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DE60016625T2 - Zusammensetzung enthaltend einen inhibitor der signaltransduktion von heterotrimerischen g-proteinen in kombination mit einem anderen anti-krebs-mittel zu einer therapeutischen verwendung in der krebsbehandlung - Google Patents

Zusammensetzung enthaltend einen inhibitor der signaltransduktion von heterotrimerischen g-proteinen in kombination mit einem anderen anti-krebs-mittel zu einer therapeutischen verwendung in der krebsbehandlung Download PDF

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DE60016625T2
DE60016625T2 DE60016625T DE60016625T DE60016625T2 DE 60016625 T2 DE60016625 T2 DE 60016625T2 DE 60016625 T DE60016625 T DE 60016625T DE 60016625 T DE60016625 T DE 60016625T DE 60016625 T2 DE60016625 T2 DE 60016625T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
heterotrimeric
proteins
inhibitor
thiopropyl
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DE60016625T
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Gregoire Prevost
Marie-Odile Lonchampt
Thomas Gordon
Barry Morgan
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Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Priority claimed from FR0000104A external-priority patent/FR2803524B1/fr
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Produkt, das mindestens einen Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine in Kombination mit mindestens einem anderen anticancerös wirkenden Mittel enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Taxol, Gemcitabin und Prenyltransferasehemmern besteht, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte therapeutische Verwendung in der Krebsbehandlung.
  • Die Entwicklung von neuen anticancerösen Behandlungen beruht zum großen Teil auf der Entdeckung von wirksamen Kombinationen zwischen verschiedenen therapeutischen Klassen, um die antitumorale Wirkung jeder Klasse zu verstärken.
  • Die Kombination des Antikörpers anti-Her-2/neu mit cis-Platin oder Etoposid hemmt die Proliferation der Brusttumorzellen stärker als die einfache Addition der Wirkungen jedes Produkts (vgl. Pegram, M., und Mitarb., Oncogene, 18(1999): 2241–2251). Die Kombination dieses Antikörpers mit Taxol oder Methotrexat ergibt eine Addition der Wirkungen, während seine Kombination mit 5-Fluoruracyl einen Antagonismus der Produkte ergibt (Mc-Guire W.P. und Mitarb., Semin. Oncol. 1997 Feb. 24 (1 Suppl 2): S2-13-S2-16).
  • Die Farnesyltransferasehemmer wirken mit Mitteln, die die Mikrotubuli depolymerisieren (Taxol, Epothilone), synergistisch (vgl. Moasser und Mitarb., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95, 1369–1374). Die Kombinationen von Farnesyltransferasehemmern mit den Zytotoxika Doxorubicin, Cisplatin oder 5-Fluoruracyl zeigen nur eine Addition der Wirkungen.
  • Die heterotrimeren G-Proteine sind an sich eine strukturale Assoziation von drei verschiedenen Untereinheiten, α, β und γ genannt, funktionieren aber wie dissoziierbare Einheiten, die aus Untereinheiten α auf der einen Seite und Dimeren β/γ auf der anderen Seite bestehen. Es werden verschiedene Formen von Untereinheiten vom Typ α, β und γ beschrieben.
  • Die G-Proteine sind an der Signalübertragung von außerhalb der Zelle durch ihre Interaktion mit den Rezeptoren von sieben membrandurchspannenden Domänen in das Innere über verschiedene Effektoren beteiligt, die Adenylatcyclase, die Phospholipase C oder Ionenkanäle einschließen. Das Enzym Adenylatcyclase erzeugt zyklisches Adenosinmonophosphat (AMPc) (vgl. Gilman, Biosci. Rep. (1995), 15, 65–97). So weiß man, dass es zur Aktivierung der Adenylatcyclase erforderlich ist, dass die G-Proteine sich vorübergehend in einer heterotrimeren Form befinden, bei der das aus einer Untereinheit α bestehende Monomer mit dem aus den Untereinheiten β und γ bestehenden Dimer assoziiert ist. Man weiß auch, dass es, damit die G-Proteine sich in ihrer heterotrimeren Form befinden, erforderlich ist, dass sie mit ihren Untereinheiten γ an der Membran fixiert sind. Ausschließlich in dieser Situation kann das Signal von außerhalb der Zelle die Untereinheit α eines G-Proteins aktivieren, das nach Dissoziierung die Effektoren, wie Adenylatcyclase, modulieren kann und die Produktion von AMPc modulieren kann.
  • Man weiß ferner, dass die Dimere β/γ direkt Effektoren aktivieren können, die zur Aktivierung von durch extrazelluläre Signale (ERKs) oder durch MAP-Kinasen regulierten Kinasen führen. Eine direkte Verbindung zwischen den Untereinheiten β/γ und den Kinasen src oder src like wurde nachgewiesen (vgl. Gutkind, J. Biol. Chem. (1998), 273, 1839–1842).
  • Die schädlichen Wirkungen eines anormalen Gehalts an AMPc sind ebenfalls bekannt und treten insbesondere bei folgenden biologischen Funktionen oder Störungen auf: Geruch, Geschmack, Lichtwahrnehmung, Neurotransmission, Neurodegeneration, Funktionieren der endokrinen und exokrinen Drüsen, autokrine und parakrine Regulierung, Blutdruck, Embryogenese, gutartige Zellproliferation, Onkogenese, virale Infektion und immunologische Funktionen, Diabetes und Fettleibigkeit.
  • Die Anmelderin hat selbst schon in der Patentanmeldung PCT WO 00/02881 die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als G-Proteinhemmer beschrieben. Manche dieser Produkte wurden zuvor in der Patentanmeldung PCT WO 97/30053 beschrieben.
  • Die Prenyltransferasehemmer werden im Bereich der Krebsbehandlung bereits verwendet (vgl. Sebti und Mitarb., Pharmacol. Ther. (1997), 74, 103–114; Sepp-Lorenzino und Mitarb., Cancer Res. (1997), 55, 5302–5309). Der Nutzen der Prenyltransferasehemmer bei diesem Behandlungstyp kommt von ihrer Wirkung, die die Prenylierung im Bereich des Substrats Ras verändern würde. Die Prenylierung von manchen Ras-Formen wird durch die Prenylierungshemmer jedoch nicht geändert (Lerner und Mitarb., Oncogene (1997), 15, 1283–1288).
  • Was die anticancerös wirkenden Mittel anlangt, so werden Prenyltransferasehemmer insbesondere in den folgenden Patentanmeldungen beschrieben: Patentanmeldungen PCT WO 97/21701, WO 97/16443, WP 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497; Patente US 5,532,359 , US 5,523,430 , US 5,510,510 und US 5,627,202 . Ferner wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der Patentanmeldung PCT WO 00/39130 beschrieben. Taxol ist seinerseits insbesondere in Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, unter der Rubriknummer 9049 und an den zitierten Stellen beschrieben. Camptothecin-Analoge wurden insbesondere im Patent US 4,894,456 und in den Patentanmeldungen PCT WO 94/11376, WO 97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 und WO 99/33829 beschrieben.
  • Ein erfindungsgemäßes Produkt bietet den Vorteil, dass die gewählten anticancerös wirkenden Mittel in weniger hohen Dosen verwendet werden können, was hauptsächlich bewirkt, dass die Toxizität der Behandlung verringert wird und gleichzeitig eine pharmakologische Wirkung beim verabreichten Minimum erhalten wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Produkt, das mindestens einen Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine in Kombination mit mindestens einem anticancerös wirkenden Mittel enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Taxol, Gemcitabin und den Prenyltransferasehemmern ausgewählt ist, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte therapeutische Verwendung in der Krebsbehandlung.
  • Der dem Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine zugeordnete Prenyltransferasehemmer ist vorzugsweise ein Farnesyltransferasehemmer.
  • Obwohl Taxol, Taxol-Analoge, Gemcitabin und Prenyltransferasehemmer bevorzugt werden, können auch zahlreiche andere anticancerös wirkende Mittel mit einem Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine kombiniert werden, und zwar beispielsweise: enzymatische Hemmer, wie z.B. Topoisomerasehemmer, wie Campthotecin und Campthotecin-Analoge (in Form von Analogen mit einem Lactonring E mit sechs Kettengliedern, wie z.B. die in der Patentanmeldung PCT WO 94/11376 beschrie benen Verbindungen, in Form von Analogen mit einem Lactonring E mit sieben Kettengliedern, wie z.B. die in der Patentanmeldung PCT WO 97/00876 beschriebenen Verbindungen, oder in Form von offenen tetracyclischen Analogen, wie z.B. die in der Patentanmeldung PCT WO 99/33829 beschriebenen Verbindungen), die Phosphatasehemmer Cdc25, die MAP-Kinase- oder MAP-Kinase-Kinase-Hemmer, die Protein-C-Kinase-Hemmer, Tyrosin-Kinase-Hemmer, Telomerase-Hemmer; Apoptoseinduktoren; Alkylierungsmittel wie cis-Platin; antimetabolische Mittel wie 5-Fluoruracyl; Differenzierungsmittel; Zellspindelgifte; Angiogenesehemmer; Antihormone oder Antagonisten der Steroidrezeptoren; Antioxidantien, Antisens-Mittel; anti-p53-Mittel (Gentherapie); Chemopräventionsmittel; antivirale Mittel; immuntherapeutische Mittel; Antikörper, wie Heregulin.
  • Der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine ist ausgewählt aus:
    • • 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;
    • • 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;
    oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz einer dieser Verbindungen.
  • Wenn das dem Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine zugeordnete anticancerös wirkende Mittel ein Prenyltransferasehemmer ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Farnesyltransferasehemmer.
  • Die Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine werden erfindungsgemäß aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin; und
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;
    und den pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
  • Die den Hemmern der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine zugeordneten anticancerös wirkenden Mittel sind erfindungsgemäß ferner aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    • – 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin;
    • – 4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-cyan-3-methoxy)phenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepin;
    • – (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-amino-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)chinolinon;
    • – Taxol;
    • – Gemcitabin;
    und den pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
  • Wahlweise kann man auch in die Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Produkts eine zusätzliche anticancerös wirkende Verbindung einführen, die von dem dem Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine zugeordneten anticancerös wirkenden Mittel verschieden ist. Diese zusätzliche Verbindung wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    • – 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin;
    • –4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-cyan-3-methoxy)phenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluor-imidazo[1,2a] [1,4]benzodiazepin;
    • – (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-amino-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)chinolinon;
    • – Taxol;
    • – Gemcitabin;
    und den pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eines der erfindungsgemäßen Produkte enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Produkt enthalten, können in Form von Feststoffen, beispielsweise von Pulvern, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen oder Suppositorien, vorliegen. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Produkt enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirup. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in Wasser in unterschiedlichen Anteilen sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, pareneralem Weg, durch Injektion (intramuskulär, subkutan, intravenös usw.) usw. stattfinden. Der Verabreichungsweg hängt natürlich von dem Typ der zu behandelnden Krankheit ab.
  • Die verschiedenen in der Zusammensetzung eines erfindungsgemäßen Produkts enthaltenen Verbindungen können in folgenden Dosen (Tagesdosen, wenn nicht anders angegeben) verabreicht werden:
    • – Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine: 50 bis 200 mg/m2 intraperitoneal;
    • – Farnesyltransferasehemmer: 50 bis 500 mg/m2 per os;
    • – Taxol: 1 bis 10 mg/kg (intraperitoneal) oder 1 bis 3 mg/kg (intravenös);
    • – Gemcitabin: 100 bis 500 mg/m2 intravenös (Infusionen von etwa 6 h).
  • Herstellung von einigen Verbindungen der Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Produkte:
  • I) Die Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine werden nach ähnlichen Methoden hergestellt, wie sie in der Patentanmeldung PCT WO 97/30053 beschrieben werden.
  • Die folgenden Verbindungen wurden jedoch später in der Patentanmeldung WO 00/02881 beschrieben:
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin; und
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin.
  • II) Die Verbindungen 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2c] [1,4]benzodiazepin und 4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-Cyan-3-methoxy)phenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-diyhdro-8-fluoroimidazol[1,2a][1,4]benzodiazepin werden nach den in der Patentanmeldung PCT WO 00/39130 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt.
  • C) Andere Verbindungen werden nach den in der Patentanmeldung PCT WO 97/21701 beschriebenen Methoden hergestellt.
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier benutzten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem Durchschnittsfachmann des Bereichs, zu dem die Erfindung gehört, verstanden werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • BEISPIELE
  • Zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der Erfindung untersucht man die Wirkung einer Behandlung an einer menschlichen Pankreastumorzellenlinie Mia-Paca2 mit 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin oder 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin (die in der Anmeldung PCT WO 00/02881 beschrieben werden) in Kombination mit verschiedenen anticancerös wirkenden Mitteln.
  • Es wird vereinbart, dass die in den Tests verwendeten Produkte, die die Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine hemmen, mit dem Buchstaben A und die anderen in den Tests verwendeten anticancerös wirkenden Mittel mit dem Buchstaben B gekennzeichnet werden.
  • 1) Verfahrensweisen
  • Material
  • Die folgenden Verbindungen (hergestellt nach den oben beschriebenen Methoden) sind in der Zusammensetzung der Testprodukte enthalten:
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin (Verbindung A1);
    • – 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin (Verbindung A2);
    • – 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin (Verbindung B1);
    • – Taxol (Verbindung B2);
    • – Gemcitabin (Verbindung B3);
    • – (±)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-amino-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)chinolinon (Verbindung B4);
    • – 4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-cyan-3-methoxy)phenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluor-imidazo[1,2a] [1,4]benzodiazepin (Verbindung B5).
  • Zelllinie
  • Die Zelllinie Mia-Paca2 (menschliche Pankreaskrebszellen) wurden bei American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA) erworben.
  • Messung der Zellenproliferation in vitro
  • Die Zellen Mia-Paca2 (1500 Zellen/Vertiefung) werden in Schalen mit 96 Vertiefungen kultiviert, die mit Polyhäma (Sigma) vorbeschichtet sind, das nur das Wachstum der Zellen zulässt, die einen tumorigenen Phenotyp aufweisen.
  • Am Tag 0 werden diese Zellen in 90 μl Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankreich) eingeimpft, das mit 10 % durch Erhitzung inaktiviertem Kalbsfötusserum (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankreich), 50000 Einheiten/l Penicillin und 50 mg/l Streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankreich), und 2 mM Glutamin (Gibco-Brl, Cerby-Pontoise, Frankreich) ergänzt ist.
  • Die Zellen wurden mit zunehmenden Konzentrationen von zwei Produkten allein oder in einer matrixartigen Assoziation behandelt, und zwar: am Tag 1 das erste Produkt während 96 Stunden mit am Tag 2 dem zweiten Produkt während 72 Stunden. Gemäß der Methode α wird der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotimeren G-Proteine, mit dem das anticancerös wirkende Mittel kombiniert ist, vor diesem verabreicht, während es nach der Methode β nach diesem verabreicht wird.
  • Am Ende dieser Periode wird die Quantifizierung der Zellenproliferation durch einen kolorimetrischen Test vorgenommen, der auf der Aufspaltung des Tetrazoliumsalzes WST1 durch die mitochondrialen Dehydrogenasen in den lebenden Zellen beruht, die zur Bildung von Formazan führt (Boehringer Mannheim, Meylan, Frankreich). Diese Tests werden doppelt mit vier Bestimmungen bei jedem Produkt allein und bei jeder getesteten Kombination durchgeführt. Dies gestattet die Bestimmung der Anzahl lebender Zellen am Ende jeder Behandlung, das heißt des beobachteten Werts. Der errechnete Wert der lebenden Zellen bei jeder Behandlung entspricht der Multiplikation der beobachteten Werte der Wirkungen der getrennten Produkte. Diese beobachteten und errechneten Werte werden bei jeder Kombination verglichen. Wenn der beobachtete Wert der lebenden Zellen kleiner als der errechnete Wert der lebenden Zellen ist, wird dies als Synergismus betrachtet. Wenn der beobachtete Wert gleich dem errechneten Wert ist, so betrachtet man dies als Additivität. Wenn der beobachtete Wert höher als der errechnete wert ist, so betrachtet man dies als Antagonismus.
  • 2) Ergebnisse:
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen aufgeführt.
  • Die in den Tabellen I, II, III, IV und V angeführten Ergebnisse zeigen, dass die Produkte, die die Verbindung A1 in Kombination mit der Verbindung B1, der Verbindung B2 oder der Verbindung B3 enthalten, oder diejenigen, die die Verbindung A2 in Kombination mit der Verbindung B4 oder der Verbindung B5 ent halten, in der Lage sind, die Proliferation der menschlichen Tumorzellen Mia-Paca2 in vitro zu hemmen. Die kombinierte Wirkung der Kombination, ermittelt mit Hilfe der in Cote, S. und Momparler, R.L. Anticancer Drugs (1993), 4, 327–333, beschriebenen Methode, gestattet die Feststellung eines Synergismus bei den Kombinationen A1 + B1, A1 + B2, A1 + B3, A2 + B4 und A2 + B5.
  • Figure 00130001
    Tabelle I
  • Figure 00130002
    Tabelle II
  • Figure 00140001
    Tabelle III
  • Figure 00140002
    Tabelle IV
  • Figure 00150001
    Tabelle V

Claims (6)

  1. Produkt, das mindestens einen Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine, der aus 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin, 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin und den pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen ausgewählt ist, und mindestens ein anderes anticancerös wirkendes Mittel enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin, Taxol, Gemcitabin, (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-amino-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)chinolinon, 4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-cyan-3-methoxy)phenylmethyl)-imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin und den pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen besteht, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verteilte therapeutische Verwendung in der Krebsbehandlung.
  2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2a]pyrazin ist und das andere anticancerös wirkende Mittel 1-(2-(1-((4-Cyan)phenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxo ethyl)-2,5-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)imidazo [1,2c][1,4] benzodiazepin ist.
  3. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2a]pyrazin ist und das andere anticancerös wirkende Mittel Taxol ist.
  4. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-(2-methylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2a]pyrazin ist und das andere anticancerös wirkende Mittel Gemcitabin ist.
  5. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin ist und das andere anticancerös wirkende Mittel (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(4-chlorphenyl)-amino-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-1-methyl-2(1H)chinolinon ist.
  6. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer der Transduktion der Signale der heterotrimeren G-Proteine 7-(2-Amino-1-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin ist und das andere anticancerös wirkende Mittel 4-(2-Bromphenyl)-1-(2-(1-((4-cyan-3-methoxy)phenylmethyl)-imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepin ist.
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