DE60018744T2

DE60018744T2 - Komplex von Eletriptan und Sulfobutylether-cyclodextrin und dessen Verwendung zur Behandlung von Migräne

Info

Publication number: DE60018744T2
Application number: DE60018744T
Authority: DE
Inventors: Anne Sandwich BILLOTTE
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL; Pfizer Inc
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2020-06-03
Also published as: US6713461B1; AU770169B2; GT200000102A; GEP20043377B; PE20010346A1; EP1189640A1; CN1359303A; TR200103827T2; JP4454900B2; CA2376847C; CO5170494A1; NZ515235A; ES2235879T3; CN1198654C; YU87501A; DZ3320A1; GB9915231D0; OA11964A; WO2001000243A1; ATE290884T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Komplex aus Eletriptan und einem Sulfobutylether-beta-cyclodextrin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon sowie Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an einem derartigen Komplex und Anwendungsmöglichkeiten für einen derartigen Komplex.
Eletriptan, (3-([1-Methylpyrrolidin-2(R)-yl]-methyl)-5-(2-phenylsulfonylethyl)-1H-indol) ist in WO-A-92/06973 beschrieben. Eine bevorzugte Hydrobromidsalz-Form von Eletriptan ist in WO-A-96/06842 beschrieben.
WO-A-99/01135 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Eletriptan-hämisulfat und Coffein. WO-A-00/06161 beschreibt die Verwendung von Eletriptan zur Verhinderung von wiederholtem Auftreten von Migräne.
Eletriptan ist ein 5HT_1B/1D-Rezeptoragonist. Es wurde gezeigt, dass es hochwirksam bei der Behandlung von Migräne und bei der Prophylaxe gegen das Wiederauftreten von Migräne ist. Eletriptan wurde auch für die Behandlung von Hochdruck, Emese, Depressionen, Angstzuständen, Essstörungen, Fettleibigkeit, Arzneistoffmissbrauch, Cluster-Kopfschmerzen, Schmerzen, chronischer paroxysmaler Hämikranie und Kopfschmerzen in Verbindungen mit Gefäßstörungen beschrieben.
Um Eletriptan oder ein Salz davon auf intranasalem Wege zu verabreichen, ist es erstrebenswert, dass eine Zubereitung keine unannehmbaren Auswirkungen, z.B. Reizungen, auf die Nasenschleimhaut ausübt. Es wurde festgestellt, dass die in WO-A-99/01135 beschriebenen Zubereitungen, die Eletriptan-hämisulfat und Coffein enthalten, auf die Nasenschleimhaut eine Reizwirkung ausüben.
Demzufolge ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine gut verträgliche pharmazeutische Zubereitung von Eletriptan oder einem Salz davon bereitzustellen, die sich zur Verabreichung auf intranasalem Wege eignet.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine gut verträgliche, stabile, wässrige pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Eletriptan oder einem Salz davon bereitzustellen, die sich zur parenteralen und vorzugsweise zur intranasalen Verabreichung eignet und die es ermöglicht, dass der Arzneistoff eine gute biologische Verträglichkeit aufweist und ein rasches Einsetzen seiner Wirkung zeigt.
WO-A-91/11172 und WO-A-94/02518 beschreiben Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivate.
WO-A-98/02186 beschreibt einen Einschlusskomplex von (a) einem indolselektiven Serotonin (5-HT_1D)-Agonisten oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und (b) einem unsubstituierten oder substituierten beta- oder gamma-Cyclodextrin zusammen mit pharmazeutischen Zusammensetzungen davon.
Es wurde nunmehr festgestellt, dass Eletriptan oder ein Salz davon einen Komplex mit bestimmten Sulfobutylether-beta-cyclodextrin-Derivaten des in WO-A-91/11172 beschriebenen Typs bilden kann. Obgleich diese Komplexbildung in unerwünschter und nicht vorhersagbarer Weise die wässrige Löslichkeit von Eletriptan oder einem Salz davon verringert, bewirkt sie in unerwarteter und vorteilhafter Weise die Bereitstellung eines Komplexes, der bei intranasaler Verabreichung gut verträglich ist, vorwiegend aufgrund der Tatsache, dass er eine vernachlässigbare Reizwirkung auf die Nasenschleimhäute aufweist, verglichen mit den beiden bekannten Coffein-Zubereitungen von Eletriptan, die in WO-A-99/01135 beschrieben sind und anderen Cyclodextrin-Komplexen von Eletriptan.
Demzufolge wird erfindungsgemäß ein Komplex aus Eletriptan und einem Cyclodextrin-Derivat der Formel (I)
worin
R^1a-g, R^2a-g und A^3a-g jeweils unabhängig voneinander -OH oder -O(CH₂)₄SO₃H bedeuten; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^1a-g die Bedeutung -O(CH₂)₄SO₃H hat;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereitgestellt.
Bei pharmazeutisch akzeptablen Salzen von besonderem Interesse im Zusammenhang mit der Eletriptan-Komponente handelt es sich um Säureadditionssalze und Basensalze davon. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die zu nicht-toxischen Salzen führen. Beispiele hierfür sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Succinat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat. Das Hydrobromid- und Sulfatsalz, einschließlich des Hämisulfatsalzes, werden bevorzugt. Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die zur Bildung von nicht-toxischen Salzen führen. Beispiele hierfür sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
Pharmazeutisch akzeptable Salze von speziellem Interesse in Verbindung mit der Cyclodextrin-Ringkomponente sind Basensalze der -O(CH₂)₄SO₃H-Gruppen, z.B. die Alkalimetallsalze, wie die Natriumsalze.
Bezüglich eines Übersichtsartikels über geeignete Salze wird auf Berge et al., J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1–19, verwiesen.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz lässt sich leicht durch Vermischen von Lösungen von Eletriptan, des Cyclodextrins oder des Komplexes davon und der gewünschten Säure bzw. Base herstellen. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gewonnen werden oder es kann durch Eindampfen des Lösungsmittels erhalten werden. Wenn die Salze von Eletriptan und/oder Cyclodextrin getrennt hergestellt werden, können diese zur Herstellung des Komplexes eingesetzt werden.
Ein Polymorphes von Eletriptan oder ein Salz davon können ebenfalls für die Zwecke der vorliegenden Erfindung herangezogen werden.
Vorzugsweise beträgt die durchschnittliche Anzahl der -O(CH₂)₄SO₃H-Gruppen pro Molekül der Formel (I) 6,1 bis 6,9 und beispielsweise 6,5 oder etwa 6,5.
Es ist bevorzugt, dass jede -O(CH₂)₄SO₃H-Gruppe in Form eines Alkalimetallsalzes (z.B. des Natriumsalzes) vorliegt.
Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von Eletriptan:Cyclodextrin-Derivat der Formel (I) 1:1 bis 15:1 und insbesondere 1:1 bis 10:1.
Vorzugsweise liegt das Eletriptan in Form des Hämisulfatsalzes vor.
Der Komplex kann allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt werden, verabreicht.
Beispielsweise kann der Komplex oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können, wobei die Zubereitungen für sofortige, verzögerte, gepulste oder kontrollierte Freisetzungen eingesetzt werden können.
Derartige Tabletten können Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel, wie Stärke (vorzugsweise Maisstärke, Kartoffelstärke oder Tapiocastärke), Natriumstärkeglykolat, Croscarmellose-Natrium, und bestimmte komplexe Silicate, sowie Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum, enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talcum, enthalten sein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ferner als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Zu bevorzugten Exzipientien in dieser Hinsicht gehören Lactose, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder hochmolekulares Polyethylenglykol. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere kann der Komplex mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Geschmacksstoffen, farbgebenden Bestandteilen oder Farbstoffen, Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, sowie mit Kombinationen davon vereinigt werden.
Der Komplex kann auch parenteral, z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder er kann durch Infusionstechniken verabreicht werden. Am günstigsten wird er in Form einer sterilen wässrigen Lösung verabreicht, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichende Mengen an Salzen oder Glucose, um die Lösung mit dem Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollen gegebenenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung geeigneter parenteraler Zubereitungen unter sterilen Bedingungen lässt sich leicht durch übliche pharmazeutische Techniken, die dem Fachmann geläufig sind, erreichen.
Für die orale und parenterale Verabreichung an humane Patienten beträgt die tägliche Dosierung von Eletriptan üblicherweise 0,001 bis 0,50 mg/kg (in einer einzigen oder in unterteilten Dosen).
Somit können Tabletten oder Kapseln, die den Komplex enthalten, 5 bis 240 mg an Eletriptan oder einem Salz davon enthalten, um je nach Bedarf zu einem gegebenen Zeitpunkt eine einfache, zweifache oder mehrfache Verabreichung vorzunehmen. Der Arzt bestimmt in jedem Einzelfall die aktuelle Dosis, die sich für den einzelnen Patienten am besten eignet, wobei die Dosis je nach Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten variiert. Die vorstehenden Dosierungen stellen beispielhafte Angaben für einen Durchschnittsfall dar. Selbstverständlich können in Einzelfällen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sein, die alle unter den Umfang der Erfindung fallen.
Der Komplex kann auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und er wird zweckmäßigerweise in einer Einzeldosis oder Mehrfachdosis in Form eines Inhalators für ein trockenes Pulver oder als Aerosol-Sprühmitteldarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter, einer Pumpe, einem Zerstäubungsgerät, einem Sprühgerät oder Vernebelungsgerät mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrogenfluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A (Warenbezeichnung)) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA (Warenbezeichnung)), Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil zur Abgabe einer dosierten Menge bereitstellt. Der unter Druck gesetzte Behälter, die Pumpe, das Zerstäubungsgerät, das Sprühgerät oder das Vernebelungsgerät können eine Lösung oder Suspension des Komplexes enthalten, z.B. unter Verwendung eines Gemisches aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat, enthalten kann. Kapseln und Kartuschen (z.B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so zubereitet werden, dass sie ein Pulvergemisch aus dem Komplex und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Zubereitungen in Form eines Aerosols oder eines trockenen Pulvers werden vorzugsweise so bereitgestellt, dass eine dosierte Menge oder ein "Stoß" 1 bis 16 mg Eletriptan zur Abgabe an den Patienten ergibt.
Alternativ kann der Komplex in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder er kann topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Stäubemittels aufgebracht werden. Der Komplex kann auch transdermal verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines Hautpflasters.
Zur topischen Anwendung auf die Haut kann der Komplex in Form einer geeigneten Salbe zubereitet werden, die den Komplex in suspendierter oder gelöster Form enthält, beispielsweise in Form eines Gemisches mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Verbindungen, emulgierende Wachse und Wasser. Alternativ kann der Wirkstoff in Form einer geeigneten Lotion oder Creme zubereitet werden, beispielsweise in suspendierter oder gelöster Form in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
Der erfindungsgemäße Komplex kann aus einer wässrigen Lösung oder einer Aufschlämmung von Eletriptan oder einem Salz davon und dem Cyclodextrin oder einem Salz davon nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Sofern ein fester Komplex benötigt wird, kann die Lösung oder die Aufschlämmung durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen (Lyophilisation) getrocknet werden. Alternativ können das Eletriptan oder ein Salz davon und das Cyclodextrin oder ein Salz davon vermischt werden und das Pulvergemisch kann mit Wasser befeuchtet werden. Anschließend kann das Gemisch zur Bildung einer Paste heftig vermischt und bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Entfernung von Wasser getrocknet werden. Der getrocknete Komplex kann zerkleinert und zur Erzielung der gewünschten Teilchengröße gesiebt werden.
Der feste Komplex kann anschließend nach üblichen Verfahren zu einem für die Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparat zubereitet werden. Wenn beispielsweise eine wässrige Zubereitung benötigt wird, kann der Komplex unter Rühren in Wasser in Lösung gebracht werden. Ein weiteres geeignetes Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff kann der Zubereitung bei der Mischstufe zugesetzt werden. Alternativ lässt sich eine pharmazeutische Zubereitung, die den erfindungsgemäßen Komplex enthält, herstellen, indem man das Eletriptan oder ein Salz davon und das Cyclodextrin oder ein Salz davon zusammen mit einem geeigneten Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger direkt vermischt.
Der Komplex kann auch zusammen mit einem prokinetischen Mittel (z.B. Metoclopramid) oder einem antiemetischen Mittel verabreicht werden. Es ist darauf hinzuweisen, dass sämtliche Ausführungen in Bezug auf eine Behandlung eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
Vorzugsweise wird der Komplex in Form einer pharmazeutischen Zubereitung und insbesondere einer Zubereitung in Form einer wässrigen Lösung verabreicht.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung für die parenterale Verabreichung, beispielsweise für eine intranasale Verabreichung, hergerichtet.
Vorzugsweise umfasst eine pharmazeutische Zubereitung und insbesondere eine wässrige pharmazeutische Zubereitung eines oder mehrere der folgenden Exzipientien, Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe:

(a) ein Antioxidationsmittel, z.B. Citronensäure oder Ascorbinsäure;
(b) ein Co-Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Glycerin oder PEG200-400; und
(c) ein organisches Polymeres, z.B. ein wasserlösliches organisches Polymeres, wie Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Das Vorliegen eines Antioxidationsmittels erhöht die Stabilität der Zubereitung.
Das Vorliegen eines organischen Polymeren oder Co-Lösungsmittels optimiert die biologische Verfügbarkeit und verstärkt die Absorption und das Einsetzen der Wirkung von Eletriptan.
Vorzugsweise wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Zubereitung und insbesondere eine wässrige pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt, die 10 bis 150 mg/g Eletriptan oder ein Salz davon (vorzugsweise das Hämisulfat) und 10 bis 30% (Gew./Gew.) des Sulfobutylether-β-cyclodextrins enthält.
Vorzugsweise können bis einschließlich 1% (Gew./Gew.) eines Antioxidationsmittels, wie Citronensäure oder Ascorbinsäure, vorliegen.
Vorzugsweise können bis einschließlich 30% (Gew./Gew.) eines Co-Lösungsmittels, wie Ethanol, Glycerin oder PEG200-400 und insbesondere Glycerin, vorliegen.
Vorzugsweise können bis einschließlich 0,5% (Gew./Gew.) eines organischen Polymeren, z.B. eines wasserlöslichen Polymeren, wie Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, vorliegen.
Vorzugsweise liegen 10 bis 150 mg/g Eletriptan-hämisulfat vor.
Vorzugsweise liegen 20 bis 110 mg/g Eletriptan-hämisulfat vor.
Vorzugsweise liegen 50 bis 120 mg/g Eletriptan-hämisulfat vor.
Vorzugsweise liegen 10 bis 30% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin vor.
Vorzugsweise liegen 15 bis 25% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin vor.
Vorzugsweise liegen 0,10 bis 1,0% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure vor.
Vorzugsweise liegen 0,25 bis 0,80% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure vor.
Vorzugsweise liegen 0,30 bis 0,60% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure vor.
Vorzugsweise liegen 5,0 bis 30,0% (Gew./Gew.) Glycerin vor.
Vorzugsweise liegen 10,0 bis 25,0% (Gew./Gew.) Glycerin vor.
Vorzugsweise liegen 10 bis 20,0% (Gew./Gew.) Glycerin vor.
Vorzugsweise liegen 0,05 bis 0,5% (Gew./Gew.) Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon vor.
Vorzugsweise liegen 0,05 bis 0,2% und insbesondere 0,1 bis 0,2% (Gew./Gew.) Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon vor.
Vorzugsweise wird eine wässrige pharmazeutische Zubereitung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 9,0 eingestellt.
Vorzugsweise wird eine wässrige pharmazeutische Zubereitung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 7,0 eingestellt.
Vorzugsweise wird eine wässrige pharmazeutische Zubereitung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 eingestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an dem erfindungsgemäßen Komplex. Die Zubereitungen wurden durch Zugabe von Eletriptan-hämisulfat, Sulfobutylether-β-cyclodextrin, Glycerin oder Polyvinylpyrrolidon und Ascorbinsäure zu Wasser (ausreichende Menge, dass es 80% des endgültigen Volumens der benötigten Zubereitung ausmacht) gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung der Feststoffe gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter Verwendung einer 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den erforderlichen pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde Wasser zugegeben, um das benötigte Endvolumen zu erreichen. Das verwendete Sulfobutylether- β-cyclodextrin wies einen durchschnittlichen Sulfobutylether-Substitutionsgrad von 6,5 pro Cyclodextrinmolekül auf. Die einzelnen Sulfobutylether-Einheiten lagen in Form des Natriumsalzes vor.
Beispiel 1
Eine Zubereitung für die intranasale Verabreichung in Form einer wässrigen Zubereitung enthält folgende Bestandteile:
100 mg/g Eletriptan-hämisulfat;
20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin;
15% (Gew./Gew.) Glycerin; und
0,5% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure.
Die Zubereitung wird unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf etwa 4,5 eingestellt.
Beispiel 2
Eine Zubereitung für die intranasale Verabreichung in Form einer wässrigen Zubereitung enthält folgende Bestandteile:
80 mg/g Eletriptan-hämisulfat;
20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin;
0,15% (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon; und
0,5% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure.
Die Zusammensetzung wird unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf etwa 4,5 eingestellt.
Beispiel 3
Eine Zubereitung für die intranasale Verabreichung in Form einer wässrigen Zubereitung enthält folgende Bestandteile:
80 mg/g Eletriptan-hämisulfat;
20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin;
20% (Gew./Gew.) Glycerin; und
0,7% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure.
Die Zubereitung wird unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf etwa 4,5 eingestellt.
Beispiel 4
Eine Zubereitung für die intranasale Verabreichung in Form einer wässrigen Zubereitung enthält folgende Bestandteile:
80 mg/g Eletriptan-hämisulfat;
20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin;
0,10% (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon; und
0,7% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure.
Die Zusammensetzung wird unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf etwa 4,5 eingestellt.
Biologische Aktivität
Der erfindungsgemäß Komplex lässt sich gemäß dem folgenden Verfahren in Bezug auf seine Reizwirkung auf die Nasenschleimhäute testen.
Folgende Testlösungen wurden hergestellt:

(1) eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an 10% (Gew./Gew.) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (mit einer durchschnittlichen Anzahl an Hydroxypropylgruppen pro Molekül des Cyclodextrins von 0,6);
(2) eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an 17% (Gew./Gew.) des vorliegenden Sulfobutylether-beta-cyclodextrins;
(3) eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an 10% (Gew./Gew.) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (mit einem Gehalt an einer durchschnittlichen Anzahl an Hydroxypropylgruppen pro Molekül des Cyclodextrins von 0,6) und 50 mg/ml Eletriptan-hämisulfat; und
(4) eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an 17% (Gew./Gew.) des vorliegenden Sulfobutylether-β-cyclodextrins und 50 mg/ml Eletriptanhämisulfat.

Sämtliche vorstehenden Lösungen wurden auf den pH-Wert 4,2 ± 0,2 eingestellt.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden für die Untersuchungen herangezogen. Die Tiere im Alter von etwa 7 Wochen wiesen ein durchschnittliches Körpergewicht von 199 g auf. Die einzelnen Untersuchungen wurden jeweils an einer Gruppe von 5 Ratten durchgeführt.
20 μl Testlösung wurden jeder Ratte der Untersuchungsgruppe in das linke Nasenloch eingeträufelt. Die Ratten einer jeden Gruppe wurden 1-mal täglich 7 Tage lang mit der gleichen Testlösung behandelt. Die Ratten einer jeden Untersuchungsgruppe wurden täglich in Bezug auf Mortalität und klinische Zeichen begutachtet. Ihr Gewicht wurde an den Untersuchungstagen –2, 1 und 7 ermittelt. Am Untersuchungstag 8 wurden die Ratten getötet und einer makroskopischen und histopathologischen Untersuchung lediglich der Gewebe des Atmungstrakts unterzogen.
Es wurden keine Todesfälle festgestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Testlösungen (1), (2) und (4) keine Läsionen hervorriefen. Die Testlösung (3) ergab eine minimale bis milde Hyperplasie und Metaplasie des Atmungsepithels und ein luminales Exsudat. Diese Befunde wurden als Anzeichen einer minimalen bis milden Reizung der Nasenschleimhäute angesehen.
Es wurde der Schluss gezogen, dass die Testlösung (4), die den Komplex aus Eletriptan-hämisulfat und dem erfindungsgemäßen Sulfobutylether-β-cyclodextrin enthielt, keine Reizung der Nasenschleimhaut bei intranasaler Verabreichung hervorrief.

Claims

Komplex aus Eletriptan und einem Cyclodextrin-Derivat der Formel (I):
worin R^1a-g, R^2a-g und R^3a-g jeweils unabhängig voneinander -OH oder -O(CH₂)₄SO₃H bedeuten; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R^1a-g die Bedeutung -O(CH₂)₄SO₃H hat; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Komplex nach Anspruch 1, wobei die durchschnittliche Anzahl an -O(CH₂)₄SO₃H-Gruppen pro Molekül des Derivats der Formel (I) im Bereich von 6,1 bis 6,9 liegt.
Komplex nach Anspruch 1 oder 2, wobei jede -O(CH₂)₄SO₃H-Gruppe, die im Derivat der Formel (I) vorhanden ist, in Form eines Alkalimetallsalzes vorliegt.
Komplex nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis Eletriptan:Cyclodextrinderivat der Formel (I) 1:1 bis 15:1 beträgt.
Komplex nach Anspruch 4, wobei das Molverhältnis Eletriptan:Cyclodextrinderivat der Formel (I) 1:1 bis 10:1 beträgt.
Komplex nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Eletriptan in Form des Hemisulfatsalzes vorliegt.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Komplex nach einem der vorstehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch akzeptables Exzipiens, ein Verdünnungsmittel oder einen Trägerstoff.
Zubereitung nach Anspruch 7, wobei 50 bis 120 mg/g Eletriptanhemisulfat vorliegen.
Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, wobei 15 bis 25% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin vorliegen.
Zubereitung nach Anspruch 7, 8 oder 9, enthaltend einen oder mehrere der Bestandteile Antioxidationsmittel, Co-Lösungsmittel und organisches Polymer.
Zubereitung nach Anspruch 10, wobei es sich beim Antioxidationsmittel um Ascorbinsäure handelt.
Zubereitung nach Anspruch 11, wobei 0,25 bis 0,80% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure vorliegen.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei es sich beim Co-Lösungsmittel um Glycerin handelt.
Zubereitung nach Anspruch 13, wobei 10,0 bis 25,0% (Gew./Gew.) Glycerin vorliegen.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei es sich beim organischen Polymeren um Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon handelt.
Zubereitung nach Anspruch 15, wobei 0,05 bis 0,20% (Gew./Gew.) Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon vorliegen.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 16, die in Form einer wässrigen Lösung vorliegt.
Wässrige Zubereitung nach Anspruch 17, die einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 aufweist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 18, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 18, die für eine intranasale Verabreichung geeignet ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 18, die für die Inhalation geeignet ist.
Zubereitung nach Anspruch 7, die in Form einer wässrigen Lösung vorliegt, umfassend: 80 mg/g Eletriptan-hemisulfat; 20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin gemäß Anspruch 1 mit einer durchschnittlichen Sulfobutylether-Substitution von 6,5 pro Cyclodextrin-Molekül, wobei die einzelnen Sulfobutylether-Einheiten als Natriumsalz vorliegen; 20% (Gew./Gew.) Glycerin; und 0,7% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure; wobei die Zubereitung unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 4,5 eingestellt ist.
Zubereitung nach Anspruch 7, bei der es sich um eine wässrige Lösung handelt, umfassend: 80 mg/g Eletriptan-hemisulfat; 20% (Gew./Gew.) Sulfobutylether-β-cyclodextrin gemäß der Definition in Anspruch 1 mit einer durchschnittlichen Sulfobutylether-Substitution von 6,5 pro Cyclodextrin-Molekül, wobei die einzelnen Sulfobutylether-Einheiten in Form des Natriumsalzes vorliegen; 0,10% (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon; und 0,7% (Gew./Gew.) Ascorbinsäure; wobei die Zusammensetzung unter Verwendung einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 5,0 und vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 4,5 eingestellt ist.
Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eine pharmazeutisch akzeptablen Zubereitung davon nach einem der Ansprüche 7 bis 23 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zubereitung davon nach einem der Ansprüche 7 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, bei der ein 5HT_1B/1D-Rezeptor-Agonist indiziert ist.
Verwendung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zubereitung davon nach einem der Ansprüche 7 bis 23 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Migräne oder die Prophylaxe von Migränerückfällen.
Verfahren zur Herstellung eines Komplexes gemäß der Definition in Anspruch 1, umfassend die Vereinigung von Eletriptan oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit dem Cyclodextrinderivat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 7, umfassend die Vereinigung entweder (i) eines Komplexes gemäß der Definition in Anspruch 1 oder (ii) von Eletriptan oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und des Cyclodextrinderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipiens, einem Verdünnungsmittel oder einem Träger.