DE60012836T2

DE60012836T2 - Verwendung von Simethicone zur Behandlung der ulzerativen Kolitis

Info

Publication number: DE60012836T2
Application number: DE60012836T
Authority: DE
Inventors: Thomas Sox
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2020-05-31
Also published as: BR0002640A; DE60012836D1; JP2001106630A; CN1156280C; ES2225027T3; ATE273013T1; CA2311035A1; MXPA00005545A; KR20010049495A; EP1084706A2; CN1286978A; AR024286A1; EP1084706A3; EP1084706B1; US6100245A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Colitis ulcerosa vermittels der Verabreichung einer wirksamen Menge von Simethicon.
Hintergrund der Erfindung
Unter Colitis wird die Entzündung des Colons verstanden. Eine chronische Art der Colitis ist die Colitis ulcerosa, die von unbekannter Ätiologie ist und durch eine Ulzeration des Colons und des Rektums, mit rektaler Blutung, Schleimhautvertiefungsabszessen, entzündlichen Pseudopolypen, Abdominalschmerz und Diarrhoe gekennzeichnet ist. Colitis ulcerosa verursacht häufig Anämie, Hypoproteinämie und Elektrolytentgleisung und ist weniger häufig durch Peritonitis, toxisches Megacolon oder Karzinom des Kolons erschwert.
DE-4423915 A offenbart die Verwendung von Estern von Sulfasalazin, d. h. 5-(4-(2-Pyridylsulfamoyl)phenylazo)-salicylsäure (I), oder seinen Metaboliten 5-Aminosalicylsäure (II), mit Tocopherolen oder Tocotrienol zur Behandlung von Colitis ulcerosa.
Colitis ulcerosa wird häufig mit verschiedenen Wirkstoffen, einschließlich Sulfalazin, behandelt. Während diese Behandlungen bei der Behandlung der Symptome etwas wirksam sind, besteht ein fortgesetzter Bedarf für zusätzliche Behandlungen für diese Erkrankungen, beispielsweise eine Behandlung, die verwendet werden könnte, um die Wirksamkeit bestehender Behandlungen zu erhöhen.
US-A-5447918 offenbart ein Verfahren zum Lindern von Symptomen von Irritationen der gastrointestinalen Mukosa bei Säugetieren, das die Verabreichung einer Zusammensetzung an die Säugetiere umfasst, die Sucralfat in Kombination mit einem oder mehreren neutralisierenden, den Oberbauchschmerz lindernden Agenzien, wie beispielsweise Simethicon, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 0,5:1,0 bis 1:3 von Sucralfat zu neutralisierendem, den Oberbauchschmerz lindernden Agens umfasst, wobei die Zusammensetzung in entweder flüssiger oder fester Dosisform vorliegt mit einem kombinierten Zusammensetzungsgewichtsprozentsatz von 10 – 30 % pro 5 ml Flüssigvolumen oder 40 – 85 % pro Einheitsdosisform. Die gastrointestinale Mukosairritation, die behandelt werden soll, soll im oberen oder unteren Verdauungstrakt erfolgen und kann epigastrische Bereiche umfassen.
US-A-5716641 offenbart feste orale Dosierungsformen für die Behandlung von gastrointestinalen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ulzera und Diarrhoe, die eine therapeutisch wirksame Menge eines Pharmazeutikums umfasst, das für die Behandlung von gastrischen Erkrankungen geeignet ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Diphenoxylat, Loperamid, Loperamid-N-Oxid, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Kombinationen davon umfasst; und eine therapeutisch wirksame Menge von Simethicon, wobei das Pharmazeutikum und Simethicon durch eine Barriere getrennt ist, die im Wesentlichen für Simethicon impermeabel ist.
US-A-5277902 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Gastritis bei einem Patienten, der der Behandlung bedarf, welches das orale Verabreichen einer Zusammensetzung an den Patienten umfasst, die im Wesentlichen aus einer wirksamen Gastritis behandelnden Menge von Dimethylpolysyloxan mit oder ohne Silicagel besteht.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von Simethicon in einer wirksamen Menge für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Colitis ulcerosa bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine wirksame Menge eines zweiten aktiven Bestandteiles zur Behandlung von Colitis ulcerosa, wie beispielsweise Sulfasalazin, verwendet.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Simethicon ist ein gut bekanntes pharmazeutisches Material, das eine Mischung aus linearen Siloxanpolymeren ist, die Wiederholungseinheiten der Formel {-SiO(CH₃)₂-}_n enthalten, die mit Trimethylsiloxy endblockierenden Einheiten der Formel [(CH₃)₃SiO-] stabilisiert werden, und Siliziumdioxid. Die Menge an Simethicon in der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um eine Behandlung von Colitis ulcerosa bereitzustellen. Wie hierin verwendet, wird die Behandlung von Colitis ulcerosa so verstanden, dass sie eine Verringerung des Ausmaßes von Blutung im Patienten ist. Die vorliegende Erfindung erwägt die Behandlung eines Menschen oder Tieres, durch irgendeine geeignete Dosierungsform. Geeignete Formen umfassen Feststoffe, wie beispielsweise Tabletten oder Pulver, Flüssigkeiten, einschließlich Suspensionen, Dispersionen und Lösungen und dergleichen. Der bevorzugte Verabreichungsweg des Simethicons ist die orale Verabreichung, obwohl andere Technologien, die in der Technik bekannt sind, auch verwendet werden können.
Der wirksame Gehalt an Simethicon reicht im Allgemeinen von etwa 0,5 mg/kg Körpermasse pro Tag bis etwa 40 mg/kg Körpermasse pro Tag, bevorzugterweise von etwa 1 mg/kg Körpermasse pro Tag bis etwa 20 mg/kg Körpermasse pro Tag und am bevorzugtesten von etwa 5 mg/kg Körpermasse pro Tag bis etwa 10 mg/kg Körpermasse pro Tag.
Die vorliegende Erfindung kann andere bekannte pharmazeutisch aktive Bestandteile für die Behandlung von Colitis enthalten. Spezifische Gruppen von Ingredenzien, die verwendet werden können, um Colitis ulcerosa zu behandeln, umfassen immunsuppressive, antimikrobielle, Antidiarrhoe- und anticholinerge Agenzien. Von den immunsuppressiven Agenzien ist Sulfasalazin bevorzugt.
Gemeinhin bekannte pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe für oral verabreichte Wirkstoffe, wie beispielsweise Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Dispersionsmittel, Pufferagenzien und dergleichen, können in Mengen enthalten sein, die die neuen Eigenschaften der hierin beschriebenen und beanspruchten Formulierung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Dispersionsmittel umfassen Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose und dergleichen. Geeignete Süßstoffe umfassen Zucker, Sorbitol, Saccharin, Mannitol, Glucose, Aspartam und dergleichen. Geschmacksstoffe umfassen Pfefferminze, grüne Minze, Zimt, Vanille und dergleichen. Eine vollständigere Liste von geeigneten Zusatzstoffen kann in vielen Veröffentlichungen gefunden werden, einschließlich Remington's Encyclopedia. Die vorliegende Erfindung ist insoweit überraschend und unerwartet, als dass PCT/EP95/00973 kürzlich offenbarte, dass Polydimethylsiloxan, auch als Dimethicon bekannt, wirksam ist in Verbindung mit oder Affinität zu der Oberflächenstruktur des gastrointestinalen Traktes. Die PCT-Patentanmeldung fährt fort, dass infolge der erhöhten Adhäsionseigenschaften von Dimethicon die Verweilzeit eines aktiven Agens in einer Region des gastrointestinalen Traktes wesentlich verlängert werden kann, wenn Dimethicon als ein Transport- oder Trägersystem verwendet wird. Das ist im Gegensatz zu der offenbarten Erfindung, bei der Simethicon, das wie oben festgestellt, eine Kombination aus Polydimethylsiloxan und Siliziumdioxid ist, wirksam ist, indem es zu den distalen Anschnitten des gastrointestinalen Traktes transportiert wird.
Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen.
Beispiel 1
Die Untersuchung verwendete ein experimentelles System, bei dem Colitis ulcerosa in Mäusen durch Aufnahme von Dextransulfat im Trinkwasser induziert wird. Für weitere Details siehe Okayasu, I., et al., Gastroenterology 98:694–702 (1990), und Murthy, S., et al., Digestive Diseases and Science 38:1722–34 (1993). Dieses experimentelle System ist zuvor für die Evaluierung der Wirksamkeit von pharmazeutischen Verbindungen gegen Colitis ulcerosa verwendet worden. Siehe z. B., Murthy et al., a.a.O., und US-Patent 5,869,048.
Weibliche Mäuse mit einem Gewicht zwischen 26 und 33 g wurden in fünf Gruppen aus 15 Mäusen pro Gruppe aufgeteilt. Zu Beginn der Studie erlaubte man den Mäusen Wasser ad libitum. Nach der anfänglichen Akklimatisierungsphase wurden vier Gruppen von Mäusen von Wasser auf 5 Gew.% Dextransulfatlösung (Molekulargewicht 30.000 – 40.000, ICN Biochemicals, Inc., Cosa Mesa, Kalifornien) umgestellt, um Colitis ulcerosa zu induzieren. Die fünfte Gruppe erhielt kein Dextransulfat, sondern verblieb auf Wasser. Die vier Gruppen von Mäusen erhielten die Dextransulfatlösung für fünf Tage und wurden dann für die restliche Zeit der Studie auf Wasser zurückgesetzt.
Die vier Gruppen von Mäusen wurden dann wie folgt behandelt: Einer Kontrolle wurde Laborwasser gegeben; eine zweite Gruppe erhielt Sulfasalazin (400 mg/kg); eine dritte Gruppe erhielt Simethicon als eine 30 %-Emulsion (10 mg/kg) und die vierte Gruppe erhielt Sulfasalazin und Simethicon (400 mg/kg und 10 mg/kg). Die Dosierung wurde vorgenommen durch eine einzelne orale künstliche Sondenernährung an einem jeden Tag während der Behandlungsdauer und das Dosisvolumen betrug 0,3 ml pro Maus. Sulfasalazin wurde von Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) gekauft und Simethicon in der Form einer 30%igen Emulsion wurde von Dow-Corning erhalten (Midland, MI). Die Dosierungspräparate wurden jeden Tag frisch hergestellt und die Dosierungspräparate wurden innerhalb einer Stunde nach Herstellung verwendet. Simethicon enthaltende Präparate wurden fortgesetzt gerührt, um Homogenität zu gewährleisten.
Wie erwartet verstarben einige Mäuse infolge der Konsequenzen von schwerer Colitis vor Abschluss des Experimentes. Am elften Tag, einschließlich fünf Tage Behandlung mit Dextransulfat, gefolgt von fünftägiger Behandlung mit dem Testagens, wurden Messungen zur Schwere der Colitis durch Standardverfahren wie folgt erhalten.
Die Mäuse wurden auf Anzeichen für Diarrhoe untersucht, Stuhlproben wurden untersucht und auf festes und verborgenes Blut untersucht (Hemoccult Strips^® SmithKline Diagnostics, San Jose, Kalifornien) und die Mäuse wurden gewogen und getötet. Bei einer jeden Maus, die die gesamte zehntägige Behandlung überlebte, wurde das Abdomen geöffnet, das Kolon entfernt und die Kolonlänge vom Zäkum bis zum Rektum gemessen. Diese Kolonmessungen wurden als ein Anzeichen der entzündlichen Veränderungen, die im Kolon während der Colitis auftraten, und der Schwere der in der Maus induzierten Colitis durchgeführt. Für eine jede Maus wurden Gewichtsverlust, Gewichtsverlustbewertungsziffer, Stuhlkonsistenzbewertungsziffer, Stuhlblutbewertungsziffer und Kolonlänge (in cm) aufgezeichnet. Der Krankheitsaktivitätsindex (DAI) wurde durch Addition der Gewichtsverlust-, Stuhlkonsistenz- und Stuhlblutbewertungsziffern errechnet. Die Kriterien für eine jede sind unten angegeben:
Bei den Mäusen, die mit Dextransulfat behandelt wurden und keine weitere Behandlung erhielten, betrug die Mortalität 67 % (10 von 15). Die mit Sulfasalazin, Simethicon und der Kombination aus Sulfasalazin und Simethicon behandelten Mäuse hatten eine viel geringere Mortalitätsrate, nämlich 40, 47 bzw. 40 %.
Sulfasalazin bedingte eine Verbesserung bei allen Kriterien der Schwere der Colitis. Verglichen mit entsprechenden Kontrollwerten war der Gewichtsverlust geringer (10,4 +/– 3,6 %), waren die Bewertungszahlen für Diarrhoe, Blutstuhl und DAI geringer (Bewertungsziffern 0,8 +/– 0,2, 0,6 +/– 0,2; bzw. 3,4 +/–0,8) und war die Kolonverkürzung geringer (10,3 +/– 0,5 cm). Die prozentualen Verbesserungen an Gewichtsverlust (61 %), DAI (3 %) und Kolonverkürzung (29 %) waren statistisch signifikant mit p kleiner als 0,05.
Simethicon bedingte Verbesserungen bei allen Kriterien der Schwere der Colitis, mit Ausnahme von Gewichtsverlust. Verglichen mit der Kontrolle war der Gewichtsverlust nahezu der gleiche (25,7 % (sem +/– 4,1 %), waren die Bewertungsziffern für Diarrhoe, Blutstuhl und DAI geringer (1,0 +/– 0, 0,8 +/– 0,3 bzw. 5,5 +/– 0,4) und war die Kolonverkürzung geringer (8,6 +/– 0,3 cm). Die größte Verbesserung erfolgte hinsichtlich der Bewertungsziffer für Blutstuhl; Blutungen waren um 38 % verringert.
Die Kombination aus Sulfasalazin und Simethicon ergab mäßige bis große Verbesserungen in allen Kriterien der Schwere der Colitis. Verglichen mit entsprechenden Kontrollwerten war der Gewichtsverlust geringer (13,6 %; sem +/– 2,3 %), waren die Bewertungsziffern für Diarrhoe, Blutstuhl und DAI geringer 0,9 +/– 0,1, 0,2 +/– 0,2 bzw. 4,1 +/– 0,4) und war die Kolonverkürzung geringer (Kolonlänge 9,6 +/– 0,2 cm). Die prozentualen Verbesserungen hinsichtlich Gewichtsverlust (49 %), Blutstuhl und Kolonverkürzung (20 %) waren statistisch signifikant mit p kleiner als 0,05. Die größte Verbesserung trat hinsichtlich der Bewertungsziffer für Blutstuhl auf, wobei das Bluten fast vollständig unterdrückt wurde (83 %), was eine Wirkung darstellt, die viel größer ist als jene, die durch Sulfasalazin oder Simethicon alleine geliefert wurde.
Die obigen Ergebnisse zeigen an, dass Simethicon bei einer geringen Dosierung von etwa 10 mg/kg bei der Behandlung von Colitis ulcerosa wirksam und die Kombination aus Sulfasalazin und Simethicon unerwarteterweise sehr wirksam ist.

Claims

Verwendung von Simethicon für die Herstellung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung von Colitis ulcerosa.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament von 0,5 bis 40 mg Simethicon pro kg Körpermasse pro Tag umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament Simethicon und Sulfasalazin umfasst.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament 0,5 bis 40 mg Simethicon pro kg Körpermasse pro Tag umfasst.
Verwendung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei das Medikament 0,5 bis 80 mg Sulfasalazin pro kg Körpermasse pro Tag umfasst.
Zusammensetzung umfassend Simethicon und Sulfasalazin zur Anwendung bei der Behandlung von oder der Verringerung der Symptome von Colitis ulcerosa.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, welche für die orale Verabreichung angepasst ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7 mit einem Gehalt von Simethicon und/oder Sulfasalazin, wie in Anspruch 4 oder 5 definiert.