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DE60012700T2 - Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren - Google Patents

Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thyroid-Rezeptorliganden, und betrifft insbesondere neue Oxamidsäuren und Derivate davon, die zur Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose und verwandten Störungen und Erkrankungen, wie Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, geeignet sind. Ebenso werden Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Kits zur Behandlung derartiger Erkrankungen und Störungen zur Verfügung gestellt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist allgemein anerkannt, dass Thyroid-Hormone, speziell biologisch aktive Iodthyronine, für eine normale Entwicklung und für den Erhalt der metabolischen Homöostase entscheidend sind. Thyroid-Hormone stimulieren den Metabolismus von Cholesterin zu Gallensäuren und verstärken die lipolytischen Reaktionen von Fettzellen auf andere Hormone.
  • Thyroid-Hormone beeinträchtigen ebenso die Herzfunktion, sowohl direkt als auch indirekt, beispielsweise durch Vergrößern des Stoffwechselumsatzes. Beispielsweise werden Tachykardie, erhöhtes Schlagvolumen, erhöhter Herzindex, Herzhypertrophie, erniedrigter peripherer Gefäßwiderstand und erhöhter Pulsdruck bei Patienten mit Hyperthyreose beobachtet.
  • Erkrankungen der Schilddrüse werden im Allgemeinen durch Hormonersatz behandelt, indem entweder natürlich auftretende Thyroid-Hormone oder thyromimetische Analoga davon verabreicht werden, die die Effekte von Thyroid-Hormonen nachahmen.
  • Zwei natürlich auftretende Thyroid-Hormone, nämlich Thyroxin oder 3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin (allgemein als "T4" bezeichnet) und 3,5,3'-Triiod-L-thyronin (allgemein als "T3" bezeichnet), sind nachfolgend gezeigt:
    Figure 00010001
    T3 ist das biologisch aktivere der beiden und unterscheidet sich, wie aus den obigen Strukturformeln ersichtlich ist, von T4 durch das Fehlen des 5'-Iodatoms.
    T3 kann direkt aus der Schilddrüse oder, in peripheren Geweben, durch Entfernen des 5'-Iodatoms durch Deiodinase-Enzyme hergestellt werden. Thyromimetische Analoga sind häufig so aufgebaut, dass sie zu T3 strukturell ähnlich sind. Zusätzlich sind natürlich vorkommende Metaboliten von T3 bekannt.
  • Wie oben diskutiert worden ist, beeinträchtigen Thyroid-Hormone die Herzfunktion, beispielsweise indem sie eine Erhöhung in der Herzfrequenz, und dementsprechend eine Erhö hung im Sauerstoffverbrauch, verursachen. Während die Erhöhung im Sauerstoffverbrauch zu bestimmten erwünschten metabolischen Effekten führen kann, belastet sie dennoch das Herz zusätzlich, was in einigen Situationen zu schädigenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sind, wie es im Stand der Technik bekannt ist, wie z.B. durch A.H. Underwood et al. in einem in Nature, Band 324: S. 425–429 (1986), veröffentlichten Artikel beschrieben worden ist, Anstrengungen unternommen worden um Thyroid-Hormon-Analoga zu synthetisieren, die gegen niedere Lipide und Serum-Cholesterin tätig sind, ohne die oben aufgeführten nachteiligen Effekte auf das Herz zu erzeugen.
  • Die US-Patentschriften Nrn. 4 766 121, 4 826 876, 4 910 305 und 5 061 798 beschreiben bestimmte Thyroid-Hormonmimetika, nämlich 3,5-Dibrom-3'-[6-oxo-3(1H)-pyridazinylmethyl]thyronine.
  • Die US-Patentschrift Nr. 5 284 971 beschreibt bestimmte thyromimetische Cholesterinsenkende Mittel, nämlich 4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxy- oder -methoxyphenylsulfonyl)-3,5-dibromphenylessigsäure-Verbindungen.
  • Die US-Patentschriften Nrn. 5 401 772, 5 654 468 und 5 569 674 beschreiben bestimmte Lipid-senkende Mittel, nämlich Heteroessigsäure-Derivate, die mit radioaktiv markiertem T3 in Bindungsassays unter Verwendung von Rattenleberkern- und Plasmamembran-Präparaten konkurrieren.
  • Die als EP 580 550 veröffentlichte europäische Patentschrift beschreibt bestimmte Oxamidsäure-Derivate, die T3-Bindungsaktivität nukleärer Rezeptoren besitzen.
  • Bestimmte Oxamidsäuren und Derivate davon sind im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise beschreibt die US-Patentschrift Nr. 4 069 343 die Verwendung bestimmter Oxamidsäuren zur Verhinderung von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ, die US-Patentschrift Nr. 4 554 290 beschreibt die Verwendung bestimmter Oxamidsäuren zur Kontrolle von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, die US-Patentschrift Nr. 5 401 772 beschreibt bestimmte Oxamidsäuren als Lipid-senkende Mittel, und die US-Patentschrift Nr. 5 232 947 beschreibt die Verwendung bestimmter Oxamidsäuren zur Verbesserung geschädigter cerebraler Funktionen des Gehirns.
  • Zusätzlich sind bestimmte Oxamidsäure-Derivate von Thyroid-Hormonen im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise beschreiben N. Yokoyama et al. in einem in Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695–707 (1995), veröffentlichten Artikel das Ersetzen einer -CH2-Gruppe in einem natürlich vorkommenden Metaboliten von T3 durch eine -NH-Gruppe, was zu -HNCOCO2H führt.
  • Ebenso beschreiben R.E. Steele et al. in einem in International Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321–324 (1995) veröffentlichten Artikel, und Z.F. Stephan et al. in einem in Atherosclerosis, 126: 53–63 (1996) veröffentlichten Artikel bestimmte Oxamidsäure-Derivate, die als Lipid-senkende, thyromimetische Mittel nützlich sind, sogar ohne unerwünschte Herzaktivitäten.
  • Auf alle hierin aufgeführten Dokumente, einschließlich der Vorgenannten, wird hierin jeweils in ihrer Gesamtheit expressis verbis Bezug genommen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I:
  • Figure 00030001
  • Prodrugs davon, geometrische und optische Isomere davon, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, dieser Prodrugs und dieser Isomere zur Verfügung, worin:
    • R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CN, -OCF3 oder -OC1-6-Alkyl ist;
    • R4 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Gruppe Z, C2-12-Alkenyl, Halogen, -CN, Aryl, Heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6-Alkyl)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6-Alkyl)-OR11, -OR11 oder -S(O)aR12 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R5 nicht Fluor ist, R4 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(C1-6-Alkyl)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(C1-6-Alkyl)-OR11, -OR11 oder -S(O)aR12 ist;
    • oder R3 und R4 unter Bildung eines carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b- oder eines heterocyclischen Rings A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c und -(CH2)j-Q-(CH2)k-, worin Q O, S oder NR17 ist, zusammengenommen werden können, worin der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A jeweils gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen oder Oxo, substituiert sind;
    • R5 Fluor, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder OC(O)R9 ist;
    • oder R4 und R5 unter Bildung eines heterocyclischen Rings B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O- und -CR9=CH-S-, zusammengenommen werden können;
    • R6 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder Trifluormethyl ist;
    • R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    • R8 -OR9 oder -NR19R20 ist;
    • R9 und R10 für jedes Auftreten unabhängig (A) Wasserstoff, (B) C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V,(C)C2-12-Alkenyl,(D)C3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2- 5-Alkinyl, C3-10-Cycloalkyl, -CN, -NR13R14, Oxo, -OR18, -COOR18 oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, (E) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, oder (F) het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, sind;
    • oder R9 und R10 für jedes Auftreten unter Bildung eines heterocyclischen Rings C, der gegebenenfalls weiter eine zweite Heterogruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR13- und -S-, enthält und gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-5-Alkyl, Oxo, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18, -CN, -C(O)R9, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, C5-6-Spirocycloalkyl, und eines carbocyclischen Rings B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten und ungesättigten carbocyclischen Ringen und einschließlich jeder bicyclischen Gruppe, in der dieser carbocyclische Ring B an einen carbocyclischen Ring C kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten und ungesättigten carbocyclischen Ringen, zusammengenommen werden können;
    • R11 C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V, C2-12-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -C(O)NR9R10 oder -C(O)R9 ist;
    • R12 C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten,, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V, C2-12-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, oder het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, ist;
    • R13 und R14 für jedes Auftreten unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -(C1-6-Alkyl)-C1-6-Alkoxy, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)-Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)hydroxy, -(C1-4-Alkyl)halogen, -(C1-4-Alkyl)polyhalogen, -(C1-4-Alkyl)-CONR15R16 oder C3-10-Cycloalkyl sind;
    • R15 und R16 für jedes Auftreten unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, sind;
    • R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -COR9 oder -SO2R9 ist;
    • R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, -(C1-6-Alkyl)-C1-6-alkoxy, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)-Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)hydroxy, -(C1-4-Alkyl)halogen, -(C1-4-Alkyl)polyhalogen, -(C1-4-Alkyl)-CONR15R16, -(C1-4-Alkyl)-(C1-4-Alkoxy) oder C3-10-Cycloalkyl ist;
    • R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    • R20 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    • W O, S(O)d, CH2 oder NR9 ist;
    • Gruppe Z C2-6 Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxy, Oxo, -CN, Aryl, Heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10 und -NR9R10 ist;
    • Gruppe V Halogen, -NR13R14, -OCF3, -OR9, Oxo, Trifluormethyl, -CN, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, und het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, ist;
    • het für jedes Auftreten ein heterocyclischer Ring D, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-, 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten und ungesättigten heterocyclischen Ringen, die ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, Ound S, enthalten, und jede bicyclische Gruppe einschließen, in der dieser heterocyclische Ring D an einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring E, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-, 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten und ungesättigten heterocyclischen Ringen, die eins bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthalten, kondensiert ist, ist;
    • X und Y für jedes Auftreten unabhängig (A) Wasserstoff, (B) Halogen, (C) Trifluormethyl, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -OCF3, -CF3 und Phenyl, (G) C1-6 Alkoxy, (H) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OCF3, -CF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)R13R14 und (M) -NR13C(O)R14 sind;
    • oder X und Y für jedes Auftreten in derselben Variablen unter Bildung (a) eines carbocyclischen Rings D der Formel -(CH2)e oder (b) eines heterocyclischen Rings F, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O(CH2)fO-, -(CH2)gNH- und -CH=CHNH-, zusammengenommen sein können;
    • a und d jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 sind;
    • b 3, 4, 5, 6 oder 7 ist;
    • c, f g, j und k jeweils unabhängig 2, 3, 4, 5 oder 6 sind; und
    • e 3, 4, 5, 6 oder 7 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen, bezeichnet als Gruppe A, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen W O ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe A, bezeichnet als Gruppe B, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen sich R1 in der 3-Position befindet, sich R2 in der 5-Position befindet, sich R3 in der 2'-Position befindet, sich R4 in der 3'-Position befindet, sich R5 in der 4'-Position befindet und sich R6 in der 5'-Position befindet.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe B, bezeichnet als Gruppe C, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 Wasserstoff ist oder R3 und R4 unter Bildung eines carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b oder eines heterocyclischen Rings A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c und -(CH2)j-Q-(CH2)k- , worin Q O, S oder NR17 ist, zusammengenommen sind, wobei der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus C1-4-Alkyl, Halogen oder Oxo ausgewählt sind, R5 Hydroxy ist, R6 Wasserstoff ist und R7 Wasserstoff ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe C, bezeichnet als Gruppe D, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl, Brom oder Chlor sind, und R8 Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, NH2 oder NH(CH3) ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe E, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, worin R4 S(O)2NR9R10 ist und R10 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe E sind Verbindungen, in denen (a) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Ethoxy oder Hydroxy ist, R9 Ethyl ist und R10 Wasserstoff ist, (b) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Ethoxy oder Hydroxy ist, R9 n-Butyl ist und R10 Wasserstoff ist, (c) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Ethoxy oder Hydroxy ist, R9-CH2-Cyclopropyl ist und R10 Wasserstoff ist, und (d) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Isopropoxy oder Hydroxy ist, R9 Cyclopropyl ist und R10 Wasserstoff ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe F, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 S(O)2NR9R10 ist und R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)4, N(CH2)5, Morpholin oder
    Figure 00060001
    zusammengenommen sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe F sind diejenigen, in denen R9 und R10 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)4 zusammengenommen sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen von derartigen Verbindungen der Gruppe E, bezeichnet als Gruppe G, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Wasserstoff, Isopropyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-Cyclopropyl, Cyclopropyl, -(CH2)2OH, exo-2-Norbornyl, Methyl, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl oder n-Decyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe G sind Verbindungen, in denen (a) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclopropyl ist und R10 Wasserstoff ist, (b) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclopropyl ist und R10 Methyl ist, (c) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclobutyl ist und R10 Methyl ist, (d) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclopropyl ist und R10 Wasserstoff ist, sowie (e) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclobutyl ist und R10 Wasserstoff ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe J, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4-C(O)NR9R10 ist und R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe J, bezeichnet als Gruppe K, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 4-Fluorphenyl, -CH2-2-Thienyl, Cyclopropyl, -CH2-Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclohexyl, endo-2-Norbornyl, exo-2-Norbomyl, (S)-1-Phenylethyl, (R)-1-Phenylethyl, -CH2-2-Chlorphenyl, -CH2-4-Chlorphenyl, -CH2-4-Fluorphenyl, -CH2-3-Chlor-4-fluorphenyl, -CH2-2-Chlor-4-fluorphenyl, -CH2-2-Fluor-4-chlorphenyl, -CH2-3,4-Difluorphenyl, -CH2-4-Isopropylphenyl, -CH2-2,3-Dichlorphenyl, -CH2-2,4-Dichlorphenyl, -CH2-3,4-Dichlorphenyl, -CH2-3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 4-Phenylphenyl, 3-(2,4-Dimethyl)pentyl, (R)-1-(1-Naphthyl)ethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, (R)-1-(2-Naphthyl)ethyl, (R)-2-(1-Naphthyl)ethyl, -CH2-(1-Naphthyl), (R)-1-Cyclohexylethyl, (S)-1-Cyclohexylethyl, -CH2-3,4-Methylendioxyphenyl, -CH2-4-t-Butylphenyl, -CH2-2,3-Dichlor-phenyl, 1-Indanyl, (R)-1-Indanyl, (S)-1-Indanyl, 5-Indanyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) oder (R)-1-Cyclohexylethyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe K sind Verbindungen, in denen (a) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 3-(2,4-Dimethyl)pentyl ist und R10 Wasserstoff ist, (b) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclopropyl ist und R10 Methyl ist, (c) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclobutyl ist und R10 Methyl ist, (d) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 3-(2,4- Dimethyl)pentyl ist und R10 Wasserstoff ist, (e) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 n-Pentyl ist und R10 Methyl ist, (g) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Isopropyl ist und R10 Methyl ist, (h) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy, Ethoxy oder NH2 ist, R9 Cyclobutyl ist und R10 Methyl ist, und (i) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Cyclobutyl ist und R10 Methyl ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen, bezeichnet als Gruppe L, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 -C(O)NR9R10 ist und R9 und R10 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, Morpholin,
    Figure 00080001
    zusammengenommen sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe M, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 -CH2NR9R10 ist, R10 Wasserstoff, Methyl oder -COCH3 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe M, bezeichnet als Gruppe N, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Methyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, exo-2-Norbornyl, -CH2-4-Fluorphenyl, -CH2-4-Chlorphenyl, -CH2-4-Isopropylphenyl, -CH2-3,4-Methylendioxyphenyl, (R)-1-(1-Naphthyl)ethyl, (R)-1-Phenylethyl, (S)-1-Phenylethyl, (R)-1-Cyclohexylethyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl), 1-Indanyl oder -CH2-(1-Naphthyl) ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe M, bezeichnet als Gruppe O, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 und R10 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)6, Morpholin,
    Figure 00090001
    zusammengenommen sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe P, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 -NHCOR9 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe P, bezeichnet als Gruppe Q, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe R, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 -S(O)2SR12 ist und R12 4-Chlorphenyl, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, CH2-Cyclopropyl, Isopropyl, CH2-Cyclobutyl, CH2-Cyclohexyl, Cylopentyl, CH2-4-Fluorphenyl, 4-Tolyl, Methyl, Ethyl, n-Butyl, CH2 Phenyl oder n-Propyl ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe R sind Verbindungen, in denen (a) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 Ethyl ist, (b) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 -CH2-Cyclobutyl ist, (c) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 -CH2-Cyclohexyl ist, (d) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 Cyclopentyl ist, (e) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 -CH2-Cyclopropyl ist, (f) R1 Chlor ist, R2 Chlor ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 -CH2-Cyclobutyl ist, und (g) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 -CH2Cyclopropyl ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe B, bezeichnet als Gruppe S, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl, Brom oder Chlor sind, R3 Wasserstoff ist, R4 und R5 unter Bildung von
    Figure 00100001
    zusammengenommen sind, R6 Wasserstoff ist, R7 Wasserstoff ist, R8 Ethoxy, Hydroxy oder NH2 ist und R10 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe T, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 Wasserstoff ist und R4 -OR11 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe T, bezeichnet als Gruppe U, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R11 Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe V, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 Wasserstoff ist und R4 -(C1-6-Alkyl)-OR11 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe V sind Verbindungen, in denen R4 -CH2OR11 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe V, bezeichnet als Gruppe W, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R11 Phenyl oder 4-Fluorphenyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe D, bezeichnet als Gruppe X, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 und R4 unter Bildung eines carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b oder eines heterocyclischen Rings A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c und -(CH2)j-Q-(CH2)k-, worin Q O, S oder NR17 ist, zusammengenommen sind, wobei der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogen oder Oxo, substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe X, bezeichnet als Gruppe Y, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 und R4 unter Bildung des carbocyclischen Rings A zusammengenommen sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe Y, bezeichnet als Gruppe Z, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R3 und R4 unter Bildung von -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- oder -(CH2)4- zusammengenommen sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Gruppe Z sind Verbindungen, in denen (a) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R3 und R4 unter Bildung von -(CH2)3-zusammengenommen sind, (b) R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R3 und R4 unter Bildung von -(CH2)3- zusammengenommen sind, und (c) R1 Methyl ist, R2 Methyl ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R3 und R4 unter Bildung von -(CH2)4- zusammengenommen sind; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen, bezeichnet als Gruppe AA, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R8 -OR9 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AA, bezeichnet als Gruppe AB, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 C1-12-Alkyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AB, bezeichnet als Gruppe AC, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Methyl, Isopropyl oder Ethyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AC, bezeichnet als Gruppe AD, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Ethyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sowie der Prodrugs, der geometrischen und optischen Isomere davon enthält diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs und der geometrischen und optischen Isomere, in denen das Salz ein Kalium- oder ein Natriumsalz ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, bezeichnet als Gruppe AE, enthält die folgenden speziellen Verbindungen:
    N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure,
    N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure,
    N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3-Chlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3-Chlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure,
    N-{4-[3-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl} oxamidsäure,
    N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl} oxamidsäure, sowie Prodrugs und geometrische und optische Isomere davon, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs und der Isomere.
  • Eine bevorzugte Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs und der geometrischen und optischen Isomere der Gruppe AE, bezeichnet als Gruppe AF, enthält diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs und der geometrischen und optischen Isomere, in denen das Salz ein Kalium- oder ein Natriumsalz ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sowie der geometrischen und optischen Isomere davon der Verbindungen der Gruppe AE, bezeichnet als Gruppe AG, enthält die Ethylester dieser Verbindungen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe B, bezeichnet als Gruppe AH, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R5 Fluor ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AH, bezeichnet als Gruppe AI, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Cyclobutylmethylcarbamoyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AI, bezeichnet als Gruppe AJ, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl oder Chlor sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AJ, bezeichnet als Gruppe AK, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R1 und R2 jeweils Methyl sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AJ, bezeichnet als Gruppe AL, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R1 und R2 jeweils Chlor sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AJ, bezeichnet als Gruppe AM, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R1 Wasserstoff ist und R8 Wasserstoff oder -OR9 ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derartiger Verbindungen der Gruppe AM, bezeichnet als Gruppe AN, enthält diejenigen Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, wie oben gezeigt, in denen R9 Methyl oder Ethyl ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, bezeichnet als Gruppe AO, enthält die folgenden speziellen Verbindungen:
    N-[4-(4-Fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3,4-difluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Methyl-4-fluorphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3,4-Difluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[4-(3-Methyl-4-fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-[3,5-Dichlor-4-(3,4-difluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure,
    N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-fluorphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure,
    N-[4-(4-Fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, sowie die Prodrugs und die geometrischen und optischen Isomere davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs und der Isomere.
  • Eine bevorzugte Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs sowie der geometrischen und optischen Isomere der Gruppe AO, bezeichnet als Gruppe AP, enthält diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Prodrugs sowie der geometrischen und optischen Isomere, in denen das Salz ein Kalium- oder ein Natriumsalz ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen sowie der geometrischen und optischen Isomere davon der Verbindungen der Gruppe AO, bezeichnet als Gruppe AQ, enthält die Ethylester dieser Verbindungen.
  • Diese Erfindung stellt Verfahren zur Behandlung von Krankheitsbildern, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, das das Verabreichen einer wirksamen Behandlungsmenge einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines derartigen Prodrugs oder eines derartigen Isomers, wie oben beschrieben, an den Säuger umfasst.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Methoden zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die das Ver-abreichen wirksamer Behandlungsmengen einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines derartigen Prodrugs oder eines derartigen Isomers, wie oben beschrieben, und eines appetitzügelnden Mittels an den Säuger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Methoden zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, welche das Verabreichen wirksamer Behandlungsmengen einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines derartigen Prodrugs oder eines derartigen Isomers, wie oben beschrieben, und eines Lipase-Inhibitors an den Säuger umfassen.
  • Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Methoden zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Säugern (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die das Verabreichen einer zur Behandlung von Fettleibigkeit wirksamen Menge der Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, an den Säuger umfassen.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Methoden zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Säugern (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die das Verabreichen von einer zur Behandlung von Fettleibigkeit wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und eines appetitzügelnden Mittels an den Säuger umfassen.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Methoden zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die das Verabreichen von zur Behandlung von Fettleibigkeit wirksamer Mengen einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder eines optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines derartigen Prodrugs oder eines derartigen Isomers, wie oben beschrieben, und eines Lipase-Inhibitors an diesen Säuger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetitzügelndes Mittel und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipase-Inhibitor und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetitzügelndes Mittel und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipase-Inhibitor und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem anderen bevorzugten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem immer noch anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ein appetitzügelndes Mittel und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem immer noch anderen Gesichtspunkt stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Säuger (einschließlich eines Menschen) zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, einen Lipase-Inhibitor und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Kits zur Behandlung eines Krankheitsbildes, ausgewählt aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, zur Verfügung, die eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben, ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein appetitzügelndes Mittel oder ein Lipase-Inhibitor ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; sowie einen Behälter umfassen.
  • Unter einem weiteren bevorzugten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung Kits zur Behandlung von Fettleibigkeit zur Verfügung, die eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, wie oben beschrieben ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch an nehmbares Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein appetitzügelndes Mittel oder ein Lipase-Inhibitor ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und einen Behälter umfassen.
  • Soweit hierin nichts anderes vorgesehen ist:
    • bedeutet "Alkyl" eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, einschließlich gegebenenfalls beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, und dergleichen;
    • bedeutet "Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigte, ungesättigte, einwertige aliphatische Gruppe;
    • bedeutet "Alkoxy" eine Alkylgruppe, die durch Sauerstoff an den Rest des Moleküls gebunden ist, einschließlich gegebenenfalls beispielsweise Methoxy;
    • bedeutet "Alkinyl" eine geradkettige oder verzweigte, acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Dreifachbindung, einschließlich gegebenenfalls beispielsweise Acetylen;
    • bedeutet "carbocyclisch" (Carbocyclus) einen ungesättigten oder einen teilweise oder vollständig gesättigten Ring mit ausschließlich Kohlenstoffatomen in seinem Kern, einschließlich gegebenenfalls eine Arylgruppe (eine organische Gruppe, die von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Atoms abgeleitet ist, z.B. Phenyl aus Benzol, ebenso einschließlich beispielsweise Naphthyl);
    • bedeutet "Cycloalkan" einen gesättigten, monocyclischen Kohlenwasserstoff, einschließlich gegebenenfalls beispielsweise Cyclohexan;
    • bedeutet "Cycloalkyl" eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, die von einem Cycloalkan abgeleitet ist, einschließlich gegebenenfalls beispielsweise Cyclohexyl;
    • bedeutet "Halo" oder "Halogen" eine Gruppe, die aus den Elementen Fluor, Chlor, Brom oder Iod abgeleitet ist;
    • bedeutet "heterocyclisch" ("Heterocyclus") eine Gruppe, die von einem ungesättigten oder einem teilweise oder vollständig gesättigten, monocyclischen oder polycyclischen Ring mit verschiedenen Arten von Atomen abgeleitet ist, und aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, jeweils ausgewählt aus O, S und N, enthalten, einschließt; wobei Beispiele heterocyclischer Gruppen beispielsweise Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydrothienyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Thiophenyl und Triazolyl einschließen (wo heterocyclische Gruppen als Substituenten für Verbindungen der Formel I speziell aufgeführt oder enthalten sind, ist es selbstverständlich, dass, sofern nichts anderes speziell genannt ist, alle geeigneten Isomere derartiger heterocyclischer Gruppen gemeint sind);
    • ist ein "Hydrat" eine kristalline Substanz, die ein oder mehrere Moleküle Kristallwasser enthält, d.h. eine Substanz, die in molekularer Form gebundenes Wasser enthält;
    • bedeutet "pharmazeutisch annehmbar", dass der Träger, das Verdünnungsmittel, das Vehikel, die Exzipientien und/oder das Salz mit den anderen Ingredientien der Formulierung kompatibel sein müssen und für ihren Empfänger nicht schädlich sein dürfen;
    • können "pharmazeutisch annehmbare Salze" der Verbindungen dieser Erfindung aus den Verbindungen selbst, Prodrugs, z.B. Estern, Isomeren, und dergleichen, gebildet sein und schließen alle pharmazeutisch annehmbaren Salze ein, die meist in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden (beispielsweise können Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Carbonsäuren, Sulfonsäuren, einschließlich derartiger Mittel wie Naphthalinsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxy-ethansulfonsäure, Methansulfonsäure ("Mesylat"), Benzolsulfonsäuren ("Besylat") und Toluolsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure ("Tosylat"), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Pamoasäure, Nikotinsäure, und dergleichen; geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze schließen auch ein Kalimetallsalz (z.B. Natrium-, Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium-, Calciumsalze), Aminsalze (z.B. Ammonium-, Alkylammonium-, Dialkylammonium-, Trialkylammonium-, Tetraalkylammonium-, Diethanolaminium-, Triethanolaminium- und Guanidiniumsalze) ein; bevorzugte Salze schließen Salze organischer Säuren, ausgewählt aus Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, Salze anorganischer Säuren, ausgewählt aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Aminosäuren, ausgewählt aus Asparaginsäure und Glutaminsäure, sowie Natrium- und Kaliumsalze ein;
    • ist ein "Polymorph" eine Substanz, die in zwei oder mehr Formen auftritt;
    • ist ein "Prodrug" ein Wirkstoffvorläufer, der nach der Verabreichung den Wirkstoff in vivo durch irgendein chemisches oder physiologisches Verfahren freisetzt (z.B. wird ein Prodrug, wenn es auf den physiologischen pH gebracht wird oder durch die Einwirkung von Enzymen in die gewünschte Wirkstoffform umgewandelt); (exemplarische Prodrugs setzen nach der Spaltung die entsprechende freie Säure frei, und derartige hydrolysierbare Ester-bildende Reste der Verbindungen der Formel I schließen diejenigen mit einer Carboxylgruppierung ein, worin der freie Wasserstoff durch (Cl-C4)-Alkyl, (C2-C7)-Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)-ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-(C1-C2)-Alkylamino-(C2-C3)-alkyl(wie b-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl- (C1-C2)-alkyl, N,N-Di-(C1-C2)-Alkylcarbamoyl-(C1-C2)-alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino-(C2-C3)-alkyl ersetzt ist, sind jedoch nicht darauf beschränkt);
    • ist ein "Rest" eine Gruppe von Atomen, die sich wie ein einzelnes Atom in einer chemischen Reaktion verhält, beispielsweise ist ein organischer Rest eine Gruppe von Atomen, die eine Verbindung, die diesen enthält, charakteristische Eigenschaften verleiht oder die während einer Reihe von Reaktionen unverändert bleibt;
    • ist ein "Solvat" ein molekularer oder ionischer Komplex von Molekülen oder Ionen eines Lösungsmittels mit denjenigen eines gelösten Stoffs (ein "Solvat", in dem das Lösungsmittel Wasser ist, bildet "Hydrate" oder hydratisierte Ionen);
    • bedeutet "Spirocycloalkyl" Cycloalkyl mit einer Spiroeinheit (die Einheit wird durch ein einzelnes Atom gebildet, das das einzige gemeinsame Mitglied der Ringe ist); und schließt, "behandeln" oder "Behandlung" unter anderem präventive (z.B. prophylaktische), palliative und heilende Behandlung ein.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, bedeuten im gesamten Dokument: °C Grad Celsius, % Prozent, Ber. berechnete Werte, cm ist Zentimeter, DEE Diethylether, DME Dimethylether, DMF Dimethylformamid, DMSO Dimethylsulfoxid, DTT Dithiothreitol, EtOAc Ethylacetat, EtOH Ethanol, Gefunden gefundene Werte, g Gramm, h Stunde oder Stunden, kg Kilogramm, KOH Kaliumhydroxid, 1 Liter, M molar (Konzentration), MeOH Methanol, mg Milligramm, min Minute oder Minuten, ml Milliliter, mm Millimol oder Millimole, mM millimolar (Konzentration), MS Massenspektrum, N normal (Konzentration), NaOH Natriumhydroxid, nM nanomolar (Konzentration), NMR magnetisches Protonenkernresonanzspektrum, psi Pfund pro Quadratinch (pounds per square inch), RT Raumtemperatur, TEA Triethylamin, TFA Trifluoressigsäure, THF Tetrahydrofuran, μg Mikrogramm und μl Mikroliter.
  • Wie hierin offenbart ist, soll eine Verbindung im Umfang der Formel I immer so verstanden werden, dass sie alle aktiven Formen derartiger Verbindungen, einschließlich beispielsweise der freien Form davon, z.B. die Form der freien Säure oder der freien Base, und ebenso alle Prodrugs, polymorphen Verbindungen, Hydrate, Solvate, Stereoisomere, z.B. Diastereomere und Enantiomere, und dergleichen, sowie alle pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie oben beschrieben, einschließen. Es versteht sich ebenso, dass geeignete aktive Metaboliten der Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel I in jeglicher geeigneter Form ebenso hierin enthalten sind.
  • Insbesondere können bestimmte Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wie z.B. bestimmte Verbindungen der Formel I, asymmetrische Zentren aufweisen und daher in verschiedenen enantiomeren Formen vorliegen. Alle geeigneten optischen Isomere und Stereoisomere derartiger Verbindungen sowie Gemische davon sollen im Rahmen der Erfindung liegen. Hinsichtlich derartiger Verbindungen schließt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Racemats, einer einzelnen enantiomeren Form, einer einzelnen diastereomeren Form oder Gemischen davon, wie es geeignet ist, ein. Darüber hinaus können derartige Verbindungen ebenso als Tautomere vorliegen. Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung aller derartiger geeigneter Tautomere und Gemische davon.
  • Zusätzlich wird der Fachmann leicht erkennen, dass physiologisch aktive Verbindungen, die zugängliche Hydroxylgruppen aufweisen, häufig in Form pharmazeutisch annehmbarer Ester verabreicht werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können als an den Hydroxylgruppen gebildete Ester verabreicht werden. Während der Mechanismus bislang noch nicht untersucht worden ist und man nicht durch Theorie gebunden werden will, glaubt man, dass derartige Ester im Körper metabolisch gespalten werden und dass der tatsächliche Wirkstoff die Hydroxyverbindung selbst ist. Es ist möglich, wie seit langem in der pharmazeutischen Chemie bekannt gewesen ist, die Geschwindigkeit oder Dauer der Wirkung der Verbindung durch geeignetes Auswählen von Estergruppen einzustellen.
  • Aus dieser Offenbarung versteht der Fachmann, wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung sämtlicher geeigneter bekannter Verfahren hergestellt werden. Darüber hinaus veranschaulichen die REAKTIONSSCHEMATA der vorliegenden Beschreibung die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und, soweit nichts anderes angegeben ist, sind R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10, X und Y in den REAKTIONSSCHEMATA wie oben beschrieben. Q aus Verbindung 14 des SCHEMA A ist vorzugsweise Natrium oder Kalium, X1 aus den SCHEMATA D, I und L ist vorzugsweise Halogenid oder Sulfonat, T aus den SCHEMATA K und L ist wie unten beschrieben. Zusätzlich veranschaulichen die hierin aufgeführten Beispiele die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiter.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch Isotopen-markierte Verbindungen ein, die mit den in Formel I Genannten identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt sind, die von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, verschieden ist.
  • Beispiele von Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung eingebaut sein können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor ein, beispielsweise jeweils 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O,17O, 31P, 32P, 35S, 18F oder 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs davon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die oben erwähnten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingebaut sind, sind in Assays zur Wirkstoff- und/oder Substratgewebeverteilung nützlich. Tritium-, d.h. 3H- sowie Kohlenstoff-l4-, d.h. 14C-, Isotope sind aufgrund ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Darüber hinaus kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile ermöglichen, die auf gößere metabolische Stabilität, beispielsweise erhöhte in vivo-Halbwertzeit oder erniedrigte Dosierungsanforderungen, zurückzuführen sind, und kann somit unter einigen Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der in dem unten aufgeführten SCHEMA und/oder den unten aufgeführten BEISPIELEN beschriebenen Verfahren durch Ersetzen eines nicht-Isotop-markierten Reagens durch ein leicht erhältliches Isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien für jedes synthetische SCHEMA und Beispiel, das durch diese Beschreibung zur Verfügung gestellt wird, sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in den zuvor erwähnten US-PS Nrn. 5 401 772, 5 569 674 und 5 654 468 sowie der als EP 580 550 veröffentlichten EP-PS beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus einer gemeinsamen Zwischenstufe 2, wie unten beschrieben, hergestellt werden
    Figure 00220001
    die selbst gemäß sämtlicher geeigneter, im Stand der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden kann. Insbesondere wird der Fachmann auf Basis der vorliegenden Offenbarung verstehen, wie die gemeinsame Zwischenstufe 1 hergestellt wird, worin W Sauerstoff, (SO2)d, CH2 oder NR9 ist, wobei d und R9 wie oben beschrieben sind. Besonders bevorzugt ist, dass W Sauerstoff ist.
  • Beispielsweise kann die gemeinsame Zwischenstufe 1, in der W Sauerstoff ist ("1(a)"), entweder durch
    • (a)
      Figure 00230001
      Kupplung eines 4-Nitrophenols (oder eines entsprechenden Thiophenols) 2 mit einem Bisaryliodoniumtetrafluorborat 3 bei etwa Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF oder DMSO, in der Gegenwart eines geeigneten Kupferkatalysators, wie beispielsweise Kupferbronze, und einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA, Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid (J. Med. Chem, 38: 695-707 (1995));
    • (b)
      Figure 00230002
      Kupplung eines 4-Halogennitrobenzols 4 (M ist Halogen), wie beispielsweise ein 4-Iodnitrobenzol, ein 4-Bromnitrobenzol oder ein 4-Chlornitrobenzol, mit einem Phenol (oder einem Thiophenol) 5, wie beispielsweise ein 4-Fluorphenol, bei einer geeigneten erhöhten Temperatur (oberhalb von etwa 120°C, beispielsweise etwa 130°C) in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Kalium-t-butoxid, in einem polaren inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise DMSO oder N-Methylpyrrolidon (NMP); oder durch
    • (c)
      Figure 00230003
      Kupplung (bei RT in Dichlormethan) einer Phenylboronsäure 6 mit einem 4-Nitrophenol 2 in der Gegenwart von Kupfer(II)-acetat und einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA, Pyridin oder ein Gemisch aus TEA und Pyridin (Tetrahedron. Lett., 39: 2933–2936, 2937–2940 (1998)) hergestellt werden.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin sich R4 einer Verbindung der Formel I in der 3'-Position befindet und ein Sulfonamid, Amid, z.B. Carboxamid, Methylamino, Carbamoyl oder Sulfamoyl, Aryloxy, z.B. Phenyloxy oder Benzyloxy, Phenylsulfon oder Alkylsulfon ist, können jeweils beispielsweise gemäß der SCHEMATA A und B, C und D, E, F, G und J, H und I hergestellt werden, die nachfolgend durch die vorliegende Beschreibung bereitgestellt werden.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel I, worin sich R4 in der 3'-Position und R3 in der 2'-Position befinden und zusammengenommen Indanyl oder Tetrahydronaphthalyl sind, gemäß der SCHEMATA K und L hergestellt werden, die ebenso nachfolgend durch die vorliegende Beschreibung bereitgestellt werden.
  • Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel I, worin sich R4 in der 3'-Position und R5 in der 4'-Position befinden und R4 und R5 unter Bildung eines Indolyls zusammengenommen sind, gemäß SCHEMA M hergestellt werden, das nachfolgend bereitgestellt ist.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Formel I, in der sich R5 in der 4'-Position befindet und Fluor ist, gemäß SCHEMA N hergestellt werden, das nachfolgend bereitgestellt ist.
  • In den nachfolgend beschriebenen SCHEMATA A und C ist das Ausgangsmaterial ("A") die gemeinsame Zwischenverbindung 1, worin sich R5 in der 4'-Position befindet und Methoxy oder ("MeO") ist. In den nachfolgend beschriebenen Schemata E, H und I ist das Ausgangsmaterial ("B") die gemeinsame Zwischenverbindung 1, worin sich R5 in der 4'-Position befindet und MeO ist und sich R4 in der 3'-Position befindet und Wasserstoff ist. In SCHEMA N ist das Ausgangsmaterial ("C") die Verbindung 5, in der sich R5 in der 4'-Position befindet und Fluor ist.
  • Es ist selbstverständlich, dass die folgenden SCHEMATA allein zum Zwecke der Veranschaulichung bereitgestellt sind und die Erfindung, die durch die Ansprüche definiert ist, nicht einschränken.
  • SCHEMA A
    Figure 00250001
  • SCHEMA A – FORTSETZUNG
    Figure 00260001
  • SCHEMA A – FORTSETZUNG
    Figure 00270001
  • SCHEMA A – FORTSETZUNG
    Figure 00280001
  • SCHEMA B
    Figure 00290001
  • SCHEMA C
    Figure 00300001
  • SCHEMA C – FORTSETZUNG
    Figure 00310001
  • SCHEMA D
    Figure 00320001
  • SCHEMA E
    Figure 00330001
  • SCHEMA F
    Figure 00340001
  • SCHEMA F – FORTSETZUNG
    Figure 00350001
  • SCHEMA G
    Figure 00360001
  • SCHEMA H
    Figure 00370001
  • SCHEMA I
    Figure 00380001
  • SCHEMA J
    Figure 00390001
  • SCHEMA J – FORTSETZUNG
    Figure 00400001
  • SCHEMA J – FORTSETZUNG
    Figure 00410001
  • SCHEMA K
    Figure 00420001
  • SCHEMA K – FORTSETZUNG
    Figure 00430001
  • SCHEMA L
    Figure 00440001
  • SCHEMA M
    Figure 00450001
  • SCHEMA N
    Figure 00460001
  • Zu SCHEMA A:
  • sDie Nitro-Zwischenverbindung A kann in das 3'-Sulfonamid 7 oder 8 durch Umsetzung einer 3'-Chlor-sulfonylierten Zwischenverbindung von A und eines primären oder sekundären Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, THF, MeOH, EtOH oder Acetonitril, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA oder Diisopropylethylamin, umgewandelt werden. Chlorsulfonylierung von A kann unter Rühren einer Lösung von A in einer reinen Chlorsulfonsäure bei etwa 0°C bis etwa 25°C durchgeführt werden.
  • Das Sulfonamid 7 kann durch Alkylierung in das Sulfonamid 8 umgewandelt werden. Ein bevorzugtes Alkylierungsverfahren verwendet ein geeignetes Alkylierungsmittel, wie beispielsweise ein Alkylhalogenid, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, NaOH oder KOH, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, THF, DMSO, 2-Propanol, oder eine wässrige MeOH-Lösung.
  • Demethylierung von 8 zum Phenol 9 kann durch Umsetzung von 8 mit einem geeigneten Bortrihalogenid, wie beispielsweise Bortribromid oder Bortrichlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, bewerkstelligt werden.
  • Nitro-Reduktion von 9 zum Anilin 10 kann unter Verwendung im Stand der Technik wohlbekannter Methoden, wie beispielsweise Hydrierung oder Reduktion mit Zinkstaub oder Zinn(II)-chlorid, bewirkt werden.
  • Das Anilin 10 kann in das Oxamat 11 durch Umsetzung von 10 mit Diethyloxalat bei etwa 120°C für etwa 5 bis etwa 24 Stunden oder mit Ethyloxalylchlorid bei etwa RT in einem geeigneten wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise DEE, Dichlormethan, Chloroform oder THF, umgewandelt werden.
  • Das Oxamat 11 kann in die Oxamidsäure 12 und das Oxamid 13 unter Verwendung herkömmlicher, im relevanten Stand der Technik wohlbekannter Methoden umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Ester 11 zur Säure 12 unter Verwendung geeigneter wässriger alkalischer Mittel, wie beispielsweise Alkalimetallcarbonaten oder Hydroxiden, in einer wässrigen MeOH-Lösung hydrolysiert werden. Das Oxamid 13 kann durch Umsetzen des Esters 11 mit einem Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, THF oder MeOH, synthetisiert werden.
  • Die Säure 12 kann in die Salze 14, wie beispielsweise die Metall- oder Ammoniumsalze, durch Behandlung von 12 mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Base, wie beispielsweise Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxide, oder durch Austausch mit Carbonsäuresalzen oder Alkalisiloxiden oder durch Ionenautauschverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, umgewandelt werden.
  • Zu SCHEMA B:
  • Das primäre Anilin 10 kann in das sekundäre Anilin 15 gemäß im Stand der Technik wohlbekannter Methoden zur Umwandlung eines primären in ein sekundäres Amin, wie beispielsweise durch reduktive Alkylierung, umgewandelt werden. Eine bevorzugte reduktive Alkylierungsmethode verwendet ein Aldehyd oder ein Keton und ein Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel und wird am besten in der Gegenwart eines etwa 3Å-Molekularsiebs durchgeführt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumborhydrid. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind EtOH und MeOH.
  • Das resultierende Anilin 15 kann in das Oxamat 16 und nachfolgend in die Säure 17 durch z.B. Methoden, die zu denjenigen analog sind, die vorher im oben diskutierten SCHEMA A beschrieben worden sind, umgewandelt werden.
  • Zu SCHEMA C:
  • Die Nitro-Zwischenverbindung A kann durch Formylierung in den Aldehyd 18 umgewandelt werden. Ein bevorzugtes Formylierungsverfahren kann durch Umsetzung von A mit Hexamethylentetramin bei etwa 65°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise TFA, bewerkstelligt werden.
  • Der Aldehyd 18 kann zur Carbonsäure 19 gemäß im Stand der Technik wohlbekannter Methoden, beispielsweise der Jones-Oxidation, oxidiert werden. Bevorzugte Oxidationsmethoden schließen die Jones-Oxidation und diejenigen ein, die Natriumhypochlorit verwenden. Umsetzung des Aldehyds 18 mit Jones-Reagens (Chromsäure/wässrige Schwefelsäure) in Aceton liefert die Carbonsäure 19.
  • Die Nitro-enthaltende Carbonsäureverbindung 19 kann in drei Stufen (Demethylierung, Nitro-Reduktion und Oxamatbildung) durch beispielsweise Verfahren, die denjenigen analog sind, die im oben aufgeführten SCHEMA A beschrieben worden sind, in das Oxamat 20 umgewandelt werden.
  • Das Oxamat 20 kann gemäß im Stand der Technik bekannter Methoden in das 3'-Carboxamid-Derivat 21 umgewandelt werden. Beispielsweise sind Verwenden eines Säurechlorids oder -anhydrids (symmetrisch oder gemischt) von 20 mit einem Amin in einem geeigneten getrockneten aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, THF, DME oder DEE, in der Gegenwart einer Base, wie TEA, Dimethylaminopyridin oder Pyridin, zwei gebräuchlicherweise verwendete Methoden. Eine weitere Methode verwendet die Umsetzung von 20 und des erforderlichen Amins in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem beliebigen Standard-Carbodiimid-Kupplungsreagens, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolon und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat.
  • Der Ester 21 kann durch beispielsweise das Verfahren, das dem im oben diskutierten SCHEMA A beschriebenen analog ist, zur Oxamidsäure 22 hydrolisiert werden.
  • Zu SCHEMA D:
  • Das Amid 23 kann durch Umsetzung eines Säurechlorids oder -anhydrids (symmetrisch oder gemischt) von 19 mit einem primären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, THF, DME, DEE, in der Gegenwart einer Base, wie beispielsweise TEA, DMAP oder Pyridin, hergestellt werden.
  • Das Amid 23 kann durch Umsetzung eines Carboxamidanions von 23 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, zum Amid 24 alkyliert werden. Das Carboxamidanion von 23 kann in DMF mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, erzeugt werden. Die Alkylierung von 23 kann ebenso durch Phasentransferkatalyse ohne Lösungsmittel oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF oder DMSO, durchgeführt werden. Die Phasentransferreaktion verwendet Tetrabutylammoniumbromid ("TBAB") als Phasentransfermittel und Kaliumcarbonat, KOH oder NaOH als Base.
  • Das Amid 24 kann in die entsprechende Verbindung 21, beispielsweise in drei Stufen, durch zu den im oben diskutierten SCHEMA A beschriebenen analogen Verfahren umgewandelt werden.
  • Zu SCHEMA E:
  • Die Verbindung B kann beispielsweise in drei Stufen, durch zu den im oben aufgeführten SCHEMA A beschriebenen analogen Verfahren in das Oxamat 25 umgewandelt werden. Formylierung von 25 kann durch ein Formylierungsverfahren bewerkstelligt werden, das zu dem im oben aufgeführten SCHEMA C beschriebenen analog ist.
  • Der Aldehyd 26 kann in das z.B. Methylamino-Derivat 27 durch im Stand der Technik bekannte Methoden umgewandelt werden. Eine bevorzugte Methode verwendet reduktive Aminierung. Beispielsweise kann die reduktive Aminierung durch die Umsetzung des Aldehyds 26 mit einem Amin und einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel bewerkstelligt werden, und wird am besten in der Gegenwart eines 3Å-Molekularsiebs durchgeführt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und Natriumborhydrid. Bevorzugte organische Lösungsmittel schließen EtOH, MeOH und 1,2-Dichlorethan ein.
  • Zu SCHEMA F:
  • Das Oxamat 25 kann durch Nitrierung in die Nitroverbindung 28 umgewandelt werden. Die Nitroverbindung 28 kann in das entsprechende Anilin 29 durch beispielsweise katalytische Hydrierung oder chemische Reduktion mit Zinkstaub oder Zinn(II)-chlorid reduziert werden. Acylierung von 29 mit Carbonylchlorid in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA oder N,N-Diisopropylethylamin, liefert die diacylierte Verbindung 30. Das diacylierte Oxamat 30 kann durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise NaOH oder KOH, in einer wässrigen MeOH-Lösung in die Oxamidsäure 32 umgewandelt werden.
  • Sulfonylierung von 29 mit Sulfonylchlorid in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA oder N,N-Diisopropylethylamin, liefert die disulfonylierte Verbindung 31. Die Hydrolyse von 31 mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise NaOH oder KOH, in einer wässrigen MeOH-Lösung bei etwa 50°C erzeugt die Oxamidsäure 33.
  • Zu SCHEMA G:
  • Der Benzylether 37 kann durch Debenzylierung in das Phenol 38 umgewandelt werden. Die Behandlung von 37 mit Thioanisol in TFA bei Umgebungstemperatur liefert 38. Umwandlung von 38 in den Phenylether 39 kann durch Kupplung von 38 mit Aryliodoniumtetrafluorborat und Kupferbronze in der Gegenwart von Triethylamin in Dichlormethan oder Kupplung von 38 mit Arylboronsäure und Kupfer(II)-acetat in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise TEA, Pyridin oder einem Gemisch aus TEA und Pyridin, bewerkstelligt werden. Die Umwandlung von 39 in das Oxamat 40 kann beispielsweise in drei Stufen (Demethylierung, Nitro-Reduktion und Oxamatbildung) gemäß Verfahren bewerkstelligt werden, die den im oben diskutierten SCHEMA A beschriebenen analog sind. Die Oxamidsäure 41 wird durch alkalische Hydrolyse des Esters 40 hergestellt.
  • Zu SCHEMA H:
  • Die Behandlung von B mit einer Arylsulfonsäure in der Gegenwart von Eatons-Reagens bei erhöhter Temperatur stellt ein 3'-Arylsulfon 42 bereit. Demethylierung von 42, nachfolgende Hydrierung und nachfolgende Umsetzung mit Ethyloxalylchlorid liefert das Oxamat 43. Das Oxamat 43 kann zu Oxamidsäure 44 unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise NaOH oder KOH, hydrolysiert werden.
  • Zu SCHEMA I:
  • Die Nitroverbindung B kann in die 3'-Sulfinsäure 45 durch Behandeln mit Chlorsulfonsäure und nachfolgender Reduktion mit Natriumsulfit in der Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder NaOH, umgewandelt werden. Behandlung der Sulfinsäure 45 mit Alkylhalogenid in der Gegenwart einer Base, wie beispielsweise NaOH, KOH, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid oder Natriummethoxid, liefert das Alkylsulfon 46. Die Nitroverbindung 46 kann durch Demethylierung, Hydrierung und Oxamatbildung in das Oxamat 47 umgewandelt werden. Hydrolyse des Oxamats 47 unier basischen Bedingungen liefert die Oxamidsäure 48.
  • Zu SCHEMA J:
  • Der Methylether 18 kann unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die in SCHEMA A beschrieben sind, analog sind, in das Phenol 49 umgewandelt werden. Das Phenol 49 kann als Trimethylsilylethoxymethylether 50 durch Behandeln mit einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. THF, und nachfolgender Behandlung mit Trimethylsilylethoxymethylchlorid ("SEMCL") geschützt werden.
  • Behandlung des Aldehyds 50 mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid ("DIBALH") in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder THF, liefert 51. Reaktion des Alkohols 51 mit einem geeigneten Phenol unter Verwendung einer Azodicarbonylverbindung, z.B. 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin oder Diethylazodicarboxylat, und eines Phosphins, wie beispielsweise Triphenyl- oder Tributylphosphin, in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. THF oder Toluol, liefert den Ether 52.
  • Entfernung der in 52 vorliegenden "SEM"-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, wie z.B. Schwefel- oder Mineralsäure, in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. MeOH oder EtOH, oder alternativ dazu unter Fluorid-vermittelten Bedingungen (Tetrabutylammoniumfluorid/THF, Fluorwasserstoff/Acetonitril) liefert das Phenol 53. Reduktion der in 53 vorliegenden Nitrogruppe durch Refluxieren in Essigsäure mit einem gepulverten Metall, beispielsweise Zink oder Eisen, liefert das Amin 54. Umwandlung in das Oxamat 55 und die zugehörigen Oxamidsäuren und Oxamide wird unter Verwendung von Verfahren bewerkstelligt, die den in SCHEMA A detailliert beschriebenen analog sind.
  • Zu SCHEMA K:
  • Die Verbindungen 56–62 können gemäß Verfahren, die den oben beschriebenen analog sind, in Übereinstimmung mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden. Der Fachmann würde aus der vorliegenden Offenbarung, und insbesondere aus SCHEMA A, verstehen, wie Verbindung 62 in die in SCHEMA K ausführlich beschriebenen Oxamat-Derivate umgewandelt wird. T vervollständigt, wie oben diskutiert worden ist, wenn R3 und R4 zusammengenommen sind, einen carbocyclischen Ring A der Formel -(CH2)b- oder einen heterocyclischen Ring A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c- und -(CH2)j-Q-(CH2)k-, worin b, Q, c, j und k wie oben beschrieben sind und worin der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A jeweils unabhängig gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten (z.B. R21, R22), unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogenid oder Oxo, wie ebenso oben beschrieben, substituiert sind.
  • Zu SCHEMA L:
  • Erschöpfende Behandlung von 63 mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumhexamethyldisilazan, Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-t-butoxid, und einem geeigneten Alkylhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. THF, liefert die bis-alkylierte Zwischenverbindung 65. Dieses Verfahren wird stufenweise durchgeführt, wenn R21 und R22 verschieden sind, und in einem Einzelreaktionskolben, wenn R21 und R22 gleich sind.
  • Einer der in 65 vorliegenden Methylether kann unter Verwendung von Bortrichlorid oder Aluminiumchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Toluol, selektiv entschützt werden.
  • Reduktion der in 66 vorliegenden Ketonfunktionalität kann durch Behandlung mit einem Hydrosilan, vorzugsweise Triethylsilan, in der Gegenwart einer Säure, z.B. Methansulfonsäure oder TFA, mit oder ohne Vorliegen eines Lösungsmittels bewerkstelligt werden. Die Lösungsmittel können entweder protisch oder aprotisch sein, wobei Dichlormethan bevorzugt ist.
  • Der Fachmann wird aus der vorliegenden Beschreibung verstehen, wie die resultierenden reduzierten Verbindungen in die Ziel-Oxamat-Derivate umgewandelt werden.
  • T ist wie für SCHEMA K beschrieben.
  • Zu SCHEMA M:
  • Das Indol 69 kann durch Kuppeln des kommerziell erhältlichen 5-Hydroxyindols 67 mit dem 4-Iodnitrobenzol 68 bei etwa 125°C in der Gegenwart von Kaliumcarbonat für etwa 3 h hergestellt werden. Die Nitroverbindung 69 wird zur Zielverbindung 70 durch Hydrierung und Oxamatbildung umgewandelt.
  • Zu SCHEMA N:
  • Der Diarylether 72 wird durch Kuppeln des kommerziell erhältlichen Fluorphenols 71 mit dem 4-Halogennitrobenzol 4 bei 130°C in NMP in der Gegenwart von KOH hergestellt. Die Oxamidsäure 73 wird aus der Nitroverbindung 72 durch Hydrierung, Acylierung und Hydrolyse synthetisiert.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I bemerkt man, dass, wie der Fachmann einsehen würde, einige der zur Herstellung derartiger Verbindungen geeigneten Verfahren, wie z.B. durch die oben diskutierten SCHEMATA J und L dargestellt, den Schutz einer bestimmten Funktionalität erfordern können, beispielsweise um eine Störung durch eine derartige Funktionalität bei Reaktionen an anderen Stellen innerhalb des Moleküls zu verhindern oder die Intaktheit einer derartigen Funktionalität zu erhalten. Der Bedarf nach einem derartigen Schutz und die Art desselben werden in einfacher Weise durch den Fachmann ermittelt und werden in Abhängigkeit von beispielsweise der Natur der Funktionalität und den Bedingungen der ausgewählten Herstellungsmethode abhängen. Siehe beispielsweise T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Geeignete Schutzgruppen für sämtliche speziellen Funktionalitäten würden diejenigen einschließen, die unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen im Wesentlichen chemisch nicht reaktiv sind und die ohne erhebliches chemisches Ändern anderer Funktionalitäten einer gegebenen Zwischenverbindung der Verbindung der Formel I oder der Verbindung der Formel I selbst entfernt werden können. Die Schutzgruppe kann je nach Wunsch bei irgendeiner angegebenen Herstellungsmethode, beispielsweise in einer nachfolgenden Stufe, entfernt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung sind sauer, und sie bilden mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation ein Salz. Einige der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung sind basisch, und sie bilden mit einem pharmazeutisch annehmbaren Anion ein Salz. Alle derartigen Salze liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung, und sie können durch herkömmliche Verfahren, wie das Kombinieren der Säuren- und Baseneinheiten, üblicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, entweder in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, wie es geeignet ist, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Präzipitation mit einem Nicht-Lösungsmittel und nachfolgender Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle von wässrigen Lö sungen durch Lyophilisierung, wie es geeignet ist, gewonnen. Die Verbindungen können in kristalliner Form durch Auflösen in einem oder mehreren geeigneten Lösungsmitteln, wie Ethanol, Hexanen oder Wasser/Ethanol-Gemischen, erhalten werden.
  • Bevorzugte appetitzügelnde Mittel in den Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung schließen Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einen Neuropeptid-Y-Antagonisten, einen Cholecystokinin-A-Agonisten, einen Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitor, ein sympathiomimetisches Mittel, ein serotoninerges Mittel, einen Dopamin-Agonisten, einen Melanocyt-stimulierenden Hormonrezeptor-Agonisten oder ein Melanocyt-stimulierendes Hormonrezeptormimetikum, einen Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten, ein Melanocyt-stimulierendes Hormon-Analogon, einen Melanin-konzentrierenden Hormon-Antagonisten, das OB-Protein, ein Leptin-Analogon, einen Galanin-Antagonisten und einen Orexin-Rezeptor-Antagonisten ein.
    • Ein bevorzugter Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitor ist Sibutramin. Bevorzugte serotoninerge Mittel schließen Dexfenfluramin und Fenfluramin ein.
    • Ein bevorzugter Dopamin-Agonist ist Bromcriptin.
    • Ein bevorzugter Lipase-Inhibitor ist Tetrahydrolipstatin.
  • Geeignete appetitzügelnde Mittel für die Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise kann Phentermin wie in der US-PS Nr. 2 408 345 beschrieben hergestellt werden; kann Sibutramin wie in der US-PS Nr. 4 929 629 beschrieben hergestellt werden; können Fenfluramin und Dexfenfluramin wie in der US-PS Nr. 3 198 834 beschrieben hergestellt werden; und kann Bromcriptin wie in den US-PS Nrn. 3 752 814 und 3 752 888 beschrieben hergestellt werden.
  • Geeignete Lipase-Inhibitoren können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise kann Tetrahydrolipstatin {(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecan-1,3-säurelacton} wie beispielsweise in den US-PS Nrn. 5 274 143; 5 420 305; 5 540 917 und 5 643 874 beschrieben hergestellt werden.
  • Die Verabreichung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der vorliegenden Erfindung und eines appetitzügelnden Mittels oder eines Lipase-Inhibitors kann gemäß dieser Erfindung je nach Fall zeitlich hintereinander oder gleichzeitig erfolgen, wobei die gleichzeitige Methode im Allgemeinen bevorzugt ist. Zur aufeinanderfolgenden Verabreichung können eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung und ein appetitzügelndes Mittel oder ein Lipase-Inhibitor je nach Fall in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Zusätzlich können für eine aufeinanderfolgende Verabreichung die Verbindung, das Prodrug, das Isomer oder das pharmazeutisch annehmbare Salz der vorliegenden Erfindung und das appetitzügelnde Mittel (oder der Lipase-Inhibitor, je nach Fall) in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass eine derartige Verabreichung oral erfolgt. Es ist sogar bevorzugter, dass die Verabreichung oral und gleichzeitig erfolgt. Wenn der zu behandelnde Patient jedoch beispielsweise nicht dazu in der Lage ist zu schlucken oder die orale Aufnahme auf andere Weise beeinträchtigt oder nicht wünschenswert ist, wird parenterale oder transdermale Verabreichung geeignet sein. Wenn die Verabreichung aufeinanderfolgend ist, kann die Verabreichung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der vorliegenden Erfindung und eines appetitzügelnden Mittels oder eines Lipase-Inhibitors je nach Fall auf die gleiche Weise oder auf unterschiedliche Weise erfolgen.
  • Die Dosis einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung, die an einen Menschen oder an ein Tier verabreicht werden soll, ist über einen ziemlich weiten Bereich variabel und unterliegt der Beurteilung des behandelnden Arztes oder Veterinärs. Wie der Fachmann einsehen würde, kann es notwendig sein, die Dosis einer Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers dieser Erfindung anzupassen, wenn sie in der Form eines Salzes verabreicht wird, beispielsweise wenn ihre Salz-bildende Gruppierung ein nennenswertes Molekulargewicht besitzt. Die allgemeine Spanne der wirksamen Verabreichungsraten der Verbindungen, der Prodrugs, der Isomere oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung beträgt etwa 0,001 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Ein bevorzugter Bereich der wirksamen Verabreichungsraten der Verbindungen, Prodrugs, Isomere oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Erfindung beträgt etwa 0,01 mg/kg Körpergewicht bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Während es geeignet sein kann, die tägliche Dosis einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung in Portionen zu verschiedenen Tageszeiten zu verabreichen, wird in jedem beliebigen Fall die verabreichte Menge der Verbindung, des Prodrugs, des Isomers oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von derartigen Faktoren, wie der Löslichkeit der Verbindung, des Prodrugs, des Isomers oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung, der verwendeten Formulierung und dem Wege der Verabreichung (beispielsweise oral, transdermal, parenteral oder topical) abhängen.
  • Dosierungen der Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salzen der vorliegenden Erfindung können an Menschen durch sämtliche geeignete Wege verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Individual-Tabletten oder – Kapseln sollten im Allgemeinen von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg der Verbindung, des Prodrugs, des Isomers oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Dosierungen zur intravenösen Verabreichung liegen im Allgemeinen innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro Einzeldosis, wie erforderlich. Zur intranasalen Verabreichung oder zur Inhalator-Verabreichung ist die Dosierung im Allgemeinen als Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,1% bis etwa 1% (G/V) formuliert. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet sein wird, und sie wird beispielsweise mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall exemplarisch, es können jedoch natürlich Einzelumstände vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind, und alle derartigen Dosierungen an Verbindungen, Prodrugs, Isomeren und pharmazeutischen annehmbaren Salzen dieser Erfindung liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Jegliche geeignete Dosierung eines appetitzügelnden Mittels kann unter den Gesichtspunkten der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die derartige Mittel umfassen. Die Dosierung des appetitzügelnden Mittels liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, einzeln oder als eine geteilte Dosis, verabreicht. Wenn das appetitzügelnde Mittel beispielsweise Phentermin ist, beträgt die Dosierung an Phentermin etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Wenn das appetitzügelnde Mittel Sibutramin ist, beträgt der Dosierungsbereich außerdem etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Wenn das appetitzügelnde Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramin ist, beträgt der Dosierungsbereich etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag; und wenn das appetitzügelnde Mittel Bromcriptin ist, beträgt der Dosierungsbereich etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung des appetitzügelnden Mittels bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist, und sie wird beispielsweise mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechverhalten des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen an appetitzügelndem Mittel sind exemplarisch, es können jedoch natürlich individuelle Umstände bestehen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angemessen sind, und alle derartigen Dosierungen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Sämtliche geeigneten Dosierungen eines Lipase-Inhibitors können unter den Gesichtspunkten der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die derartige Inhibitoren umfassen. Die Dosierung des Lipase-Inhibitors liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, einzeln verabreicht oder als eine geteilte Dosis. Wenn der Lipase-Inhibitor beispielsweise Tetrahydrolipstatin ist, beträgt die Dosierung an Tetrahydrolipstatin vorzugsweise etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung an Lipase-Inhibitox ermitteln, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist, und sie wird beispielsweise mit dem Alter, dem Ge wicht und dem Ansprechverhalten des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen an Lipase-Inhibitoren sind exemplarisch, es können jedoch natürlich individuelle Umstände bestehen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche derartiger Lipase-Inhibitoren angemessen sind, und alle derartigen Dosierungen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
  • Sämtliche geeigneten Verabreichungswege können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Gewöhnlicherweise ist es bevorzugt, die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung aus Gründen der Bequemlichkeit oral zu verabreichen; jedoch können sie auch beispielsweise percutan oder als Suppositorien für die Aufnahme durch das Rektum verabreicht werden, wenn es in einem gegebenen Beispiel erwünscht ist. Wie oben beschrieben, kann die Verabreichung in einer Einzeldosis- oder in mehreren Dosen, wenn es geeignet ist, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung können allein verabreicht werden und werden vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden eine geeignete Menge einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung umfassen, d.h. eine Menge, die dazu ausreichend ist, die gewünschte Dosierung bereitzustellen.
  • Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Erfindung können in einer breiten Auswahl an unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie werden mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern in irgendeiner geeigneten Form kombiniert. Derartige Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine tägliche Dosis oder einen geeigneten Bruchteil einer täglichen Dosis in einer Dosierungseinheit enthalten, die eine einzelne Tablette oder eine Kapsel oder ein geeignetes Volumen einer Flüssigkeit sein kann.
  • Alle der üblichen Arten pharmazeutischer Zusammensetzungen können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich Tabletten, Pastillen, Dragees, Kautabletten, Granulaten, Pulvern, Sprays, Kapseln, Pillen, Mikrokapseln, Lösungen, parenteralen Lösungen, Pastillen, Injektionen (z.B. intravenös, intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan), Suppositorien, Elixieren, Sirups und Suspensionen.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung als Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder als wässrige Lösungen (z.B. wässriges Propylenglykol) je nach Fall verwendet werden, und sie werden am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise genügend Salze oder Glucose um die Lösung isotonisch zu machen, wobei der pH-Wert der Lösung geeignet eingestellt und gepuffert wird, wenn es nötig ist, und Tenside, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose. Derartige ölige Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Derartige wässrige Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet.
  • Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze können ebenso topisch verabreicht werden, und dies kann beispielsweise mittels Cremes, Gallerten, Salben, Lotionen, Gels, Pasten, Salben, und dergleichen, gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können ebenso transdermal verabreicht werden (beispielsweise durch die Verwendung eines Pflasters).
  • Sämtliche geeigneten Formulierungen zur transdermalen Applikation, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, können zum Einsatz kommen, und derartige Formulierungen würden im Allgemeinen auch einen geeigneten transdermalen Träger enthalten, beispielsweise ein absorbierbares, pharmakologisch annehmbares Lösungsmittel, um den Durchtritt der Verbindungen durch die Haut des Patienten zu fördern und zu unterstützen. Beispielsweise können geeignete transdermale Systeme die Form eines Verbands mit einer Verstärkung und einem Reservoir umfassen, das die betreffende Verbindung enthält. Solche Verband-artigen transdermalen Systeme können weiter geeignete Träger, Geschwindigkeitskontrollierende Barrieren und Mittel zum Befestigen des transdermalen Systems an der Haut des Patienten enthalten.
  • Wie nachfolgend detailliert beschrieben ist, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß allgemein angewandter Methoden unter Verwendung herkömmlicher, organischer oder anorganischer Additive, wie z.B. eines Exzipienten (z.B. Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat), eines Binders (z.B. Cellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Saccharose oder Stärke), eines Sprengmittels (z.B. Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcitrat), eines Gleitmittels (z.B. Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk oder Natriumlaurylsulfat), eines Aromastoffes (z.B. Zitronensäure, Menthol, Glycin oder Orangenpulver), eines Konservierungsmittels (z.B. Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben oder Propylparaben), eines Stabilisators (z.B. Zitronensäure, Natriumcitrat oder Essigsäure), eines Suspendiermittels (z.B. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Aluminiumstearat), eines Dispergiermittels (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose), eines Verdünnungsmittels (z.B. Wasser), eines Farbmittels, eines Emulgierungsmittels und eines basischen Wachses (z.B. Kakaobutter, weißes Petrolatum oder Polyethylenglykol), hergestellt werden.
  • Sämtliche Verbindungen, Prodrugs, Isomere oder pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Erfindung können leicht als Tabletten, Kapseln, und dergleichen, formuliert werden. Es ist bevorzugt, Lösungen aus wasserlöslichen Salzen, wie den Hydrochloridsalzen, herzustellen.
  • Im Allgemeinen werden sämtliche pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß in der pharmazeutischen Chemie üblicher Methoden hergestellt.
  • Kapseln können durch Vermischen einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Erfindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der geeigneten Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt werden. Die üblichen Verdünnungsmittel schließen inerte gepulverte Substanzen, wie Stärke vieler unterschiedlicher Arten, gepulverte Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle, und ähnliche essbare Pulver ein.
  • Tabletten können durch direkte Kompression, durch Feuchtgranulierung oder durch Trockengranulierung hergestellt werden. Ihre Formulierungen enthalten üblicherweise Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Sprengmittel, ebenso wie eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Erfindung. Übliche Verdünnungsmittel schließen beispielsweise verschiedene Arten von Stärke, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und gepulverten Zucker ein. Gepulverte Cellulose-Derivate können ebenso verwendet werden. Übliche Bindemittel für Tabletten schließen Substanzen wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose, und dergleichen, ein. Natürliche und synthetische Gummiarten sind ebenso geeignet, einschließlich Akaziengummi, Alginaten, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, und dergleichen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenso als Bindemittel dienen.
  • Ein Gleitmittel ist im Allgemeinen in einer Formulierung für Tabletten notwendig um die Tablette und die Presswerkzeuge vom Festkleben in der Form zu bewahren. Das Gleitmittel ist aus derartigen glatten Feststoffen, wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen ausgewählt.
  • Sprengmittel für Tabletten schließen Substanzen ein, die quellen, wenn sie befeuchtet sind, wodurch die Tablette aufgebrochen und eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Erfindung freigesetzt wird. Diese schließen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine und Gummis ein. Insbesondere Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, gepulverter Naturschwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Zitruspulpe und Carboxymethylcellulose können beispielsweise, ebenso wie Natriumlaurylsulfat, eingesetzt werden.
  • Tabletten sind häufig mit Zucker als ein Geschmacksstoff und Verschlussmittel oder mit Film-bildenden, schützenden Mitteln überzogen um die Lösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung können ebenso als Kautabletten unter Verwendung großer Mengen wohlschmeckender Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung formuliert sein, wie es heutzutage im Stand der Technik gut etabliert ist.
  • Wo es gewünscht wird, eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Erfindung als ein Suppositorium zu verabreichen, kann jegliches geeignete Grundmaterial eingesetzt werden. Kakaobutter ist ein traditionelles Grundmaterial für ein Suppositorium, das durch Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann um seinen Schmelzpunkt zu erhöhen. Mit Wasser mischbare Grundmaterialien für Suppositorien, umfassend insbesondere Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten, werden weit verbreitet verwendet.
  • Wie oben diskutiert worden ist, kann die Wirkung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung durch eine geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. Beispielsweise kann ein langsam lösliches Körnchen einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung hergestellt und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann durch Herstellen von Körnchen mit einigen unterschiedlichen Auflösungsgeschwindigkeiten und Befüllen der Kapseln mit einem Gemisch der Körnchen verbessert werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film überzogen sein, der der Auflösung für eine vorhersagbare Zeitdauer standhält. Die parenteralen Zubereitungen können ebenso durch Auflösen oder Suspendieren einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung je nach Fall in öligen oder emulgierten Vehikeln, die es gestatten, dass es nur langsam im Serum dispergiert wird, lang wirksam gemacht werden.
  • Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung können ebenso an einen anderen Säuger als einen Menschen verabreicht werden. Die Methode der Verabreichung und die zu verabreichende Dosierung an einen derartigen Säuger wird beispielsweise von der Tierspezies und der Krankheit oder dem Schaden, die zu behandeln sind, abhängen. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung können an Tiere in irgendeiner geeigneten Weise, z.B. oral, parenteral oder transdermal, in irgendeiner geeigneten Form, wie beispielsweise einer Kapsel, einem Bolus, einer Tablette, einem Körnchen, z.B. hergestellt durch Vermischen einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharamazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung, mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Carbowachs oder Carnubawachs, zusammen mit einem Gleitmittel, eine flüssige Durchtränkung oder Paste, beispielsweise hergestellt durch Dispergieren einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl oder Maisöl, verabreicht werden. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und Pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung können ebenso an Tiere als ein Imp lantat verabreicht werden. Derartige Formulierungen werden auf eine herkömmliche Weise gemäß der Standard-Veterinärpraxis hergestellt. Als eine Alternative können die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung mit der Wasserversorgung verabreicht werden, beispielsweise in Form einer Flüssigkeit oder eines wasserlöslichen Konzentrats. Zusätzlich dazu können die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung beispielsweise innerhalb der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung im Tierfutter verabreicht werden; beispielsweise kann ein konzentriertes Futteradditiv oder eine Vormischung zum Vermischen mit normalem Tierfutter, üblicherweise zusammen mit einem geeigneten Träger dafür, hergestellt werden. Der Träger vereinfacht die einheitliche Verteilung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutischen Salzes dieser Erfindung, beispielsweise im endgültigen Futter, mit dem die Vormischung vermischt wird. Geeignete Träger schließen Flüssigkeiten, wie Wasser, Öle, wie Sojabohnen-, Mais- und Baumwollsamenöl, oder flüchtige organische Lösungsmittel und Feststoffe, wie ein kleiner Anteil des Futters oder verschiedene geeignete Nahrungsmittel, einschließlich Alfalfa, Sojabohnen, Baumwollsamenöl, Leinsamenöl, Maiskolben, Mais, Melasse, Harnstoff und Knochen und Mineralmischungen, ein.
  • Da die vorliegende Erfindung einen Gesichtspunkt aufweist, der die Behandlung der hierin beschriebenen Erkrankungen/Krankheitsbilder mit einer Kombination von aktiven Ingredienzien betrifft, die getrennt voneinander verabreicht werden können, betrifft die Erfindung ebenso das Kombinieren getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in der Form eines Kits. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I oder ein Prodrug davon oder ein geometrisches oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder eines Isomers, und eine zweite Verbindung, wie oben beschrieben. Das Kit umfasst einen Behälter zur Aufnahme der getrennten Zusammensetzungen, wie eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folienverpackung. Typischerweise umfasst das Kit Anweisungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Form des Kits ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel eines derartigen Kits ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden zum Verpacken pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln, und dergleichen) in weitem Umfang eingesetzt. Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einer Folie eines relativ starren Materials, das mit einer Folie eines vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterials bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Kunststofffolie Aussparungen gebildet. Die Aussparungen besitzen die Größe und Form der Tabletten oder Kapseln, die verpackt werden sollen. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Aussparungen eingebracht, und die Folie aus relativ starrem Material wird gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie verschlossen, die der Seite gegenüberliegt, in der die Aussparungen gebildet worden sind. Als ein Ergebnis davon sind die Tabletten oder Kapseln in den Aussparungen zwischen der Kunstfolie und der Folie eingeschlossen. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Folie dergestalt, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelles Anlegen eines Drucks auf die Aussparungen entnommen werden können, wobei in der Folie an der Stelle der Aussparung eine Öffnung gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann durch diese Öffnung entfernt werden.
  • Es kann wünschenswert sein, eine Gedächtnishilfe an dem Kit, beispielsweise in der Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, vorzusehen, wobei die Zahlen den Tagen der Therapie entsprechen, an denen die so gekennzeichneten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte aufgedruckter Kalender, beispielsweise wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ....usw.....Zweite Woche, Montag, Dienstag,.....", usw. Andere Abwandlungen von Gedächtnishilfen sind leicht ersichtlich. Eine "tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln sein, die an einem gegebenen Tag genommen werden sollen. Ebenso kann eine tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines Prodrugs davon oder eines geometrischen oder optischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung, eines Prodrugs oder Isomers aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine tägliche Dosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies widerspiegeln.
  • In einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung wird ein Spender zur Verfügung gestellt, der so konstruiert ist, dass er die täglichen Dosierungen auf einmal in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verwendung abgibt. Vorzugsweise ist der Spender mit einer Gedächtnishilfe ausgerüstet um die Einhaltung der Therapie weiter zu vereinfachen. Ein Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein mechanischer Zähler, der die Zahl der täglichen Dosierungen anzeigt, die abgegeben worden sind. Ein weiteres Beispiel einer derartigen Gedächtnishilfe ist ein Batterie-betriebener Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallanzeige gekoppelt ist, oder ein hörbares Erinnerungssignal, das beispielsweise das Datum ausgibt, an dem die letzte tägliche Dosis genommen worden ist, und/oder einen daran erinnert, wann die nächste Dosis genommen werden soll.
  • Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I oder der Isomere davon oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derartiger Verbindungen oder Isomere davon können durch die Aktivität in mindestens einem der beiden nachfolgend beschriebenen Assays gezeigt werden.
  • ASSAY 1
  • Sauerstoffverbrauch
  • Wie der Fachmann auf dem betreffenden Gebiet einsehen würde, verbrauchen Tiere während erhöhtem Energieaufwand im Allgemeinen mehr Sauerstoff. Zusätzlich dazu werden metabolische Kraftstoffe, wie beispielsweise Glucose und Fettsäuren, zu CO2 und H2O mit begleitender Wärmeentwicklung oxidiert, was im Allgemeinen im Stand der Technik als Thermogenese bezeichnet wird. So ist die Messung des Sauerstoffverbrauchs bei Tieren, einschließlich Menschen und Haustieren, ein indirektes Maß der Thermogenese. Indirekte Kalorimetrie wird bei Tieren, z.B. Menschen, vom Fachmann auf dem betreffenden Gebiet im Allgemeinen eingesetzt um derartige Energieaufwendungen zu messen.
  • Der Fachmann versteht, dass erhöhter Energieaufwand und das begleitende Verbrennen metabolischer Kraftstoffe, was zur Erzeugung von Wärme führt, hinsichtlich der Behandlung von beispielsweise Fettleibigkeit wirksam sein kann. Wie dem Fachmann gut bekannt ist, beeinträchtigen Thyroidhormone die Herzfunktion, beispielsweise indem sie eine Erhöhung in der Herzfrequenz verursachen, und dementsprechend eine Erhöhung im Sauerstoffverbrauch mit begleitender Wärmeproduktion verursachen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, der Isomere davon und der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen und Isomere dieser Erfindung, eine thermogene Antwort zu erzeugen, kann gemäß dem folgenden Protokoll gezeigt werden.
  • A. Experimentelles.
  • Dieses in vivo-Screening ist konzepiert um die Wirksamkeit und die kardialen Wirkungen der Verbindungen zu beurteilen, die Gewebe-selektive Thyroidhormon-Agonisten sind. Die gemessenen Wirksamkeitsendpunkte sind der Sauerstoffverbrauch des gesamten Körpers und die Aktivität der mitochondrialen alpha-Glycerophosphat-Dehydrogenase ("mGPDH") der Leber. Die kardialen Endpunkte, die gemessen werden, sind das Herzgewicht und die Herz-mGPDH-Aktivität. Das Protokoll beinhaltet: (a) Verabreichen an dicke Zucker-Ratten über einen Zeitraum von etwa 6 Tagen, (b) Messen des Sauerstoffverbrauchs, und (c) Ernten von Gewebe zur Herstellung von Mitochondrien und nachfolgendes Prüfen der Enzymaktivität dadurch.
  • B. Präparierung von Ratten.
  • Männliche, dicke Zucker-Ratten mit einem Körpergewicht im Bereich von etwa 400 g bis etwa 500 g wurden etwa 3 bis etwa 7 Tage lang vor dem Beginn der Studie in Einzelkäfigen oder Standard-Laborbedingungen untergebracht.
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Isomers, Vehikel oder T3-Natriumsalz werden durch orale Sondenfütterung als eine einzelne tägliche Dosis, die zwischen etwa 15 Uhr und etwa 18 Uhr etwa 6 Tage lang gegeben wird, verabreicht. Eine Verbindung der Formel I oder ein Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung oder eines Isomers oder T3-Natriumsalz wird in einem geeignet kleinen Volumen etwa 1N NaOH gelöst und nachfolgend mit etwa 0,01N NaOH, die etwa 0,25% Methylcellulose (10:1, 0,01N NaOH/MC:1N NaOH) enthält, auf ein geeignetes Volumen gebracht. Das Darreichungsvolumen ist etwa 1 ml.
  • C. Sauerstoffverbrauch.
  • Etwa 1 Tag nachdem die letzte Dosis der Verbindung verabreicht worden ist, wird der Sauerstoffverbrauch unter Verwendung eines offenen Kreislaufs, eines indirekten Kalorimeters (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204) gemessen. Die Oxymax-Gassensoren werden mit N2-Gas und einem Gasgemisch (etwa 0,5% CO2, etwa 20,5% O2, etwa 79% N2) vor jedem Experiment kalibriert.
  • Die Versuchsratten werden aus ihren eigenen Käfigen entfernt, und ihre Körpergewichte werden aufgezeichnet. Die Ratten werden in die verschlossenen Kammern (43 × 43 × 10 cm) des Oxymax gesetzt, die Kammern werden in die Aktivitätsmonitore gesetzt, und die Luftflussrate durch die Kammern wird nachfolgend auf etwa 1,6 l/min bis etwa 1,7 l/min eingestellt.
  • Die Oxymax-Software berechnet dann den Sauerstoffverbrauch (ml/kg/h) durch die Ratten auf Basis der Flussgeschwindigkeit der Luft durch die Kammern und dem Unterschied im Sauerstoffgehalt am Einlass und am Auslass. Die Aktivitätsmonitore besitzen 15 Infrarotlichtstrahlen im Abstand von etwa einem Inch von jeder Achse entfernt, und die ambulatorische Aktivität wird aufgezeichnet, wenn zwei aufeinanderfolgende Strahlen durchbrochen werden, und die Ergebnisse werden als Zählungen aufgezeichnet.
  • Sauerstoffverbrauch und ambulatorische Aktivität werden nach jeweils etwa 10 min etwa 5 h bis etwa 6,5 h lang gemessen. Ruhe-Sauerstoffverbrauch wird bei den individuellen Ratten durch Bildung des Durchschnitts der Werte unter Ausschluss der ersten fünf Werte und der Werte, die während Zeitabschnitten erhalten worden sind, in denen die ambulatorische Aktivität etwa 100 Zählungen übersteigt, berechnet.
  • ASSAY 2
  • Binden an Thyroidhormon-Rezeptoren
  • Die Fähigkeit einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Isomers, ("die thyromimetischen Testverbindungen"), an Thyroidhormon-Rezeptoren zu binden, kann gemäß dem folgenden Protokoll gezeigt werden.
  • A. Herstellung von Kernextrakten aus Insektenzellen
  • High Five-Zellpellets (BTI-TN-5B1-4, Katalog-Nr. B855-02, Invitrogen®, Carlsbad, Kalifornien), die etwa 48 h nach Infizieren mit dem Baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland), die entweder menschliches TRα oder TRβ exprimieren, erhalten worden waren, wurden in eiskaltem Probenpuffer (10 mM Tris, pH 8,0; 1 mM MgCl2; 1 mM DTT; 0,05% Tween 20; 1 mM 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid; 25 μg/ml Leupeptin) suspendiert. Nach etwa 10-minütiger Inkubation auf Eis wurde die Suspension durch 20 Stösse mit einem Dounce-Homogenisator (VWR® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania) homogenisiert und bei etwa 800 × g 15 min lang bei 4°C zentrifugiert. Der Pellet (Nuklei) wurde in einem hypertonischen Puffer (0,4 M KCl; 10 mM Tris, pH 8,0; 1 mM MgCl2; 1 mM DTT; 0,05% Tween 20) suspendiert und etwa 30 min lang auf Eis inkubiert. Die Suspension wurde bei 100.000 × g etwa 30 min lang bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand (Kernextrakt) wurde in Proben mit einem Volumen von 0,5 ml bei –80°C gelagert.
  • B. Bindungsassay
  • Kompetetive Bindungsassays zur Messung der Wechselwirkung der thyromimetischen Testverbindungen mit Thyroidhormon-Rezeptor α1 und β1 (TRα und TRβ) werden gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Lösungen der thyromimetischen Testverbindungen (Endkonzentration der Verbindungen 20 mM) werden unter Verwendung von 100% DMSO als Lösungsmittel hergestellt. Jede Verbindung wird hintereinander in einem Assaypuffer (5 mM Tris-HCl, pH 8,0; 50 mM NaCl; 2 mM EDTA, 10% (V/V) Glycerin; 1 mM DTT, "Assaypuffer") gelöst, der 0,4 nM 125I-T3 (spezifische Aktivität von etwa 220 Ci/mmol) enthält, um Lösungen zu erhalten, deren Konzentration an Verbindungen von etwa 10 μM bis etwa 0,1 nM schwankte.
  • High Five-Kernextrakt aus Insektenzellen, der entweder TRα oder TRβ enthält, wird auf eine Protein-Gesamtkonzentration von 0,0075 mg/ml unter Verwendung des Assaypuffers als Verdünnungsmittel verdünnt.
  • Ein Volumen (100 μl) jeder Verdünnung der thyromimetischen Verbindung (enthält 0,4 nM 125I-T3) wird mit einem gleichen Volumen (100 μl) verdünntem Kernextrakt, der TRα1 oder TRβ1 enthält, vereinigt und etwa 90 min lang bei RT inkubiert. 150 μl der Probe der Bindungsreaktion werden entfernt und auf eine Filterplatte mit 96 Vertiefungen (Millipore®, Bedford, Massachusetts) aufgebracht, die vorher mit eiskaltem Assaypuffer gewaschen worden war. Die Platte wird eine Vakuumfiltration unter Verwendung eines Filtrationsmanifolds (Millipore®) unterzogen. Jede Vertiefung wird fünfmal durch die Zugabe von 200 μl eiskaltem Assaypuffer und nachfolgender Vakuumfiltration gewaschen. Die Platte wird aus dem Vakuumfiltrationsmanifold entfernt, der Boden der Platte wird kurz auf Papiertüchern getrocknet, dann werden 25 μl Wallac® (EG&G Wallac®, Gaithersburg, Maryland) Optiphase Supermix-Szintillationsmischung auf jede Vertiefung gegeben, und die Oberseite der Platte wird mit einem Kunststoffverschlussband abgedeckt (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois), und die Radioaktivität wird unter Verwendung eines Wallac® Microbeta-Szintillationszählers für Platten mit 96 Vertiefungen quantitativ bestimmt.
  • Die folgenden BEISPIELE sind allein zum Zwecke der Veranschaulichung vorgesehen und schränken die Erfindung, wie sie durch die Ansprüche definiert ist, nicht ein.
  • BEISPIEL 1
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl} oxamidsäure
  • Stufe A
  • 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether wurde durch Kuppeln von 2,6-Dichlor-4-nitrophenol mit (4,4'-Dimethoxydiphenyl)iodoniumtetrafluorborat in der Gegenwart von Kup ferpulver und TEA gemäß dem in J. Med. Chem., 38: 695-707 (1995) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Stufe B
  • Eine Lösung von reinem 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether (500 mg, 1,6 mmol) wurde bei 0°C mit Chlorsulfonsäure (877 ml, 7,5 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde sofort dunkelbraun. Das Gemisch wurde 5 min lang bei 0°C gerührt, und man ließ es auf RT erwärmen. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in 100 ml Eiswasser getropft. Der braune Niederschlag wurde mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat (1 × 100 ml), Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und unter Erhalt eines braunen Feststoffs eingeengt. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,32 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20–7,25 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,04 (s, 3H). MS ber.: 410,9, gef.: 392,1 [M-1 für 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzolsulfonsäure].
  • Stufe C
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzolsulfonylchlorid (200 mg, 0,48 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde bei RT Pyrrolidin (85 ml, 1,0 mmol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 1N HCl (5 ml) gequencht und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1N HCl (3 × 5 ml) und gesättigter wässriger NaHCO3 (2 × 5 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Hexan : EtOAc = 2:1) gereinigt, was einen weißen Feststoff ergab. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,30 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,02–7,05 (dd, 1H), 6,95–6,98 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,35–3,38 (m, 4H), 1,82–1,87 (m, 4H). MS ber.: 446,0, gef.: 447,0 (M+1).
  • Stufe D
  • Zu einer Lösung von 1-[5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzolsulfonyl]pyrrolidin (178,5 mg, 0,4 mmol) in 8 ml Chloroform wurde tropfenweise bei RT Bortribromid (1N in CH2Cl2, 2,4 ml, 2,4 mmol) gegeben. Nach 16-stündigem Rührem bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser gequencht. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt, mit CH2Cl2 (1 × 5 ml) und EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,31 (s, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,96–7,02 (m, 2H), 3,28–3,31 (m, 4H), 1,79–1,82 (m, 4H). MS ber.: 432,0, gef.: 431,1 (M-1).
  • Stufe E
  • Ein Gemisch von 4-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenol (166 mg, 0,38 mmol) und etwa 10% Pd/C-Katalysator (17 mg) in einer Mischung aus EtOAc (5 ml) und MeOH (10 ml) wurde 1 h lang bei einem Druck von 40 psi bei RT hydriert. Die Lösung wurde durch Celite® filtriert und eingeengt, was einen braunen Feststoff ergab. Das Produkt wurde in der nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,34 (s, 2H), 6,96–7,22 (breites s + m, SH), 3,19 (m, 4H), 1,73 (m, 4H). MS ber.: 402, gef.: 401,1 (M-1).
  • Stufe F
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Amino-2,6-dichlorphenoxy)-2-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenol (154 mg, 0,38 mmol) und Diethyloxalat (1,49 g, 10,2 mmol) wurde 4 h lang bei 120°C gerührt. Das überschüssige Diethyloxalat wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (0,5% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, was einen cremefarbenen Feststoff ergab. NMR (400 MHz, CDCl3) d 9,06 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,03–7,06 (dd, 1H), 6,96–6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,36–4,40 (q, 2H), 3,18–3,21 (m, 4H), 1,74–1,78 (m, 4H), 1,39 (t, 3H). MS ber.: 502, gef.: 501,1 (M-1).
  • Stufe G
  • Zu einer Lösung von N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester (10 mg, 0,02 mmol) in einem Gemisch aus H2O (0,5 ml) und MeOH (0,5 ml) wurden 2 Tropfen 3N KOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei RT gerührt, mit 1N HCl angesäuert und mit EtOAc (4 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff ergab. NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,96 (s, 2H), 7,02–7,06 (m, 2H), 6,95-6,98 (d, 1H), 3,28–3,31 (m, 4H), 1,78–1,81 (m, 4H). MS ber.: 474,0, gef.: 473,3 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Beispiele 1-1 bis 1-57 in einer zu der in BEISPIEL 1 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 1-1
  • N-[4-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 448,5, gef.: 447,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-2
  • N-[4-(4-Hydroxy-3-methylsulfamoylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 422,5, gef.: 421,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-3
  • N-{4-[3-(4-Fluorphenylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 502,5, gef.: 501,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-4
  • N-[4-(3-Dimethylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 436,5, gef.: 435,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-5
  • N-{4-[3-(Cyclopropylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,5, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-6
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamid-säureethylester, MS ber.: 476,6, gef.: 475,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-7
  • N-[4-(3-Cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,5, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-8
  • N-[4-(3-Cyclopentylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 476,6, gef.: 475,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-9
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,5, gef.: 461,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-10
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-1-sulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 476,6, gef.: 475,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-11
  • N-[4-(3-Cyclohexylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 490,6, gef.: 489,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-12
  • N-[4-(4-Hydroxy-3-propylsulfamoylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 450,5, gef.: 449,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-13
  • N-[4-(3-Butylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 464,5, gef.: 463,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-14
  • N-{4-[3-(Cyclopropylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 434,5, gef.: 433,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-15
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamid-säure, MS ber.: 448,5, gef.: 447,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-16
  • N-[4-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 420,4, gef.: 419,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-17
  • N-[4-(3-Cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 434,5, gef.: 433,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-18
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 468,1, gef.: 466,5 (M-1).
  • BEISPIEL 1-19
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure-ethylester, MS ber.: 482,1, gef.: 480,4 (M-1).
  • BEISPIEL 1-20
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopentylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 496,2, gef.: 494,9 (M-1).
  • BEISPIEL 1-21
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 510,2, gef.: 508,8 (M-1).
  • BEISPIEL 1-22
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-sulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 428,1, gef.: 426,7 (M-1).
  • BEISPIEL 1-23
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-sulfonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 496,1, gef.: 495,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-24
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorphenylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 522,1, gef.: 520,4 (M-1).
  • BEISPIEL 1-25
  • N-[3-Chlor-4-(3-dimethylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 456,1, gef.: 457,3 (M+1).
  • BEISPIEL 1-26
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-methylsulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 442,1, gef.: 441,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-27
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-propylsulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 470,1, gef.: 469,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-28
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-pentylsulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 498,2, gef.: 497,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-29
  • N-[3-Chlor-4-(3-hexylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 512,2, gef.: 511,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-30
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-octylsulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 540,3, gef.: 539,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-31
  • N-[3-Chlor-4-(3-decylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 568,3, gef.: 567,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-32
  • N-[4-(3-Butylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3-chlor-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 484,2, gef.: 483,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-33
  • N-{3-Chlor-4-[3-(ethylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 470,1, gef.: 469,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-34
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(methylpropylsulfamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamid-säureethylester, MS ber.: 484,2, gef.: 483,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-35
  • N-{4-[3-(Butylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3-chlor-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 498,2, gef.: 497,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-36
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(morpholin-4-sulfonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 498,1, gef.: 497,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-37
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclopropylmethylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 482,1, gef.: 481,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-38
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethylsulfamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 472,1, gef.: 471,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-39
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureisopropylester, MS ber.: 482,1, gef.: 481,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-40
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 440,1, gef.: 439,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-41
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 454,1, gef.: 452,8 (M-1).
  • BEISPIEL 1-42
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopentylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 468,1, gef.: 466,9 (M-1).
  • BEISPIEL 1-43
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 482,1, gef.: 481,0 (M-1).
  • BEISPIEL 1-44
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-sulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 400,0, gef.: 398,9 (M-1).
  • BEISPIEL 1-45
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorphenylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 494,1, gef.: 493,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-46
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-propylsulfamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 442,1, gef.: 441,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-47
  • N-[4-(3-Butylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3-chlor-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 456,1, gef.: 455,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-48
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(morpholin-4-sulfonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 470,1, gef.: 469,2 (M-1).
  • BEISPIEL 1-49
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 502,0, gef.: 501,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-50
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-sulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 564,1, gef.: 562,8 (M-1).
  • BEISPIEL 1-51
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 502,0, gef.: 500,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-52
  • N-{4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylsulfamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 542,0, gef.: 540,6 (M-1).
  • BEISPIEL 1-53
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(thiophen-2-ylmethyl}sulfamoyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 544,0, gef.: 542,3 (M-1).
  • BEISPIEL 1-54
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylsulfamoylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 490,0, gef.: 488,9 (M-1).
  • BEISPIEL 1-55
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-dimethylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 476,1, gef.: 475,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-56
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 474,1, gef.: 473,1 (M-1).
  • BEISPIEL 1-57
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropylsulfamoylphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 462,0, gef.: 461,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethylpiperidin-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Ein Gemisch aus 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether (5,0 g, 16 mmol), TFA (50 ml) und Hexamethylentetramin (3,35 g, 24 mmol) wurden 3 h lang bei 70°C gerührt, was eine gelbe Lösung ergab. TFA wurde durch Rotationsverdampfers entfernt, was ein viskoses gelbes Öl ergab, das mit H2O (100 ml) verdünnt und 0,5 h lang bei RT gerührt wurde. Gesättigte wässrige NaHCO3 (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab. MS ber.: 341,0, gef.: 340,4 (M-1).
  • Stufe B
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzaldehyd (1,0 g, 2,9 mmol) in Aceton (30 ml) wurde langsam Jones-Reagenz (3,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 h lang bei RT gerührt und mit Isopropanol (4 ml) gequencht. Der Feststoff wurde durch Filtration durch Celite® entfernt. Die bläuliche Lösung wurde eingeengt, was einen gelben Feststoff mit blauem Überstand ergab. Der Feststoff wurde in EtOAc gelöst und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe, ölige Feststoff wurde teilweise in EtOAc (25 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO3 (5 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 2N HCl angesäuert, mit EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab. MS ber.: 356,9, gef.: 357,8 (M-1).
  • Stufe C
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzoesäure (0,81 g, 2,3 mmol) in Chloroform (20 ml) wurde tropfenweise bei RT Tribromid (1N in CH2Cl2, 4,5 ml, 4,5 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei RT gerührt und mit H2O (20 ml) gequencht. Nach 0,5-stündigem Rühren bei RT wurde die wässrige Phase mit gesättigter wässriger NaHCO3 (30 ml) basisch gemacht. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit konzentnerter HCl angesäuert, was einen weißen Niederschlag ergab, der mit EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was einen gelb-weißen Feststoff ergab. MS ber.: 342,9, gef.: 341,8 (M-1).
  • Stufe D
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-hydroxybenzoesäure (0,69 g, 2 mmol) in einem Gemisch aus EtOAc (4 ml) und MeOH (12 ml) wurde bei RT 10% Pd/C (70 mg) gegeben. Die Lösung wurde bei einem Druck von 40 psi 2 h lang bei RT hydriert und dann durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. MS ber.: 312,9, gef: 311,9 (M-1).
  • Stufe E
  • Ein Gemisch aus 5-(2,6-Dichlor-4-nitrophenoxy)-2-hydroxybenzoesäure (0,63 g, 2 mmol) und Diethyloxalat (4,4 g, 30 mmol) wurde 3 h lang bei 140°C gerührt. Das überschüssige Diethyloxalat wurde im Vakuum entfernt, was einen braunen, öligen Feststoff ergab, der mit Hexanen verrieben wurde, um das verbleibende Diethyloxalat zu entfernen. Der lohefarbene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit CH2Cl2/Hexanen (5% CH2Cl2 in Hexanen) gewaschen. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. MS ber.: 413,0, gef.: 411,8 (M-1).
  • Stufe F
  • Zu einer Lösung von 5-[2,6-Dichlor-4-(ethoxyoxalylamino)phenoxy]-2-hydroxybenzoesäure (29 mg, 0,07 mmol) in THF wurde bei RT Thionylchlorid (25 mg, 0,21 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 60°C gerührt und im Vakuum eingeengt, was das Säurechlorid als lohefarbenen Feststoff ergab. Das Säurechlorid wurde in Chloroform (0,5 ml) gelöst, und dazu wurde Diisopropylethylamin (18 mg, etwa 0,14 mmol) und 3,3-Dimethylpiperidin (9,4 mg, 0,083 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 17 h lang bei RT gerührt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (6% Aceton in CH2Cl2) gereinigt, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab. MS ber.: 509,4, gef.: 507,2 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 2-1 bis 2-109 in einer zu der in Beispiel 2 beschriebenen analogen An und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 2-1
  • N-{4-[3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 488,6, gef.: 486,6 (M-1).
  • BEISPIEL 2-2
  • N-{4-[3-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 488,6, gef.: 486,5 (M-1).
  • BEISPIEL 2-3
  • N-{4-[3-(2,3-Dihydroindol-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 474,5, gef.: 473,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-4
  • N-{4-[3-(3,3-Dimethylpiperidin-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 468,6, gef.: 466,7 (M-1).
  • BEISPIEL 2-5
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-carbonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphe-nyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 530,6, gef.: 528,7 (M-1).
  • BEISPIEL 2-6
  • N-{4-[3-(Azepan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 454,5, gef.: 453,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-7
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-naphthalin-1-yl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 526,6, gef.: 525,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-8
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-phenyl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 476,5, gef.: 475,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-9
  • N-{4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 466,5, gef.: 465,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-10
  • N-{4-[3-(4-Chlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}-oxamidsäureethylester, MS ber.: 497,0, gef.: 495,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-11
  • N-{4-[3-(1-Cyclohexyl-(1R)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 482,6, gef.: 483,3 (M+1).
  • BEISPIEL 2-12
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-naphthalin-2-yl-(1R}-ethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 526,6, gef.: 525,4 (M-1).
  • BEISPIEL 2-13
  • N-[4-(3-Cyclobutylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 426,5, gef.: 425,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-14
  • N-[4-(3-Cyclopentylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 440,5, gef.: 439,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-15
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylpropylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 470,6, gef.: 469,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-16
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 426,5, gef.: 425,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-17
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(morpholin-4-carbonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 442,5, gef.: 441,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-18
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-naphthalin-1-yl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 498,5, gef.: 497,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-19
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-phenyl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 448,5, gef.: 447,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-20
  • N-{4-[3-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 398,4, gef.: 397,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-21
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 412,5, gef.: 411,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-22
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylpropylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 442,5, gef.: 441,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-23
  • N-{4-[3-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 426,5, gef.: 425,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-24
  • N-{4-[3-(Cyclohexylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 440,5, gef.: 439,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-25
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-carbonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 551,0, gef.: 549,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-26
  • N-{4-[3-(Azepan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3-chlor-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 475,0, gef.: 473,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-27
  • N-{3-Chlor-4-[3-(3,3-dimethylpiperidin-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 489,0, gef.: 487,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-28
  • N-(3-Chlor-4-{4-hydroxy-3-[(thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]phenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 489,0, gef.: 487,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-29
  • N-{3-Chlor-4-[3-(2,3-dichlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 551,8, gef.: 549,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-30
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylcarbamoyl-4-hyroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 432,9, gef.: 431,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-31
  • N-{3-Chlor-4-[3-(2,3-dihydroindol-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 494,9, gef.: 492,2, (M-1).
  • BEISPIEL 2-32
  • N-{3-Chlor-4-[3-(3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 507,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-33
  • N-{3-Chlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 507,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-34
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(indan-1-ylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 507,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-35
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(indan-5-ylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 507,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-36
  • N-{4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3-chlor-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 487,0, gef.: 485,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-37
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclohexyhnethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 489,0, gef.: 487,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-38
  • N-{3-Chlor-4-[3-(1-cyclohexyl-(1R)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 503,0, gef.: 501,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-39
  • N-{3-Chlor-4-[3-(1-cyclohexyl-(1S)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 503,0, gef.: 501,4 (M-1).
  • BEISPIEL 2-40
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-carbonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 460,9, gef.: 459,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-41
  • N-{4-[3-(Azocan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3-chlor-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 489,0, gef.: 487,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-42
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 475,0, gef.: 473,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-43
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(1-phenyl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 497,0, gef.: 495,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-44
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-propylcarbamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 434,9, gef.: 433,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-45
  • N-[4-(3-Butylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3-chlor-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 448,9, gef.: 447,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-46
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-pentylcarbamoylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,9, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-47
  • N-[3-Chlor-4-(3-hexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 477,0, gef.: 475,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-48
  • N-{3-Chlor-4-[3-(1,1-dimethylpropylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,9, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-49
  • N-[3-Chlor-4-(3-diisopropylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 477,0, gef.: 475,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-50
  • N-{3-Chlor-4-[3-(2,2-dimethylpropylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,9, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-51
  • N-{3-Chlor-4-[3-(1,2-dimethylpropylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,9, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-52
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(1-phenyl-(1S)-ethylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 497,0, gef.: 495,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-53
  • N-{3-Chlor-4-[3-(ethylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 434,9, gef.: 433,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-54
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(methylpropylcarbamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 448,9, gef.: 447,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-55
  • N-{3-Chlor-4-[3-(ethylisopropylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 462,2, gef.: 461,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-56
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 460,9, gef.: 459,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-57
  • N-{4-[3-(Azepan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3-chlor-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 446,9, gef.: 445,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-58
  • N-{3-Chlor-4-[3-(1-cyclohexyl-(1S)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 475,0, gef.: 473,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-59
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 432,9, gef.: 431,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-60
  • N-{4-[3-(Bicyclo [2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 507,4, gef.: 505,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-61
  • N-{4-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 507,4, gef.: 505,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-62
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(thiophen-2-ylmethyl)carbamoyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,4, gef.: 507,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-63
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(2-chlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 537,8, gef.: 535,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-64
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 571,5, gef.: 569,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-65
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 529,4, gef.: 527,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-66
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(indan-1-ylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 529,4, gef.: 527,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-67
  • N-(4-{3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dichlorphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 547,4, gef.: 545,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-68
  • N-{4-[3-(Azepan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 495,4, gef.: 493,3 (M-1).
  • BEISPIEL 2-69
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(4-methylpiperidin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 495,4, gef.: 493,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-70
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorphenylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 507,3, gef.: 505,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-71
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyclohexyhnethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,4, gef.: 507,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-72
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(1-cyclohexyl-(1R)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 523,4, gef.: 521,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-73
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(1-cyclohexyl-(1S)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 523,4, gef.: 521,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-74
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 481,3, gef.: 481,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-75
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methylpiperidin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 495,3, gef.: 493,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-76
  • N-{4-[3-(Biphenyl-3-ylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 565,4, gef.: 563,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-77
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 453,3, gef.: 453,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-78
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(2,3-dichlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 572,2, gef.: 571,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-79
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 467,3, gef.: 465,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-80
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 481,3, gef.: 479,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-81
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(naphthalin-1-ylmethyl)carbamoyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 533,4, gef.: 551,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-82
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 521,3, gef.: 519,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-83
  • N-{4-[3-(Azocan-1-carbonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,4, gef.: 507,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-84
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 543,4, gef.: 541,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-85
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylpropylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 511,4, gef.: 509,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-86
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(6-methoxy-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 559,4, gef.: 556,4 (M-1).
  • BEISPIEL 2-87
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(6-methyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 543,4, gef.: 541,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-88
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(4-isopropylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 545,4, gef.: 545,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-89
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 537,8, gef.: 535,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-90
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1R)-indan-1-ylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 529,4, gef.: 527,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-91
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-((1S)-indan-1-ylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 529,4, gef.: 527,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-92
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-phenyl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 517,4, gef.: 514,8 (M-1).
  • BEISPIEL 2-93
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-naphthalin-1-yl-(1S)-ethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 567,4, gef.: 564,8 (M-1).
  • BEISPIEL 2-94
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-difluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 539,3, gef.: 536,7 (M-1).
  • BEISPIEL 2-95
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3-chlor-4-fluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 555,8, gef.: 555,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-96
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(2-ch1or-4-fluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 555,8, gef.: 553,0 (M-1).
  • BEISPIEL 2-97
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-naphthalin-2-yl-(1R)-ethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 567,4, gef.: 565,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-98
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(2,4-dichlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 572,2, gef.: 572,9 (M+1).
  • BEISPIEL 2-99
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dichlorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 572,2, gef.: 571,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-100
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlor-3-trifluormethylbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 605,8, gef.: 606,9 (M+1).
  • BEISPIEL 2-101
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlor-2-fluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 555,8, gef.: 553,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-102
  • N-{4-[3-(4-tert.-Butylbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 559,5, gef.: 557,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-103
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 495,4, gef.: 493,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-104
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyicarbamoylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 455,3, gef.: 453,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-105
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(isopropyhnethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 469,3, gef.: 467,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-106
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamid-säureethylester, MS ber.: 467,3, gef.: 465,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-107
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 493,3, gef.: 491,1 (M-1).
  • BEISPIEL 2-108
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-dimethylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 413,2, gef.: 413,2 (M-1).
  • BEISPIEL 2-109
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylpropylaminocarbonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 483,4, gef.: 481,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(indan-1-ylaminomethyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Zu einer Lösung von 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether (10 g, 31,8 mmol) in Chloroform (200 ml) wurde tropfenweise bei 0°C Bortribromid (1N in CH2Cl2, 63,7 ml, 63,7 mmol) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei RT wurde die Reaktion mit H2O (200 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 1 h lang bei RT gerührt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (1 × 200 ml), gesättigter wässriger NaHCO3 (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines braunen Feststoffs eingeengt. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,28 (s, 2H), 6,67–6,70 (m, 2H), 6,61–6,64 (m, 2H). MS ber.: 299,0, gef.: 298,2 (M-1).
  • Stufe B
  • Zu einer Lösung von 2',6'-Dichlor-4-hydroxy-4'-nitrodiphenylether (9,5 g, 32 mmol) in einem Gemisch aus EtOAc (50 ml) und MeOH (150 ml) wurden 0,48 g 10% Pd/C gegeben. Das Gemisch wurde bei einem Druck von 40 psi bei RT 5 h lang hydriert. Die Lösung wurde durch Celite® filtriert und eingeengt, was einen braunen Feststoff ergab. NMR (400 MHz, CD3OD) d 6,71 (s, 2H), 6,66–6,68 (m, 2H), 6,59–6,61 (m, 2H). MS ber.: 269,0, gef.: 268,2 (M-1).
  • Stufe C
  • Ein Gemisch aus 2',6'-Dichlor-4-hydroxy-4'-aminodiphenylether (8,6 g, 31,8 mmol) und Diethyloxalat (69,8 g, 47,8 mmol) wurde 2 h lang bei 140°C gerührt, was eine braune Lösung ergab. Das überschüssige Diethyloxalat wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende ölige, braune Feststoff wurde mit einem Gemisch aus CH2Cl2/Hexan(1/9, 200 ml) 1 h lang verrieben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit CH2Cl2/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, was einen lohefarbenen Feststoff ergab. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,68 (s, 2H), 6,59–6,61 (m, 2H), 6,53–6,55 (m, 2H), 4,25–4,30 (q, 2H), 1,27–1,31 (t, 3H). MS ber.: 369,0, gef.: 367,5 (M-1).
  • Stufe D
  • Ein Gemisch aus N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxarnidsäureethylester (500 mg, 1,35 mmol), TFA (5,0 ml) und Hexamethylentetramin (284 mg, 2,03 mmol) wurde 1 h lang bei 75°C gerührt, was eine rot-braune Lösung ergab. Die Lösung wurde auf RT abgekühlt. TFA wurde unter reduziertem Druck entfernt, und 20 ml H2O wurden zu dem verbleibenden braunen Öl gegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei RT wurde das Gemisch mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Wässriger NaHCO3 basisch gemacht und mit zusätzlichem EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 30 ml), H2O (50 ml), 1N HCl (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, was eine braunen Feststoff ergab. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, was einen weißen Feststoff ergab. NMR (400 MHz, CDCl3) d 10,72 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,14–7,17 (dd, 1H), 6,96–6,98 (d, 1H), 6,89–6,90 (d, 1H), 4,42–4,47 (q, 2H), 1,23–1,27 (t, 3H). MS ber.: 397,0, gef.: 395,7 (M-1).
  • Stufe E
  • Zu einem Gemisch aus N-[3,5-Dichlor-4-(3-formyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester (30 mg, 0,08 mmol) und Aminoindan (10 mg, 0,08 mmol) in Dichlorethan (1,0 ml) wurde Natriumiriacetoxyborhydrid (22,4 mg, 0,11 mmol) und Essigsäure (4,5 mg, 0,08 mmol) in einzelnen Portionen gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung klar und gelb. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (5 ml) gequencht und mit Et2O (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, was das Rohprodukt als ein gelbes Glas ergab. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (5% Et2O in CH2Cl2) gereinigt, was die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff lieferte. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,94 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,36–7,37 (d, 1H), 7,19–7,25 (m, 4H), 6,75–6,77 (d, 1H), 6,61–6,64 (dd, 1H), 6,54–6,55 (d, 1H), 4,40–4,46 (q, 2H), 4,30–4,33 (t, 1H), 4,05–4,08 (d, 1H), 3,95–3,98 (d, 1H), 2,98–3,06 (m, 1H), 2,81–2,88 (m, 1H), 2,42–2,51 (m, 1H), 1,88–1,96 (m, 1H), 1,41–1,45 (t, 3H). MS ber.: 514,20, gef.: 513,1 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 3–1 bis 3-54 in einer zu der in BEISPIEL 3 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 3-1
  • N-{4-[3-(2,3-Dihydroindol-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 460,5, gef.: 459,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-2
  • N-{4-[3-(3,3-Dimethylpiperidin-1-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 454,6, gef.: 453,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-3
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 516,6, gef.: 515,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-4
  • N-{4-[3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 474,6, gef.: 473,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-5
  • N-(4-{3-[(4-Fluorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 466,5, gef.: 465,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-6
  • N-(4-{3-[(4-Chlorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 483,0, gef.: 481,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-7
  • N-(4-[4-Hydroxy-3-[(4-isopropylbenzylamino)methyl]phenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 490,6, gef.: 489,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-8
  • N-[4-(3-Azepan-1-ylmethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 440,5, gef.: 439,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-9
  • N-[4-(3-{[Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 492,5, gef.: 491,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-10
  • N-(4-{4-Hydroxy-3-[(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino)methyl]phenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 488,6, gef.: 487,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-11
  • N-[4-(3-Dimethylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 386,5, gef.: 385,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-12
  • N-(4-{4-Hydroxy-3-[(methylpropylamino)methyl]phenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 414,9, gef.: 413,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-13
  • N-[4-(3-Cyclopropylamiuomethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 398,5, gef.: 397,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-14
  • N-[4-(4-Hydroxy-3-morpholin-4-ylmethylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 428,5, gef.: 427,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-15
  • N-(4-{4-Hydroxy-3-[(isopropylmethylamino)methyl]phenoxy}-3,5-dimethylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 414,5, gef.: 413,5 (M-1).
  • BEISPIEL 3-16
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(isopropylaminomethyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 400,5, gef.: 399,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-17
  • N-[4-(3-Cyclobutylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 412,5, gef.: 411,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-18
  • N-[4-(3-Cyclopentylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 426,5, gef.: 425,4 (M-1).
  • BEISPIEL 3-19
  • N-{3-Chlor-4-[3-(3,3-dimethylpiperidin-1-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 461,0, gef.: 461,1 (M+1).
  • BEISPIEL 3-20
  • N-{3-Chlor-4-[3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 467,0, gef.: 467,2 (M+1).
  • BEISPIEL 3-21
  • N-(3-Chlor-4-{3-[(4-fluorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 486,9, gef.: 485,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-22
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 537,1, gef.: 535,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-23
  • N-(3-Chlor-4-{3-[(4-chlorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 503,4, gef.: 501,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-24
  • N-(3-Chlor-4-{4-hydroxy-3-[(4-isopropylbenzylamino)methyl]phenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 511,2, gef.: 509,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-25
  • N-{3-Chlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 495,0, gef.: 493,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-26
  • N-[4-(3-Azepan-1-ylmethyl-4-hydroxyphenoxy)-3-chlor-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 461,0, gef.: 459,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-27
  • N-[4-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3-chlor-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 513,0, gef.: 511,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-28
  • N-(3-Chlor-4-{4-Hydroxy-3-[(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino)methyl]phenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 507,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-29
  • N-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 406,9, gef.: 405,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-30
  • N-(3-Chlor-4-{4-Hydroxy-3-[(methylpropylamino)methyl]phenoxy}-5-methylphenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 434,9, gef.: 433,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-31
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 418,9, gef.: 417,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-32
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 487,3, gef.: 487,2 (M+1).
  • BEISPIEL 3-33
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,3-dimethylpiperidin-1-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 481,4, gef.: 481,2 (M+1).
  • BEISPIEL 3-34
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(indan-1-ylaminomethyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 501,4, gef.: 499,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-35
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-ylmethyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 501,4, gef.: 501,1 (M+1).
  • BEISPIEL 3-36
  • N-[4-(3-Azepan-1-ylmethyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamidsäuremethylester, MS ber.: 467,4, gef.: 465,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-37
  • N-(3,5-Dichlor-4-{3-[(1-cyclohexyl-(1R)ethylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,4, gef.: 507,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-38
  • N-{4-[3-(Bicyclo [2.2.1]hept-2-ylaminomethyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 493,4, gef.: 491,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-39
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(3-methyl-3-phenylpiperidin-1-ylmethyl}phenoxy]phenyl}oxamidsäuremethylester, MS ber.: 557,5, gef.: 555,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-40
  • N-(3,5-Dichlor-4-{3-[(4-fluorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 507,35, gef.: 505,0 (M-1).
  • BEISPIEL 3-41
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-Hydroxy-3-[(1-phenyl-(1R)ethylamino)methyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 503,4, gef.: 501,0 (M-1).
  • BEISPIEL 3-42
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(1-phenyl-(1S)ethylamino)methyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 503,4, gef.: 501,0 (M-1).
  • BEISPIEL 3-43
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-{[(naphthalin-1-ylmethyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 539,4, gef.: 536,7 (M-1).
  • BEISPIEL 3-44
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(1-naphthalin-1-yl-(1R)ethylamino)methyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 553,5, gef.: 550,8 (M-1).
  • BEISPIEL 3-45
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino)methyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 529,4, gef.: 526,8 (M-1).
  • BEISPIEL 3-46
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 481,4, gef.: 478,8 (M-1).
  • BEISPIEL 3-47
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 467,4, gef.: 465,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-48
  • N-[4-(3-{[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 533,4, gef.: 531,0 (M-1).
  • BEISPIEL 3-49
  • N-(3,5-Dichlor-4-{3-[(4-chlorbenzylamino)methyl]-4-hydroxyphenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 523,8, gef.: 521,1 (M-1).
  • BEISPIEL 3-50
  • N-(3,5-Dichlor-4-{4-hydroxy-3-[(4-isopropylbenzylamino)methyl]phenoxy}phenyl)oxamidsäureethylester, MS ber.: 531,4, gef.: 529,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-51
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-methylaminomethylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 413,3, gef.: 411,2 (M-1).
  • BEISPIEL 3-52
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 439,3, gef.: 437,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-53
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-morpholin-4-ylmethylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 469,3, gef.: 467,3 (M-1).
  • BEISPIEL 3-54
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylaminomethyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 453,3, gef.: 451,3 (M-1).
  • BEISPIEL 4
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(isopropylmethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamid
  • Durch eine Lösung von N-{4-[4-Hydroxy-3-(isopropylmethylcarbamoyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester (7,1 mg, 0,017 mmol) in 1 ml EtOH ließ man in der Gegenwart von Magnesiumsulfat (10 mg) 10 min lang bei 0°C NH3-Gas perlen. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen. Nach 0,5-stündigem Rühren bei RT wurde die Lösung mit 2 ml CH2Cl2 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde. MS ber.: 399,5, gef.: 398,4 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die Beispiele 4-1 bis 4-10 in einer zu der in Beispiel 4 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 4-1
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methylcarbamoyl)phenoxy)-3,5-dimethylphenyl}oxamid, MS ber.: 441,5, gef. 440,5 (M-1).
  • BEISPIEL 4-2
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamid, MS ber.: 465,1, gef.: 464,2 (M-1).
  • BEISPIEL 4-3
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(morpholin-4-sulfonyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamid, MS ber.: 469,1, gef.: 468,2 (M-1).
  • BEISPIEL 4-4
  • N-[4-(3-Benzolsulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamid, MS ber.: 480,0, gef.: 479,2 (M-1).
  • BEISPIEL 4-5
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamid, MS ber.: 431,1, gef.: 430,3 (M-1).
  • BEISPIEL 4-6
  • N-{3-Chlor-4-[3-(cyclopropyhnethylaminosulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamid, MS ber.: 453,1, gef.: 452,3 (M-1).
  • BEISPIEL 4-7
  • N-{3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(methylpropylsulfamoyl)phenoxy]-5-methylphenyl}oxamid, MS ber.: 455,1, gef.: 454,2 (M-1).
  • BEISPIEL 4-8
  • N-{4-[4-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamid, MS ber.: 397,4, gef.: 396,3 (M-1).
  • BEISPIEL 4-9
  • N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamid, MS ber.: 439,1, gef.: 438,2 (M-1).
  • BEISPIEL 4-10
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamid, MS ber.: 411,5, gef.: 410,3 (M-1).
  • BEISPIEL 5
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Ein Gemisch aus 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether (250 mg, 0,80 mmol), p-Chlorbenzolsulfonsäure (90%, 290 mg, 1,4 mmol) und Eatons Reagenz wurde 5 h lang bei 80°C gerührt und auf RT abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweise Zugabe in 30 ml Eiswasser gequencht. Ein weißer Niederschlag wurde gebildet. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in CH2Cl2 aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch präparative DC (25% EtOAc in Hex) gereinigt. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,29–8,30 (s, 2H), 7,83–7,86 (d, 2H), 7,53–7,54 (d, 1H), 7,42–7,46 (d, 2H), 7,04–7,07 (dd, 1H), 6,82–6,87 (d, 1H), 3,73 (s, 3H). MS ber.: 486,9, gef.: 486,0 (M-1).
  • Stufe B
  • Die Titelverbindung dieses BEISPIELS 5 kann aus dem Produkt der Stufe A durch Demethylierung, Hydrierung und Oxamatbildung gemäß den Methoden, die den in der vorliegenden Offenbarung beschriebenen analog sind, und bekannter Verfahren hergestellt werden. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,95 (s, 1H), 8,68 (breit s, 1H), 7,80–7,82 (d, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,49–7,51 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,00–7,02 (dd, 1H), 6,93–6,95 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,44 (t, 3H). MS ber.: 543,0, gef.: 542,1 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 5-1 bis 5-12 in einer zu der in BEISPIEL 5 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 5-1
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 514,9, gef.: 513,0 (M-1).
  • BEISPIEL 5-2
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 495,0, gef.: 494,1 (M-1).
  • BEISPIEL 5-3
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamid, MS ber.: 494,0, gef.: 493,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-4
  • N-[4-(3-Benzolsulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 509,0, gef.: 508,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-5
  • N-[4-(3-Benzolsulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 481,0, gef.: 480,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-6
  • N-[4-(3-Benzolsulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dichlorphenyl]oxamid, MS ber.: 480,0, gef.: 479,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-7
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(naphthalin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 559,0, gef.: 558,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-8
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(naphthalin-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 531,0, gef.: 530,1 (M-1).
  • BEISPIEL 5-9
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(naphthalin-2-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 559,0, gef.: 558,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-10
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(naphthalin-2-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 559,0, gef.: 558,2 (M-1).
  • BEISPIEL 5-11
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(toluol-4-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 495,0, gef.: 494,1 (M-1).
  • BEISPIEL 5-12
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(toluol-4-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamid, MS ber.: 494,0, gef.: 493,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Unter Kühlung mit einem Eisbad wurde 2',6'-Dichlor-4-methoxy-4'-nitrodiphenylether (5 g, 16 mmol) portionsweise zu Chlorsulfonsäure (14 g, 120 mmol) gegeben. Die resultierende rötlichbraune Lösung ließ man auf RT erwärmen, und sie wurde 1 h lang bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise in Eiswasser (200 ml) gegeben, mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt, was einen lohefarbenen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde portionsweise zu einer Lösung von Na2SO3 (6 g, 48 mmol) in H2O (12 ml) gegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von 32%iger wässriger NaOH basisch gemacht, und der pH-Wert wurde auf 9,0 eingestellt. Nach 2-stündigem Rühren bei 65°C und nachfolgendem 19-stündigem Rühren bei 25°C wurde die Lösung mit 1N HCl angesäuert, und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das Produkt ergab. MS ber.: 377,0, gef.: 376,1 (M-1).
  • Stufe B
  • Zu einer Lösung von Natriumethoxid (0,29 mmol) in EtOH wurden bei RT 2-Methoxy-4-(2',6'-dichlor-4'-nitrophenoxy)benzolsulfinsäure (100 mg, 0,26 mmol), das Produkt aus Stufe A, und Cyclopropylmethylbromid (143 mg, 1,1 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 18 h lang unter Rückfluss gerührt und auf RT abgekühlt. Zu der Lösung wurde 1N HCl (5 ml) gegeben, und nachfolgend wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (EtO-Ac:Hex, 1:1) gereinigt, was einen Feststoff ergab. MS ber.: 431,0, gef.: 431,0 (M).
  • Stufe C
  • Die Titelverbindung dieses BEISPIELS 6 kann aus dem Produkt aus Stufe B durch Demethylierung, Hydrierung und Oxamatbildung gemäß den in BEISPIEL 1 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt werden. NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,93 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,10–7,13 (m, 1H), 6,96–6,99 (m, 2H), 4,41 (q, 2H), 3,01 (d, 2H), 1,41 (t, 3H), 0,95–0,99 (m, 1H), 0,54–0,58 (m, 2H), 0,11–0,14 (m, 2H). MS ber.: 487,0, gef.: 485,9 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 6-1 bis 6-13 in einer zu der in BEISPIEL 6 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 6-1
  • N-[4-(4-Hydroxy-3-methansulfonylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 379,1, gef.: 378,2 (M-1).
  • BEISPIEL 6-2
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-ethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 433,0, gef.: 432,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6-3
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(propan-2-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS ber.: 475,0, gef.: 474,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6-4
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 501,0, gef.: 499,9 (M-1).
  • BEISPIEL 6-5
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure-ethylester, MS ber.: 529,1, gef.: 528,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6-6
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamid-säureethylester, MS ber.: 501,0, gef.: 499,9 (M-1).
  • BEISPIEL 6-7
  • N-{4-[3-(Butan-1-sulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dichlorphenyl}oxamidsäure, MS ber.: 461,0, gef.: 460,2 (M-1).
  • BEISPIEL 6-8
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-phenylmethansulfonylphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 495,0, gef.: 493,9 (M-1).
  • BEISPIEL 6-9
  • N-{3,5-Dichlor-4-[4-hydroxy-3-(propan-1-sulfonyl)phenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS ber.: 447,0, gef.: 446,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6-10
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorphenylmethansulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamid-säure, MS ber.: 513,0, gef.: 512,0 (M-1).
  • BEISPIEL 6-11
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 459,0, gef.: 458,2 (M-1).
  • BEISPIEL 6-12
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 473,0, gef.: 472,2 (M-1).
  • BEISPIEL 6-13
  • N-[4-(3-Cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 419,1, gef.: 418,0 (M-1).
  • BEISPIEL 7
  • 4-(3-Phenoxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol
  • Stufe A
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd (10 g) in MeOH (100 ml) wurde tropfenweise Wasserstoffperoxid (5,5 ml einer 30%igen wässrigen Lösung) gegeben. Nach Erwärmen auf RT wurde konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung ließ man 1,5 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylether/gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, eine weitere organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein Öl ergab. Flashchromatographie (20% Ethylacetat/Hexane) lieferte 3-Benzyloxy-4-methoxyphenol (5,8 g).
  • Stufe B
  • Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-4-methoxyphenol (3 g) in DMSO (2 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,6 g) gegeben. Nach 30 Minuten wurde 4-Chlor-3,5-dimethylnitrobenzol (2 g) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 h lang auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1N wässriger NaOH verteilt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 4-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (1,9 g) als einen orangen Feststoff lieferte.
  • Stufe C
  • Eine Lösung von 4-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (1,65 g), TFA (3,5 ml) und Thioanisol (2,2 ml) wurde 4 h lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie lieferte 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (1,2 g) als ein gelbes Öl.
  • Stufe D
  • Eine Lösung von 4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (150 mg), Phenylboronsäure (190 mg), Kupfer(II)-acetat (189 mg) und TEA (0,22 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde 6 h lang gerührt. Die Reaktion wurde in Ethylacetat verdünnt, mit 1N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde flashchromatographiert (10% DEE/Petrolether}, was 4-(3-Phenoxy-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (130 mg) als einen farblosen Feststoff ergab.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 7-1 bis 7-9 in einer der in BEISPIEL 7 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 7-1
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-phenoxyphenoxy)phenyloxamidsäureethylester, MS gef.: 460.
  • BEISPIEL 7-2
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS gef.: 495.
  • BEISPIEL 7-3
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-chlorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS gef.: 467.
  • BEISPIEL 7-4
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-phenoxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS gef: 432.
  • BEISPIEL 7-5
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, MS gef.: 478.
  • BEISPIEL 7-6
  • N-{3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure, MS gef.: 450.
  • BEISPIEL 7-7
  • N-{4-[3-(4-Fluorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS gef.: 410.
  • BEISPIEL 7-8
  • N-[4-(4-Hydroxy-3-phenoxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS gef.: 392,
  • BEISPIEL 7-9
  • N-{4-[3-(4-Chlorphenoxy)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, MS gef.: 426.
  • BEISPIEL 8
  • 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-methoxyindan
  • Stufe A
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 4,7-Dimethoxyindan-1-on (1 g) in THF (20 ml) wurde Lithiumhexamethyldisilizan (6,2 ml einer 1M-Lösung in THF) gegeben. Nach 45 min wurde Methyliodid (0,4 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch ließ man 3 h bei RT rühren.
  • Stufe B
  • Nach Rühren bei RT, das auf die Zugabe des ersten Äquivalents Methyliodid folgte, wurde das Reaktionsgemisch erneut auf 0°C abgekühlt und eine zusätzliche Portion Lithiumhexamethyldisilizan (6,2 ml) wurde zugegeben. Nach 45 min wurde Methyliodid (0,4 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch ließ man 3 h lang bei RT rühren. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt. Flashchromatographie (Hexane:Chloroform) lieferte 2,2-Dimethyl-4,7-dimethoxyindan-1-on (1,0 g) als ein braunes Öl.
  • Stufe C
  • Zu einer gekühlten (–78°C), gerührten Lösung von 2,2-Dimethyl-4,7-dimethoxyindan-1-on (1 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Bortrichlorid (9 ml einer 1M-Lösung in Dichlormethan) während einer Zeitdauer von 5 min gegeben. Man ließ die Reaktion auf RT erwärmen, die Reaktion wurde 3 h lang gerührt, dann wieder auf –78°C abgekühlt, mit Eis gequencht, man ließ auf RT erwärmen und rührte 1 h lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und flashchromatographiert, was 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-methoxyindan-1-on (0,85 g) als ein lohefarbenes Öl lieferte.
  • Stufe D
  • Zu einer gerührten Lösung von 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-methoxyindan-1-on (500 mg) und Methansulfonsäure (466 mg) in Dichlormethan (12 ml) wurde Triethylsilan (564 mg) gegeben. Über einen Zeitraum von 3 h hinweg wurden jeweils nach 0,5 h zusätzliche Portionen Methansulfonsäure und Triethylsilan zugegeben. Die Reaktion wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und das resultierende Öl wurde flashchromatographiert (1:1, Chloroform:Hexane), was 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-methoxyindan (230 mg) als einen farblosen, wachsartigen Feststoff lieferte.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 8-1 bis 8-8 unter Verwendung von den in BEISPIEL 8 und durch die SCHEMATA K und L beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • BEISPIEL 8-1
  • N-[3-Chlor-4-(7-hydroxy-2,2-dimethylindan-4-yloxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, Schmelzpunkt gef.: 226–229°C (Zers).
  • BEISPIEL 8-2
  • N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS gef.: 340.
  • BEISPIEL 8-3
  • N-[3-Chlor-4-(7-hydroxyindan-4-yloxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS gef.: 360.
  • BEISPIEL 8-4
  • N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, MS gef.: 368.
  • BEISPIEL 8-5
  • N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamid, MS gef.: 339.
  • BEISPIEL 8-6
  • N-[3-Chlor-4-(7-hydroxyindan-4-yloxy)-5-methylphenyl]oxamid, MS gef.: 360.
  • BEISPIEL 8-7
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS gef.: 374.
  • BEISPIEL 8-8
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-5-methylphenyl]oxamid, MS gef.: 373.
  • BEISPIEL 9
  • N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorphenoxymethyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Zu einer gekühlten (–78°C), gerührten Lösung von 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-methoxybenzaldehyd (10 g) in Dichlormethan (300 ml) wurde tropfenweise Bortribromid (23,3 g) gegeben. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmen, die Reaktion wurde 1,5 h lang gerührt, Eis wurde zugegeben um die Reaktion zu quenchen, und die Aufarbeitung wurde mit Ethylacetat/Wasser durchgeführt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und das resultierende Öl wurde durch einen Hahn mit Silicagel (Eluierung mit Chloroform) filtriert, was 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-hydroxybenzaldehyd (8,65 g) als einen cremefarbenen Feststoff lieferte.
  • Stufe B
  • Zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-hydroxybenzaldehyd (8,6 g) in DMF (130 ml) wurde Natriumhydrid (1,3 g, 60%ig in Öl) gegeben, das Kühlbad wurde nach 5 min entfernt, und die dicke Mischung ließ man 45 min bei RT rühren. Trimethylsiloxyethoxymethylchlorid (5,59 g) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 16 h fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit halbgesättigtem Ammoniumchlorid gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was ein braunes Öl lieferte. Flashchromatographie (10-20% Ethylacetat:Hexane) lieferten 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)benzaldehyd (12,1 g) als einen cremefarbenen Feststoff.
  • Stufe C
  • Zu einer gekühlten (–78°C), gerührten Lösung von 5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzaldehyd (10 g) in THF (200 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (46 ml einer 1M-Lösung in THF) gegeben. Nach 30 min wurde 0,5M Natriumkaliumtartrat (100 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch ließ man auf RT erwärmen. Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum lieferte [5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-MeOH (10,6 g), das ohne weitere Reinigung in Stufe D übernommen wurde.
  • Stufe D
  • Zu einer Lösung von [5-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)phenyl]-MeOH (250 mg), Triphenylphosphin (300 mg) und p-Fluorphenol (95 mg) wurde 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (214 mg) gegeben. Nach 18 h wurden Hexane zugesetzt, Feststoffe wurden abfiltriert, mit weiteren Portionen Hexanen gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Hexane-2% Ethylacetat/Hexane), was {2-[4-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenoxy-methoxy]ethyl}trimethylsilan (300 mg) als ein Öl lieferte.
  • Stufe E
  • Zu einer gerührten Lösung von {2-[4-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenoxymethoxy]ethyl}trimethylsilan (280 mg) in MeOH (2,5 ml)/THF (0,2 ml) wurde 6%ige Schwefelsäure in MeOH (2,5 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 1N wässrigem Natriumbicarbonat gequencht, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatogaphie (15% Ethylacetat/Hexane) lieferten 4-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenol (170 mg) als ein gelbes, halbfestes Material.
  • Stufe F
  • Zu einer warmen (100°C) Lösung von 4-(2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenol (100 mg) in Eisessig (2,5 ml) wurde Zinkstaub (243 mg) gegeben, und das Erwärmen wurde 30 min lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde mit 1M wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und flashchromatographiert (30% Ethylacetat/Hexane), was 4-(4-Amino-2-chlor-6-methylphenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenol (90 mg) als einen lohefarbenen Feststoff lieferte.
  • Stufe G
  • Eine Lösung von 4-(4-Amino-2-chlor-6-methylphenoxy)-2-(4-fluorphenoxymethyl)phenol (90 mg) in Diethyloxalat (1 ml) wurde 18 h lang auf 125°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde flashchromatographiert (30% Ethylacetat/Hexane), was N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluor-phenoxymethyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester (70 mg) lieferte.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde BEISPIEL 9-1 in einer zu der in BEISPIEL 9 beschriebenen analogen An und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 9-1
  • N-[3-Chlor-4-(4-hydroxy-3-phenoxymethylphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, MS gef: 454
  • BEISPIEL 10
  • N-[3,5-Dichlor-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamidsäureethylester
  • Stufe A
  • Kaliumcarbonat (0,71 g, 5,12 mmol) wurden zu einer Lösung von 5-Hydroxyindol (0,62 g, 4,66 mmol) und 3,5-Dichlor-4-iodnitrobenzol (1,48 g, 4,66 mmol) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 3 h lang bei 125°C gerührt und auf RT abgekühlt. Das Gemisch wurde in 1N HCl (100 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1N HCl (2 × 50 ml), H2O (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen sowie nachfolgend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (35% CH2Cl2 in Hexanen) gereinigt, was einen gelben Feststoff ergab. MS ber.: 322, gef.: 321,2 (M-1).
  • Stufe B
  • Die Titelverbindung des BEISPIELS 10 wurde aus dem Produkt der Stufe A durch Hydrierung und Oxamatbildung hergestellt. MS ber.: 392,0, gef.: 391,2 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 10-1 bis 10-7 in einer der in BEISPIEL 10 beschriebenen analogen An und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 10-1
  • N-[3,5-Dichlor-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 392,0, gef.: 391,2 (M-1).
  • BEISPIEL 10-2
  • N-[3,5-Dichlor-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 364,0, gef.: 363,1 (M-1).
  • BEISPIEL 10-3
  • N-[3,5-Dichlor-4-(1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamid, MS ber.: 372,1, gef.: 371,2 (M-1).
  • BEISPIEL 10-4
  • N-[3-Chlor-4-(1H-indol-5-yloxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 344,1, gef.: 343,2 (M-1).
  • BEISPIEL 10-5
  • N-[3-Chlor-4-(1H-indol-5-yloxy)-5-methylphenyl]oxamid, MS ber.: 343,1, gef.: 342,2 (M-1).
  • BEISPIEL 10-6
  • N-[3,5-Dichlor-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 406,0, gef.: 405,2 (M-1).
  • BEISPIEL 10-7
  • N-[3,5-Dichlor-4-(2-methyl-1H-indol-5-yloxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 378,0, gef.: 377,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)phenyl]oxamidsäure
  • Stufe A
  • Ein Gemisch aus 3-Methyl-4-fluorphenol (99 mg, 0,79 mmol), Kaliumhydroxid (53 mg, 0,94 mmol), 4-Iod-3,5-dichlornitrobenzol (250 mg, 0,79 mmol) und Molekularsieb 4Å (75 mg) in N-Methylpyrrolidinon (3 ml) wurde 2 h lang bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskalte 1N HCl (20 ml) gegossen, und EtOAc (25 ml) wurde zugegeben. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und mit 1N HCl (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Hexane:CH2Cl2 = 7:3) gereinigt, was 3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)nitrobenzol (207 mg) lieferte. MS ber.: 315,0, gef.: 315,0 (M).
  • Stufe B
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester wurde aus 3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)nitrobenzol durch Hydrierung und Acylierung hergestellt. MS ber.: 385,0, gef.: 384,0 (M-1).
  • Stufe C
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)phenyl]oxamidsäure wurde aus N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluor-3-methylphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester durch Hydrolyse hergestellt. MS ber.: 357,0, gef.: 356,2 (M-1).
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden die BEISPIELE 11-1 bis 11-13 in einer zu der in BEISPIEL 11 beschriebenen analogen Art und Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 11-1
  • N-[4-(4-Fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 303,1, gef.: 302,2 (M-1).
  • BEISPIEL 11-2
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 371,0, gef.: 369,9 (M-1).
  • BEISPIEL 11-3
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3,4-difluorphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 389,0, gef.: 387,9 (M-1).
  • BEISPIEL 11-4
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, MS ber.: 405,0, gef.: 403,9 (M-1).
  • BEISPIEL 11-5
  • N-[4-(3,4-Difluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 321,1, gef.: 320,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-6
  • N-[4-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 337,1, gef.: 335,9 (M-1).
  • BEISPIEL 11-7
  • N-[4-(4-Fluor-3-methylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, MS ber.: 317,1, gef.: 316,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-8
  • N-[3,5-Dichlor-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 343,0, gef.: 342,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-9
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3,4-difluorphenoxy)phenyl]oxamidsäure, MS ber.: 361,0, gef.: 360,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-10
  • N-[3,5-Dichlor-4-(3-chlor-4-fluorphenoxy)phenyl]oxalamidsäure, MS ber.: 376,9, gef.: 376,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-11
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-fluorphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxalamidsäureethylester, MS ber.: 442,2, gef.: 441,1 (M-1).
  • BEISPIEL 11-12
  • N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-fluorphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxalamidsäure, MS ber.: 414,2, gef.: 413,3 (M-1).
  • BEISPIEL 11-13
  • N-[4-(4-Fluorphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxalamidsäureethylester, MS ber.: 331,1, gef.: 330,2 (M-1).

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01000001
    ein Prodrug davon, ein geometrisches oder optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung, dieses Prodrugs oder dieses Isomers, worin: R1, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CN, -OCF3 oder -OC1-6-Alkyl sind; R4 Wasserstoff, C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Gruppe Z, C2-12-Alkenyl, Halogen, -CN, Aryl, Heteroaryl, C3-10-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, –(C1-6-Alkyl)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, (C1-6-Alkyl)-OR11, -OR11 oder -S(O)aR12 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R5 nicht Fluor ist, R4 -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, (C1-6-Alkyl)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, (C1-6-Alkyl) -OR11, -OR11 Oder -S(O)aR12 ist; oder R3 und R4 unter Bildung eines carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b- oder eines heterocyclischen Rings A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c- und -(CH2)j-Q-(CH2)k-, worin Q O, S oder NR17 ist, zusammengenommen sein können, worin der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogenid oder Oxo, substituiert sind; R5 Fluor, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder OC(O)R9 ist; oder R4 und R5 unter Bildung eines heterocyclischen Rings B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CR9=CR10-NH-, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-O- und -CR9=CH-S-, zusammengenommen sein können; R6 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder Trifluormethyl ist; R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R8 -OR9 oder -NR19R20 ist; R9 und R10 für jedes Auftreten unabhängig (A) Wasserstoff, (B) C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V, (C) C2-12-Alkenyl, (D) C3-10-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-5-Alkinyl, C3 10-Cycloalkyl, -CN, -NR13R14, Oxo, -OR18, -COOR18 oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, (E) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, oder (F) het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, sind; oder R9 und R10 für jedes Auftreten unter Bildung eines heterocyclischen Rings C, der gegebenenfalls weiter eine zweite Heterogruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR13- und -S-, enthält und gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausge wählt aus C1-5-Alkyl, Oxo, -NR13R14, -OR18, -C(O)2R18 , -CN, -C(O)R9, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, C5-6-Spirocycloalkyl, und eines carbocyclischen Rings B, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten, und ungesättigten carbocyclischen Ringen und einschließlich jeder bicyclischen Gruppe, in der dieser carbocyclische Ring B an einen carbocyclischen Ring C kondensiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten, und ungesättigten carbocyclischen Ringen, zusammengenommen sein können; R11 C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V, C2-12-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -C(O)NR9R10 oder -C(O)R9 ist; R12 C1-12-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe V, C2-12-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit x und Y, oder het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, ist; R13 und R14 für jedes Auftreten unabhängig jeweils Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, – (C1-6-Alkyl) -C1-6-alkoxy, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, – (C1-4-Alkyl)aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)-heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, - (C1-4-Alkyl)hydroxy, – (C1-4-Alkyl)halogen, – (C1-4-Alkyl)polyhalogen, – (C1-4-Alkyl) -CONR15R16 oder C3-10-Cycloalkyl sind; R15 und R16 für jedes Auftreten unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl oder Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, sind; R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, -COR9 oder -SO2R9 ist; R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, – (C1-6-Alkyl) -C1-6-alkoxy, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, – (C1-4-Alkyl)aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, -(C1-4-Alkyl)heterocyclus, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, – (C1-4-Alkyl)hydroxy, – (C1-4-Alkyl)halogen, – (C1-4-Alkyl)polyhalogen, – (C1-4-Alkyl) -CONR15R16, – (C1-4-Alkyl)-(C1-4-alkoxy) oder C3-10-Cycloalkyl ist; R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R20 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; W O, S(O)d, CH2 oder NR9 ist; Gruppe Z C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxy, Oxo, -CN, Aryl, Heteroaryl, C3-10-CYcloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10 und -NR9R10 ist; Gruppe V Halogen, -NR13R14, -OCF3, -OR9, Oxo, Trifluormethyl, -CN, C3-10-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, und het, gegebenenfalls substituiert mit X und Y, ist; het für jedes Auftreten ein heterocyclischer Ring D, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-, 5-, 6-, 7- und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten, und ungesättigten heterocyclischen Ringen, die ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthalten, und jede bicyclische Gruppe einschließen, in der dieser heterocyclische Ring D an einen Benzolring oder einen heterocyclischen Ring E, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-, 5-, 6-, 7-und 8-gliedrigen, teilweise und vollständig gesättigten, und ungesättigten heterocyclischen Ringen, die ein bis vier Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthalten, kondensiert ist, ist; X und Y für jedes Auftreten unabhängig (A) Wasserstoff, (B) Halogen, (C) Trifluormethyl, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, -OCF3, -CF3 und Phenyl, (G) C1-6-Alkoxy, (H) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OCF3, -CF3, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy, (I) -C(O)2R13, (J) -C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14 und (M) -NR13C(O)R14, sind; oder X und Y für jedes Auftreten in derselben Variablen unter Bildung (a) eines carbocyclischen Rings D der Formel – (CH2)e- oder (b) eines heterocyclischen Rings F, ausgewählt aus der Gruppe , bestehend aus -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- und -CH=CHNH-, zusammengenommen sein können; a und d jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist; b 3, 4, 5, 6 oder 7 ist; c, f, g, j und k jeweils unabhängig 2, 3, 4, 5 oder 6 sind; und e 3, 4, 5, 6 oder 7 ist.
  2. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff ist.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 2, worin R1 sich in der 3-Position befindet, R2 sich in der 5-Position befindet, R3 sich in der 2'-Position befindet, R4 sich in der 3'-Position befindet, R5 sich in der 4'-Position befindet und R6 sich in der 5'-Position befindet.
  4. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 3, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Brom oder Chlor sind, R3 Wasserstoff ist, R4 -C(O)NR9R10, -S(O)2NR9R10 oder S(O)aR12 ist, oder R3 und R4 unter Bildung des carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b- oder des heterocyclischen Rings A, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -Q-(CH2)c- und – (CH2)j-Q-(CH2)k-, worin Q O, S oder NR17 ist, worin der carbocyclische Ring A und der heterocyclische Ring A gegebenenfalls jeweils unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogenid oder Oxo, zusammengenommen sind, R5 Fluor oder Hydroxy ist, R8 Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, NH2 oder NH(CH3) ist, sowie R6 und R7 jeweils Wasserstoff sind.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 4, worin R3 und R4 unter Bildung des carbocyclischen Rings A der Formel -(CH2)b-, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Halogenid oder Oxo, zusammengenommen sind.
  6. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 5, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl oder Chlor ist, R3 und R4 zusammengenommen –(CH2)3– , -CH2-C(CH3)2-CH2- oder – (CH2)4- bilden, R5 Hydroxy ist und R8 Hydroxy oder Ethoxy ist.
  7. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 4, worin R4 -C(O)NR9R10 ist.
  8. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 7, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl oder Chlor ist, R5 Hydroxy ist, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist, R9 Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 4-Fluorphenyl, -CH2-2-Thienyl, Cyclopropyl, -CH2-Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, -CH2-Cyclohexyl, endo-2-Norbornyl, exo-2-Norbornyl, (S)-1-Phenylethyl, (R)-1-Phenylethyl, -CH2-2-Chlorphenyl, -CH2-4-Chlorophenyl, -CH2-4-Fluorphenyl, -CH2-3-Chlor-4-fluorphenyl, -CH2-2-Chlor-4-fluorphenyl, -CH2-2-Fluor-4-chlorphenyl, -CH2-3,4-Difluorphenyl, -CH2-4-Isopropylphenyl, -CH2-2,3-Dichlorphenyl, -CH2-2,4-Dichlorphenyl, -CH2-3,4-Dichlorphenyl, -CH2-3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 4-Phenylphenyl, 3-(2,4-Dimethyl)pentyl, (R)-1-(1-Naphthyl)ethyl, 1,1-Dimethyl-propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, (R)-1-(2-Naphthyl)ethyl, (R)-2-(1-Naphthyl)ethyl, -CH2-(1-Naphthyl), (R)-1-Cyclohexylethyl, (S)-1-Cyclohexylethyl, -CH2-3,4-Methylendioxyphenyl, -CH2-4-t-Butylphenyl, -CH2-2,3-Dichlorphenyl, 1-Indanyl, (R)-1-Indanyl, (S)-1-Indanyl, 5-Indanyl, 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl) oder (R)-1-Cyclohexylethyl ist und R10 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, oder R9 und R10 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, Morpholin,
    Figure 01070001
    zusammengenommen sind.
  9. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 4, worin R4 -S(O)2NR9R10 ist.
  10. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 9, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl oder Chlor sind, R8 Hydroxy, Isopropoxy oder Ethoxy ist, R9 Wasserstoff, Isopropyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-Cyclopropyl, Cyclopropyl, -(CH2)2OH, exo-2-Norbornyl, Methyl, Ethyl, 4-Fluorphenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl oder n-Decyl ist, und R10 Wasserstoff oder Methyl ist oder R9 und R10 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von N(CH2)4, N(CH2)5, Morpholin oder
    Figure 01070002
    zusammengenommen sind.
  11. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 4, worin R4 – S(O)aR12 ist.
  12. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 11, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Methyl oder Chlor sind, R8 Hydroxy oder Ethoxy ist und R12 4-Chlorphenyl, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, CH2- Cyclopropyl, Isopropyl, CH2-Cyclobutyl, CH2-Cyclohexyl, Cyclopentyl, CH2-4-Fluorphenyl, 4-Tolyl, Methyl, Ethyl, n-Butyl, CH2-Phenyl oder n-Propyl ist.
  13. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 6, wobei das Salz ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz ist.
  14. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 8, wobei das Salz ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz ist.
  15. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 10, wobei das Salz ein Natrium- oder ein Kaliumsalz ist.
  16. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 12, wobei das Salz ein Natrium- oder ein Kaliumsalz ist.
  17. Verbindung, Prodrug, Isomer oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, N-[4-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure, N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure, N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-{3,5-Dichlor-4-[3-cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäure, N-{3,5-Dichlor-4-[3-cyclopentansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]oxamidsäure, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, N-[4-(3-Cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-[3-Chlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, N-[4-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-[4-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-[3-Chlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, N-[4-(3-Cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäure, N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäure, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, N-[3,5-Dichlor-4-[3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäure, N-{4-[3-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäure und N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäure ausgewählt ist.
  18. Pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 17, wobei das Salz ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz ist.
  19. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus N-[3-Chlor-4-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[4-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-{4-[3-(Cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, N-{3-Chlor-4-[3-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, N-[4-(7-Hydroxyindan-4-yloxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-{3,5-Dichlor-4-[3-cyclobutylmethylcarbamoyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl}oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-phenyl]oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, N-[4-(3-Cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[3-Chlor-4-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[4-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[4-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[3-Chlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, N-[4-(3-Cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[3-Chlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)-5-methylphenyl]oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-(3-cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]oxamidsäureethylester, N-[3,5-Dichlor-4-[3-(fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]phenyl]oxamidsäureethylester, N-{4-[3-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylphenyl}oxamidsäureethylester, und N-{3-Chlor-4-[3-(4-fluorbenzolsulfonyl)-4-hydroxyphenoxy]-5-methylphenyl}oxamidsäureethylester, ausgewählt ist.
  20. Verwendung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitsbilds, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hauterkrankungen, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei das Krankheitsbild Fettleibigkeit ist.
  22. Verwendung einer Verbindung, eines Prodrugs, eines Isomers oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 in Kombination mit einem Appetitzügler oder einem Lipaseinhibitor zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitsbilds, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hauterkrankungen, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Anspruche 1 bis 19 sowie ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitsbilds, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hauterkrankungen, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei einem Säuger, umfassend eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 19 sowie ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Krankheitsbild Fettleibigkeit ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, die ferner einen Appetitzügler oder einen Lipaseinhibitor enthält.
  27. Kit zur Behandlung eines Krankheitsbilds, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzrhythmusstörungen, Hauterkrankungen, Schilddrüsenkrankheit, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Atherosklerose, Bluthochdruck, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, umfassend: eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung, ein Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 19 ist, und ein pharmazeutisch annehmbares, Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Appetitzügler oder ein Lipaseinhibitor ist, und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und ein Behältnis.
  28. Kit nach Anspruch 27, wobei das Krankheitsbild Fettleibigkeit ist.
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