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DE60013957T2 - Verfahren zur Herstellung von Vinylpyrimidinderivaten - Google Patents

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DE60013957T2
DE60013957T2 DE60013957T DE60013957T DE60013957T2 DE 60013957 T2 DE60013957 T2 DE 60013957T2 DE 60013957 T DE60013957 T DE 60013957T DE 60013957 T DE60013957 T DE 60013957T DE 60013957 T2 DE60013957 T2 DE 60013957T2
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DE
Germany
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lower alkyl
formula
hydrogen
compound
Prior art date
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DE60013957T
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Kurt Puentener
Michelangelo Scalone
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vinylpyrimidin-Derivaten. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, um Pyrimidin-Derivate wie beispielsweise Cytosin und Cytidin-Derivate zu vinylieren.
  • 5'-Desoxy-5-vinylcytidin-Derivate sind in der Krebstherapie von Interesse, siehe internationale Anmeldung WO 9940099 (PCT/EP99/00710). Die Herstellung dieser Verbindungen wie in dieser internationalen Anmeldung und in EP882734 offenbart, verläuft jedoch nicht mit zufriedenstellender Ausbeute und beinhaltet die Verwendung von Tri-n-Butylvinylstannan, einem teuren und toxischen Reagenz, welches außerdem eine langwierige Reinigung des Endprodukts und Probleme bei der Beseitigung von toxischen Abfallstoffen zur Folge hat.
  • Es wurde erfindungsgemäß gefunden, dass die Vinylierung von Pyrimidin-Derivaten unter Verwendung von Vinylboranen durchgeführt werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft mit besserer Ausbeute und weist nicht die wirtschaftlichen und ökologischen Probleme der Verfahren des Stands der Technik auf.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einem Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Carbonsäureester-Gruppe ist und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) ist
    Figure 00020001
    worin Ra Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare Gruppe ist, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020002
    worin R21 Wasserstoff oder eine Gruppe (a) ist, worin Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, R3 Brom, Chlor oder Iod ist und R1 wie oben ist, mit einer Vinylboran-Verbindung der Formel IIIa oder IIIb (CH2=CH)nB(R6)3-nLm (IIIa) [(CH2=CH)pB(R6)4-p]X+ (IIIb)worin n 1, 2 oder 3 ist;
    M 0 oder 1 ist;
    R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Hydroxy oder Aryl ist und worin dann, wenn mehr als eine Gruppe R6 vorhanden ist, diese Gruppen verschieden voneinander sein können, oder zwei Gruppen R6 zusammen mit -A-(CH2)q-Y-(CHr)A einen carbocyklischen oder heterocyklischen Ring bilden können worin A und Y CH2 oder NH oder O sind und q und r ganze Zahlen von 0–4 sind, oder zwei Gruppen R6 auch eine Catechol-Gruppe
    Figure 00030001
    bilden können, in
    der R Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist;
    L ein Amin, eine Schiff'sche Base oder ein Ether ist;
    P 1, 2, 3, oder 4 ist;
    X+ ein Kation ist;
    in Gegenwart eines Pd-Komplexes und einer Base und, falls gewünscht, Entfernen von Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel I, worin R2 eine Gruppe (a) ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "Carbonsäureester-Gruppe" eine -COOR4-Gruppe, worin R4 -(CH2)n Cycloalkyl [worin Cycloalkyl aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist], Heteroaryl-(Niederalkyl), (Niederalkoxy)-(Niederalkyl), Aryloxy-(Niederalkyl), Aralkyloxy-(Niederalkyl), (Niederalkylthio)-(Niederalkyl), Arylthio-(Niederalkyl), Aralkylthio-(Niederalkyl), Oxo-(Niederalkyl), Acylamino-(Niederalkyl), zyklisches Amino-(Niederalkyl), (2-Oxocycloamino)-(Niederalkyl) ist, worin die Alkylenkette ferner mit einer oder zwei Niederalkylgruppen substituiert sein kann. Die Bezeichnung "nieder" bedeutet Gruppen, die bis zu einschließlich 5 Kohlenstoffatome enthalten. "Acyl" bedeutet aliphatische oder aromatische Carbonsäuregruppen wie beispielsweise Niederalkanoyl oder Benzoyl.
  • Beispiele für die Gruppe -(CH2)n Cycloalkyl sind Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl. Beispiele für Heteroaryl-(Niederalkyl) sind Pyridin-3-ylmethyl, Pyridin-2-ylmethyl, Pyridin-4-ylmethyl, 1-(Pyridin-4-yl)ethyl, (6-Methylpyridin-2-ylmethyl und 1-(6-methylpyridin-2-yl)propyl. Beispiele für (Niederalkoxy)-(Niederalkyl) sind 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Methoxy-3-methylbutyl, 3-Ethoxy-3-methylbutyl, 3-Methoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-Ethoxy-2,2-dimethylpropyl, 2-Ethyl-2-methoxymethylbutyl und 2-Ethyl-2-ethoxymethylbutyl. Beispiele für Aryloxy-(Niederalkyl) sind 2-Phenoxyethyl, 1-Phenoxypropyl und 3-Phenoxypropyl. Beispiele für Aralkyloxy-(Niederalkyl) sind 2-Benzyloxyethyl, 3-Benzyloxypropyl und 5-Benzyloxypentyl. Beispiele für (Niederalkylthio)-(Niederalkyl) sind 2-Methylthioethyl, 2-Ethylthioethyl, 3-Methylthiopropyl und 3-Ethylthiopropyl. Beispiele für Arylthio-(Niederalkyl) sind 2-Phenylthioethyl und 3-Phenylthiopropyl. Beispiele für Aralkylthio-(Niederalkyl) sind 2-(Benzylthio)ethyl und 3-(Benzylthio)propyl. Beispiele für Oxo-(Niederalkyl) sind 4-Oxopentyl, 3-Oxo-2-methylbutyl und 2-Oxobutyl. Beispiele für Acylamino-(Niederalkyl) sind 2-(Acetylamino)-ethoxy, 3-(Acetylamino)propyl, 3-(n-Propionylamino)propyl und 3-(Benzoylamino)propyl. Beispiele für Cycloamino-(Niederalkyl) sind 2-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-Pyrrolidinoethyl und 3-Pyrrolidinopropyl. Beispiele für (2-Oxocycloamino)-(Niederalkyl) sind 2-Oxopyrrolidin-1-ylethyl und 2-Oxopiperidin-1-ylethyl. Bevorzugt ist R1 Wasserstoff.
  • Die Bezeichnung "eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare Gruppe" bedeutet Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Toluoyl, Glycyl, Alanyl, β-Alanyl, Valyl oder Lysyl. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl. Bevorzugt ist Ra Acetyl, welches sowohl als physiologisch hydrolysierbare Gruppe als auch als Schutzgruppe dient.
  • Bevorzugte Vinylborane der Formeln IIIa und IIIb sind solche der Formeln
  • Figure 00040001
  • Die bevorzugten Vinylborane sind Kaliumvinyltrifluoroborat und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolan.
  • Der in der erfindungsgemäßen Vinylierungsreaktion als Katalysator verwendete Palladiumkomplex kann ein neutraler Pd(0)- oder Pd(II)-Komplex oder ein kationischer Pd(II)-Komplex sein. Beispiele für solche Pd-Komplexe sind Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/dppf, Pd(OAc)2/dppp, Pddba2, Pd2dba3, Pd2dba3/PPh3, Pd2dba3/P(oTol)3, Pd2dba3/P(mTol)3, Pd2dba3/P(2-Furyl)3, PdCl2dppf, PdCl2 (PPh3)2, PdCl2dppe, PdCl2(NCMe)2, PdCl2(NCMe)2/(R)-BIPHEMP, Pd2Cl2(π-Allyl)2, Pd(PPh3)4, [Pd(NCMe)4](BF4)2, Pd/C und Bedford's Katalysator, wobei die Strukturen der in den oben genannten Katalysatoren enthaltenen Phosphine wie im Folgenden gezeigt sind:
  • Figure 00050001
  • Wie oben verwendet bedeutet die Bezeichnung "Ph" Phenyl und "dba" bedeutet Dibenzylidenaceton.
  • Die bevorzugten Katalysatoren für die Vinylierungsreaktion sind PdCl2(dppf) und Pd2dba3/PPh3. Alle Pd-Katalysatoren sind aus der Literatur bekannt und kommerziell erhältlich, beispielsweise von Fluka, Buchs SG, Schweiz oder Strem Chemicals, Kehl, Deutschland, oder sie können in situ aus kommerziell erhältlichen Verbindungen hergestellt werden. Die Synthese von (R)-BIPHEMP ist in EP 104 375 beschrieben.
  • Geeigneterweise wird die erfindungsgemäße Vinylierungsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base kann eine organische Base sein wie beispielsweise ein tertiäres, sekundäres und primäres Amin, z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, tert-Butylamin, Pyrrolidin; Pyridin, Alkalialkoholate wie beispielsweise Kaliumethylat oder ein Salz einer Carbonsäure wie beispielsweise Natriumacetat; oder die Base kann eine anorganische Base sein, z.B. ein Carbonat wie beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat oder Hydroxid oder Salz von Phosphorsäure, Schwefelsäure und Fluorsäure wie beispielsweise K3PO4 und CsF2. Bevorzugte Basen sind Triethylamin und Tributylamin.
  • Geeigneterweise wird die Vinylierung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wie beispielsweise Wasser, niederen aliphatischen Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol oder n-Butanol, Nitrilen, z.B. Acetonitril, Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Estern, z.B. Ethylacetat, Amiden, z.B. Dimethylformamid, Pyridin oder N-Methylpyridin, Ethern, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Urethanen, z.B. TMU, Sulfoxiden, z.B. DMSO oder Mischungen davon. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Vinylierungsreaktion ist Ethanol oder Methanol.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann z.B. im Bereich von 0–200 °C, bevorzugt 40–150 °C liegen. Die Katalysatormenge ist nicht eng begrenzt. Beispielsweise können pro Mol an Katalysator 1–10.000 mol, bevorzugt 10–200 mol an Substrat verwendet werden. Die Menge an Vinylboran beträgt bevorzugt 1–10 Äquivalente und die Menge an Base beträgt bevorzugt 0–10 Äquivalente, weiter bevorzugt 0–1,5 Äquivalente.
  • In einem bevorzugten Aspekt betrifft die Erfindung die Vinylierung einer Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff ist und R2 eine Gruppe (a) wie oben definiert ist. Gemäß diesem bevorzugten Aspekt wird die Reaktion am geeignetsten unter Verwendung einer Verbindung der Formel II durchgeführt, worin R3 Brom ist und die Vinylboranverbindung Kaliumvinyltrifluoroborat ist. Ferner wird die Reaktion gemäß diesem bevorzugten Aspekt am geeignetsten unter Verwendung von PdCl2(dppf) als Katalysator durchgeführt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Vinylierung einer Verbindung der Formel II, worin R1 Wasserstoff ist und R2 Wasserstoff ist. Gemäß diesem Aspekt wird die Reaktion am geeignetsten unter Verwendung einer Verbindung der Formel II durchgeführt, worin R3 Iod ist und die Vinylboran-Verbindung 4,4,5,5-Tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolan ist.
  • Ferner wird die Reaktion gemäß diesem bevorzugten Aspekt am geeignetsten unter Verwendung von Pd2dba3/PPh3 als Katalysator durchgeführt.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung betrifft die Erfindung die weitere Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00070001
    worin Rb eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, um eine Verbindung der Formel O zu ergeben, worin R2 eine Gruppe (a) ist, woraufhin falls gewünscht eine Hydroxy-Schutzgruppe Rb entfernt wird. Die Abgangsgruppe kann eine beliebige Abgangsgruppe sein, die in solchen Kopplungsreaktionen üblich ist, beispielsweise eine Acylgruppe wie z.B. Acetyl oder Benzoyl oder Halogen wie beispielsweise Chlor. Bevorzugt ist die Abgangsgruppe Acetyl. Spezielle Beispiele der durch die allgemeine Formel (IV) dargestellten Verbindung umfassen das bekannte 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid, 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-benzoyl-D-ribofuranosid und dergleichen.
  • Beispiele für Lewissäuren zur Verwendung in dieser Reaktion sind Zinn(IV)chlorid, Titan(IV)chlorid, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen. Diese Kopplungsreaktion kann in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Nitromethan, Toluol und dergleichen bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 °C durchgeführt werden. In dem Reaktionsprodukt der Formel I kann eine Hydroxy-Schutzgruppe auf eine an sich bekannte Weise wie beispielsweise durch basische Hydrolyse entfernt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
  • A. Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel 1
  • 74,9 g 5-Bromcytosin (0,394 mol), 1,03 g Ammoniumsulfat (0,008 mol) und 86,5 ml Hexamethyldisilazan (0,415 mol) wurden in 700 ml Toluol für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionslösung wurde der Rückstand in 1,4 l Methylenchlorid gelöst und dazu wurden 286,7 g einer 39,4 %igen Lösung von 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (0,433 mol) in CH2Cl2 dazu gegeben. Anschließend wurden innerhalb 20 Minuten 51,0 ml Zinntetrachlorid (0,433 mol) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden weiter gerührt. Nach der Zugabe von 180 g Natriumbicarbonat wurden 78 ml Wasser zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Isopropanol suspendiert, die Suspension wurde auf das halbe Volumen aufkonzentriert, filtriert und die Feststoffe wurden mit Isopropanol und anschließend mit tert-Butylmethylether gewaschen. Anschließend wurde das Rohprodukt in 250 ml tert-Butylmethylether suspendiert, filtriert und getrocknet. Es wurden 140,4 g (91,3 %, 99,7 HPLC Flächen-%) an 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D- ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on als ein weißes Pulver isoliert; Smp. 219–220 °C, (zers.). MS (ISP-MS): (m/z) 390 (M+H]+. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 1,46 (3H, d, J=6,3), 2,09 (3H, s), 2,11 (3H, s), 4,25 (1H, quint., J=6,3), 5.01 (1H, t, J=6,0), 5,33 (1H, t, J=5,7), 5,6–5,8 (1H, br), 5,99 (1H, d, J=4,1), 7,59 (1H, s), 7,6–7,8 (1H, br).
  • Beispiel 2
  • In Analogie zu Beispiel 1 wurden 29,1 g 5-Bromcytosin (0,153 mol) mit 111,1 g einer 39,4 %igen Lösung von 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (0,168 mol) in CH2Cl2 umgesetzt, wobei 19 ml an TiCl4 (0,168 mol) anstelle von SnCl4 verwendet wurden. Es wurden 39,0 g (65 %, 98,8 HPLC Flächen-%) an 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on erhalten, Smp. 223 °C (zers.). MS und 1H-NMR-Spektren stimmten mit denen des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.
  • Beispiel 3
  • 30.2 g 5-Bromcytosin (0,159 mol), 14 μl Trifluormethansulfonsäure und 36,0 ml Hexamethyldisilazan (0,173 mol) wurden in 300 ml Acetonitril für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von 45,5 g kristallinem 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid in 45 ml Acetonitril und 8,3 ml Trifluormethansulfonsäure zugegeben und die Mischung wurde bei 50 °C für 23 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft und der Rückstand wurde in 700 ml Methylenchlorid gelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Isopropanol suspendiert, auf das halbe Volumen aufkonzentriert, filtriert und der Feststoff wurde mit Isopropanol und anschließend mit tert-Butylmethylether gewaschen. Es wurden 43,0 g (70 %, 98,8 HPLC Flächen-%) an 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on erhalten, Smp. 196–197 °C (zers.). MS und 1H-NMR stimmten mit denen des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.
  • Beispiel 4
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurden 6,68 g 5-Chlorcytosin (45,9 mmol) mit 13,14 g einer 35 %igen Lösung von 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (50,5 mmol) in CH2Cl2 umgesetzt. 4-Amino-5-chlor-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on wurde in einer Ausbeute von 80 % (13 g) als weiße Kristalle erhalten, Smp. 226–227 °C (zers.). MS (ISP-MS): (m/z) 346 [M+H]+. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 1,46 (3H, d, J=6,1), 2,09 (3NH, s), 2,11 (3H, s), 4,25 (1H, quint., J=6,4), 5,00 (1H, t, J=6,1), 5,34 (1H, t, J=5,7), 5,6–5,8 (1H, br), 5,97 (1H, d, J=4,0), 7,50 (1H, s), 8,2–8,4 (1H, br).
  • B. Verfahren der Erfindung:
  • Beispiel 5
  • 0,665 g Dichlorbis(acetonitril)palladium(II) (2,56 mmol) und 1,421 g dppf (2,56 mmol) wurden in 1 l Ethanol gelöst und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 100,00 g 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on (0,256 mol), 51,49 g Kaliumtrifluorvinylborat (0,384 mol) und 36 ml Triethylamin (0,256 mol) zugegeben und die Suspension wurde für 4¼ Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert, die Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 l Ethanol unter Rückfluss erhitzt. Die heiße Suspension wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Aufkonzentrieren auf ca. 200 ml präzipitiert das Rohprodukt als weiße Kristalle. (54,75 g, 63,3 %). Aus der Mutterlauge wurden weitere 1,56 g (1,9 %) Produkt isoliert. Die kombinierten Kristallisate (56,40 g) wurden in Gegenwart von 2,82 g Holzkohle und 1,6 l Ethylacetat unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wurde die Lösung auf ca. 150 ml aufkonzentriert und die Kristalle, welche präzipitierten, wurden isoliert. Es wurden 52,31 g (60,5 %) an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D- ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on erhalten, Smp. 198–199 °C, MS (ISP-MS): (m/z) 338 [M+H]+. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): 1,45 (3H, d, J=6,5), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 4,23 (1H, quint., J=6,5), 5,04 (1H, t, J=6,2), 5,33 (1H, d, J=11,1), 5,39 (1H, dd, J=5,7, 4,2), 5,47 (1H, d, J=17,3), 6,01 (1H, d, J=4,2), 6,36 (1H, q, J=17,3, 11,1), 7,38 (1H, s), 8,0–8,5 (2H, br).
  • Beispiel 6
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde die Kopplung von 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on und Kaliumtrifluorvinylborat im 0,25–5,0 g-Maßstab mit den in Tabelle 1 angegebenen Basen durchgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Beispiel 7
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde die Kopplung von 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on und Kaliumtrifluor vinylborat im 0,25–5,0 g-Maßstab mit den in Tabelle 2 angegebenen Katalysatoren durchgeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 00120001
  • Beispiel 8
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde die Kopplung von 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on und Kaliumtrifluorvinylborat im 0,25–5,0 g-Maßstab mit den in Tabelle 3 angegebenen Lösungsmitteln und Temperaturen durchgeführt.
  • Tabelle 3
    Figure 00130001
  • Beispiel 9
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurde die Kopplung unter Verwendung von 280,0 mg 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iod-1H-pyrimidin-2-on (0,64 mmol) durchgeführt. Nach 4 Stunden betrug die Umwandlung (gemäß HPLC) 80 % mit einem Gehalt von 39 % an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on.
  • Beispiel 10
  • 43,4 mg an 4,4,5,5-Tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolan (0,28 mmol), 100,0 mg an 4-Amino-5-brom-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-1H-pyrimidin-2-on (0,26 mmol), 2,87 mg an Pd(OAc)2 (0,013 mmol) und 77,8 mg an CsF2 (0,512 mmol) in 5 ml Methanol wurden für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden betrug die Umwandlung (gemäß HPLC) 88 % mit einem Gehalt von 34 % an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on.
  • Beispiel 11
  • 177,4 mg an 6-Methyl-2-vinyl-1,3,6,2-dioxazaborocan (1,258 mmol), 500,0 mg 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iod-1H-pyrimidin-2-on (1,14 mmol) und 40,1 mg PdCl2(PPh3)2 (0,0572 mmol) in 10 ml THF wurden für 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden betrug die Umwandlung (gemäß HPLC) 67 % mit einem Gehalt von 32 % an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on.
  • Beispiel 12
  • 170,0 mg an Lithium [2,3-Dimethyl-2,3-butandiolat(2-)-O,O']methylvinyiborat (0,10 mmol), 280,0 mg an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-iod-1H-pyrimidin-2-on (0,64 mmol) und 7,2 mg Pd(OAc)2 (0,032 mmol) in 10 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach 4 Stunden betrug die Umwandlung (gemäß HPLC) 98 % mit einem Gehalt von 36 % an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on.
  • Beispiel 13
  • 7,24 g an 4,4,5,5-Tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolan (46,4 mmol), 10,00 g an 5-Iodcytosin (42,2 mmol), 1,11 g Triphenylphosphin (14,2 mmol), 1,05 g Pd2dba3CHCl3 (1,1 mmol) und 15,1 ml Tributylamin (63,3 mmol) in 200 ml Methanol wurden für 28 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Suspension auf Raumtemperatur wurde das Rohprodukt abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Kristallisation aus siedendem Methanol ergab 3,9 g (61 %) an 5-Vinylcytosin als weiße Kristalle, Smp. >290 °C, MS (EI-MS): (m/z) 137 [M+H]+. 1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): 5,03 (1H, d, J=11,0), 5,45 (1H, d, J=17,3), 6,52 (1H, dd, J=17,3, 11,0), 6,8–7,2 (3H, br), 7,56 (1H, s).
  • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 2 wurden 1,23 g an 5-Vinylcytosin (8,62 mmol) mit 7,36 g einer 35 %igen CH2Cl2-Lösung von 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (9,90 mmol) unter Verwendung von 1,1 ml an TiCl4 (10,0 mmol) umgesetzt. Die Ausbeute an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on betrug 1,00 g (33 %, 98,0 HPLC Flächen-%). Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit dem des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.
  • Beispiel 15
  • In Analogie zu Beispiel 3 wurden 0,81 g an 5-Vinylcytosin (5,83 mmol) mit 1,71 g an kristallinem 5-Desoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (6,55 mmol) unter Verwendung von 0,3 ml an Trifluormethansulfonsäure (3,50 mmol) umgesetzt. Die Ausbeute an 4-Amino-1-(2,3-di-O-acetyl-5-desoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-vinyl-1H-pyrimidin-2-on betrug 1,00 g (33 %, 98,0 HPLC Flächen-%). Das 1H-NMR-Spektrum stimmte mit dem des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00160001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Carbonsäureester-Gruppe ist und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) ist
    Figure 00160002
    worin Ra Wasserstoff, eine Schutzgruppe oder eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare Gruppe ist, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00160003
    worin R21 Wasserstoff oder eine Gruppe (a) ist, worin Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, R3 Brom, Chlor oder Iod ist und R1 wie oben ist, mit einer Vinylboran-Verbindung der Formel IIIa oder IIIb (CH2=CH)nB(R6)3-nLm (IIIa) [(CH2=CH)pB(R6)4-p]X+ (IIIb)worin n 1, 2 oder 3 ist; M 0 oder 1 ist; R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Hydroxy oder Aryl ist und worin dann, wenn mehr als eine Gruppe R6 vorhanden ist, diese Gruppen verschieden voneinander sein können, oder zwei Gruppen R6 zusammen mit -A-(CH2)q-Y-(CH2)r-A einen carbocyklischen oder heterocyklischen Ring bilden können worin A und Y CH2 oder NH oder O sind und q und r ganze Zahlen von 0–4 sind, oder zwei Gruppen R6 auch eine Catechol-Gruppe
    Figure 00170001
    bilden können, in der R Wasserstoff oder ein Niederalkyl ist; L ein Amin, eine Schiff'sche Base oder ein Ether ist; P 1, 2, 3, oder 4 ist; X+ ein Kation ist; in Gegenwart eines Pd-Komplexes und einer Base und, falls gewünscht, Entfernen von Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel I, worin R2 eine Gruppe (a) ist; worin eine unter physiologischen Bedingungen leicht hydrolysierbare Gruppe Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Toluoyl, Glycyl, Alanyl, β-Alanyl, Valyl oder Lysyl bedeutet und worin eine Carbonsäureester-Gruppe eine Gruppe -COOR4 bedeutet, worin R4 -(CH2)nCycloalkyl [worin Cycloalkyl aus 3 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist], Heteroaryl-(Niederalkyl), (Niederalkoxy)- (Niederalkyl), Aryloxy-(Niederalkyl), Aralkyloxy-(Niederalkyl), (Niederalkylthio)-(Niederalkyl), Arylthio-(Niederalkyl), Aralkylthio-(Niederalkyl), Oxo-(Niederalkyl), Acylamino-(Niederalkyl), Cycloamin-(Niederalkyl), (2-Oxocycloamino)-(Niederalkyl) ist, worin die Alkylenkette weiter substituiert sein kann mit einer oder zwei niedrigeren Alkylgruppe(n), worin niedriger Gruppen bedeutet, die bis zu einschließlich 5 Kohlenstoffatome enthalten und worin Acyl aliphatische oder aromatische Carboxylgruppen bedeutet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R2 eine Gruppe (a) ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R3 Brom ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin die Vinylboran-Verbindung Kalium-Vinyltrifluorborat ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2–4, worin der Pd-Komplex ein neutraler Pd(0) oder Pd(II) Komplex oder ein kationischer Pd(II) Komplex ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin der Pd-Komplex ein neutraler Pd(II) Komplex ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, worin der neutrale Pd(II) Komplex Dichlor-(1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen)Pd(II) ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R3 Iod ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, worin die Vinylboran-Verbindung 4,4,5,5-Tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolan ist.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8–10, worin der Pd-Komplex ein neutraler Pd(0) Komplex ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin der neutrale Pd(0) Komplex Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)/triphenylphosphin ist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–12, worin das Kation X+ in der Verbindung der Formel IIIb ein Ammonium-, Phosphonium-, Sulfonium-, Sulfoxonium-, Arsenium-, Alkali-, Erdalkalimetallhalogen-, Zn(II)Halogen- oder Cu(II)Halogen-Kation ist.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8–13, worin die Verbindung der Formel I in der R2 Wasserstoff ist weiter mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00190001
    worin Rb eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist und Z eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert zu ergeben, worin R2 eine Gruppe (a) ist, woraufhin, falls gewünscht, eine Hydroxyl-Schutzgruppe Rb aus dem Reaktionsprodukt entfernt wird.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–14, worin R1 Wasserstoff ist.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–15, worin Ra und Rb Acetyl sind.
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