kann; jeder Rest X unabhängig voneinander aus Phenyl, Heteroaryl und einem Heterocyclus ausgewählt ist und wobei jedes X ferner mit Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Carbonyl, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alky]amino, NR5(C=O)(C1-C4)Alkyl, SO2NR5R6 und SOp(C1-C6) Alkyl, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind und p 0, 1 oder 2 bedeutet, substituiert sein kann; jeder Rest Y unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C4)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alky]amino, NR5(C=O)(C1-C4)Alkyl, SO2NR5R6 und SOp(C1-C6)Alkyl, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind und p 0, 1 oder 2 ist, ausgewählt ist; und jeder Rest Z unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C9)Alkyl, das optional mit. einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, (C1-C9)Alkoxy ausgewählt ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei der Ring B Phenyl ist, das nicht durch eine Naphthylgruppe ersetzt ist.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei X aus Furan, Thiophen, Pyridin, 1,2,3-Triazol, 1-Pyrrolidin-2-on, 1-Piperidin-2-on und Tetrazol, das durch den Tetrazolkohlenstoff an A gebunden ist, ausgewählt ist, und wobei X ferner substituiert sein kann.
  4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und unsubstituiertem (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und unsubstituiertem (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, wobei einer oder beide Reste von R3 und R4 Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiophen-3-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-thiophen-3-ylbenzyl)-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-furan-2-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-furan-2-ylbenzyl]-methylamin; N-[4'-(3,4-Dichlorphenoxy)-3'-methylaminomethylbiphenyl-3-yl]-acetamid; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiophen-2-ylbenzyl]-methylamin; [9-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-fluor-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-2-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-3-ylbenzyl]-methylamin; 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-methylaminomethyl-phenyl]-1H-pyrazol-3-ylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-pyridin-4-ylbenzyl]-methylamin; [3-(3,4-Dichlorphenoxy)-biphenyl-4-ylmethyl]-methylamin; [4-(3,4-Dichlorphenoxy)-4'-methyl-biphenyl-3-ylmethyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-thiophen-2-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-thiazol-2-ylbenzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-furan-3-ylbenzyl]-methylamin; {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl]ethyl}-methylamin; {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,3]triazol-2-ylphenyl]ethyl}-methylamin; {1-[2-(3,9-Dichlorphenoxy)-5-thiazol-2-ylphenyl]ethyl}-methylamin; {1-[2-(3,4-Dichlorphenoxy)-4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl]ethyl}-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-(5-methylthiophen-2-yl)benzyl]-methylamin; [2-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-[1,2,4]triazol-4-ylbenzyl]-methylamin; 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)-3-(1- methylaminoethyl)phenyl]-pyrrolidin-2-on; 1-[4-(3,9-Dichlorphenoxy)-3-(methylaminomethyl)phenyl]-piperidin-2-on; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Verbindung oder eines Salzes nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und einen NK-1-Rezeptorantagonisten oder einen 5HT1D-Antagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Hypertonie, Depression, generalisiertet Angststörung, Phobien, posttraumatischem Stresssyndrom, Aversionspersönlichkeitsstörung, vorzeitiger Ejakulation, Essstörungen, Fettsucht, Drogenabhängigkeiten, Clusterkopfschmerz, Migräneschmerz, Alzheimer-Krankheit, obsessiv-kompulsiver Störung, Panikstörung, Gedächtnisstörungen, Parkinson-Krankheit, endokrinen Störungen, Vasospasmus, cerebellärer Ataxie, Gastrointestinaltraktstörungen, negativen Symptomen von Schizophrenie, prämenstruellem Syndrom, Fibromyalgiesyndrom, Stressinkontinenz, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Kleptomanie, männlicher Impotenz, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung (ADHD), chronischer paroxysmaler Hemikranie und Kopfschmerz, bei einem Säuger.
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