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DE10038007A1 - Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel - Google Patents

Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel

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Publication number
DE10038007A1
DE10038007A1 DE10038007A DE10038007A DE10038007A1 DE 10038007 A1 DE10038007 A1 DE 10038007A1 DE 10038007 A DE10038007 A DE 10038007A DE 10038007 A DE10038007 A DE 10038007A DE 10038007 A1 DE10038007 A1 DE 10038007A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
chain
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10038007A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Haning
Josef Pernerstorfer
Gunter Schmidt
Michael Woltering
Hilmar Bischoff
Verena Voehringer
Axel Kretschmer
Christiane Faeste
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10038007A priority Critical patent/DE10038007A1/de
Priority to PCT/EP2001/008477 priority patent/WO2002012169A1/de
Priority to CA002417880A priority patent/CA2417880A1/en
Priority to EP01956554A priority patent/EP1307426A1/de
Priority to AU2001278502A priority patent/AU2001278502A1/en
Priority to US09/918,741 priority patent/US6555580B2/en
Publication of DE10038007A1 publication Critical patent/DE10038007A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere für die Indikationen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.

Description

Die Erfindung betrifft neue Amino- und Amido-Diphenylether, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere für die Indikatio­ nen Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
In der europäischen Anmeldung 580 550 A (Ciba Geigy; 1994) werden Oxamsäure­ derivate beschrieben, die cholesterolsenkende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. In dieser Anmeldung wird ein in-vitro-Test beschrieben, der auf der Bindung an Thyroid-Hormon-Zellrezeptoren (sogenannte T3-Nuklear-Rezeptoren) aufbaut. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbe­ sondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol senkende Wirkungen werden auch in der europäischen Anmeldung EP-A-188 351 (SKF; 1986) beschrie­ ben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormonähnlichen Wirkungen. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluor­ methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehr­ fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C4)-Alk­ oxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aroma­ tisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3- C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoff­ kette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Tri­ fluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero­ cyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub­ stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub­ stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor­ methyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe­ nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan­ der
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast bis zu 3 Hetero­ atome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen­ falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu­ iert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero­ atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Ami­ nocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy­ carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, ste­ hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzo­ annellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete­ roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwen­ det werden können.
Unter Heteroaryl soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis 8-gliedriger aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Ihienyl, Ihiazolyl, Oxazolyl, linidazolyl, Triazolyl, Tetra­ zolyl.
Unter Heterocyclen soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden, d. h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppel­ bindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstick­ stoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetra­ hydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperi­ din-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Pipera­ zin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazi­ nonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazino­ nyl.
(C1-C15)-Alkyl, (C1-C12)-Alkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C2)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad­ kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyc­ lohexyl und Cycloheptyl.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettigen oder verzweigtes Alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen und 2 bis 4 Kohlenstoffstoffatomen, besonders bevorzugt 1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind: Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1,2-dienyle, Buta-1,3- dienyle.
(C1-C6)-Monoalkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylamin­ orest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl­ amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl­ aminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Dialkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino­ rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkyl­ aminorest, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiels­ weise seien genannt: Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropyl­ amino, Di-t-butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Iso­ propylmethylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy­ carbonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonyl­ amino, Isopropoxycarbonylamino, tert.Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonyl­ aminino und n-Hexoxycarbonylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy­ carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.
(C1-C4)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispiels­ weise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl.
(C1-C4)-Alkanoylamido steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
Alk-CO-NH-
worin die Gruppierung Alk-CO- einen (C1-C4)-Alkanoylrest wie oben definiert dar­ stellt.
Amino steht im Rahmen der Erfindung für die NH2-Gruppen.
Aminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für die Gruppe H2NCO-.
(C1-C4)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
AlkO-CO-NH-
worin die Gruppierung AlkO-CO- für einen (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-Rest wie oben definiert steht.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhal­ ten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan­ sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha­ lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd­ alkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge­ leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyhnorpho­ lin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin Arginin, Lysin, Ethylen­ diamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbe­ sondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Trifluor­ methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
E für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehr­ fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluor­ methyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phe­ nyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe­ nenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner­ seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebe­ nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor­ methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)- Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl sub­ stituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön­ nen,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo­ pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen­ falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht,
und
R5 (C1-C4)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei­ nen Formel (I), worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor­ methyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht, worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub­ stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr­ fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor oder (C1-C3)-Alkyl substituiert sein kön­ nen
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo­ pyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E für Methylen steht.
Besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, in denen R5 für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste­ definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande­ rer Kombinationen ersetzt.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
R1' für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vorzugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1, R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
worin
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
zu einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Sub­ stituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und dass man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
Die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. (V) und (III) werden üblicherweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele seien genannt Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril und insbesondere Dimethyl­ sulfoxid.
Als Basen eignen sich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Ethyldiiso­ propylamin, Natriumhydrogencarbonat und insbesondere Cs2CO3. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C durchgeführt.
Hydroxy-Schutzgruppen sowie geeignete Bedingungen für ihre Einführung bzw. Abspaltung sind ausführlich erläutert in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2. Auflage, 1991. Als Beispiele für Hydroxyschutzgruppen seien genannt:
Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarb­ onyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, [2-Tri­ methylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben­ zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.
Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man in Verbindun­ gen der Formel (VII) die freie OH-Gruppe mit einer Schutzgruppe PG2 schützt bzw. an ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz anknüpft und anschließend mittels Standardreaktionen die Gruppe R in die Gruppe R4 überführt.
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und
PG1 für eine Hydroxy-Schutzgruppe, insbesondere Benzoyl, steht.
Analog erhält man aus Verbindungen der Formel (VII) die Verbindungen der For­ mel (V), indem man die Gruppe PG2 einführt und anschließend selektiv die Gruppe PG1 abspaltet.
Das Verfahren mit seinen beiden Varianten wird beispielhaft durch das folgende Schema erläutert:
Das gesamte Verfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (VII) über ihre freie OH-Gruppe an ein geeignetes Harz angeknüpft, wobei in der vorhergehenden Erläuterung der Synthese PG2 für das entsprechende Harz steht. Die weiteren Reaktionen werden an fester Phase durchgeführt und die erhaltene Verbindung wird abschließend vom Harz abge­ spalten. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen R5 nicht für Wasserstoff steht, so kann die erhaltene Verbindung weiter modifiziert werden.
Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung von dem Harz sind geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur sei auf den Artikel "Linkers für Solid Phase Organic Synthesis, Ian W. James, Tetrahedron 55 (1999), 4855-4946" verwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei­ tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein­ setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) Arterioskle­ rose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Herzarrythemien und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran­ kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För­ derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose.
Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung des Glaukoms einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe­ sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli­ chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Arzneimittel-Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muß der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, daß eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, ins­ besondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbeson­ dere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosie­ rungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehi­ kel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wäßrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay- Zelltest prüfen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Abkürzungsverzeichnis
DMF = Dimethylformamid
DIEA = Ethyldiisopropylamin
DMSO = Dimethylsulfoxid
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
DCM = Dichlormethan
TFA = Trifluoressigsäure
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
RP = Reversed Phase
RT = Raumtemperatur
ESI = Elektrospray-Ionisation
T3 Promoter Assay-Zelltest
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhormon - regu­ lierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroid­ hormon - responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine, Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10% CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (Triiodothyronine = T3, Tyroxin = T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentra­ tion wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Sub­ stanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50-Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Auch in dem in folgenden beschriebenen in-vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substan­ zen, die das Serumcholesterin bei Mäusen senken
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup­ pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Koch­ salzlösung (0,9%) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9%) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber sie erhalten nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum­ cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor­ wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut­ proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüb­ lichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste­ rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen­ zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe­ renzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10% erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Anbindung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd an Wang-Bromidharz
Wang-Bromidharz (32.0 g, 45.8 mmol, Novaßiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1 : 1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (17.7 g, 3.00 eq), Cäsiumiodid (5.94 g, 0.50 eq), 18-Krone-6 (6.05 g, 0.50 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxy­ benzaldehyd (14.4 g, 1.3 eq) [J. G. Bruno, M. N. Chang, Y. M. Choi-Sledeski, D. M. Green, D. G. McGarry, J. R. Regan, F. A. Volz, J. Org.Chem. (1997), 62, 5174-5190] versetzt und 20 h bei 55°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 1.35 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd ermittelt.
Esterhydrolyse an fester Phase
Das Harz 1 (32.0 g) wird in Dioxan (180 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (5.13 g, 2 eq) in Methanol (60 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Bildung des Phenylethers an fester Phase
Das Harz 2 (32 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (29.8 g, 2 eq), 18-Krone-6 (12.1 g, 1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (11.6 g, 1.5 eq) bei 40°C 1 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser/DMF (1 : 1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek Ia
Diese und die folgenden Bibliotheken werden in MiniKans (IRORI) nach der Mix und Split Methode hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35, 2289-2290].
Die Herstellung der Bibliothek Ia ist beispielhaft in Schema 1 dargestellt.
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Trimethylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin, (5 eq, "Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM/10% DIEA, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reak­ tionsgefäßen in Dioxan suspendiert, mit DIEA (20 eq), Tetrabutylammoniumiodid (2 eq) und Alkyl- bzw. Benzylhalogeniden (jeweils 10 eq, "Halogenid B") versetzt und 18 h bei 70°C gerührt. Zur Synthese von sekundären Aminen (R7 = H) wird das Harz anstelle der Alkylierung in Dioxan/2 Propanol, 3/1 suspendiert, mit Triethylamin (2 eq) und Pyrokohlensäure-bis-tert.-butylester (10 eq) versetzt und 2 h bei RT geschüttelt.
Das Harz wird wieder filtriert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 2 Stunden bei 60°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechloriden oder Chloramei­ sensäureestern (jeweils 5 eq, "Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Metha­ nol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Aminen Ia zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 1
Herstellung einer Bibliothek Ib
Die Herstellung der Bibliothek Ib ist beispielhaft in Schema 2 dargestellt.
Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Tri­ methylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq, "Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit 20% Eisessig in Methanol, Wasser, DMF, 10% Triethylmanin in DCM, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq), und jeweils einem Säurechlorid (5 eq, "Säurechlorid B") versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl­ ether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkomparti­ mente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq, "Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Amiden Ib zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 2
Anbindung von 4-Benzoyloxy-2-nitrophenyl an Wang-Bromidharz
Wang-Bromidharz (25.0 g, 35.0 mmol, NovaBiochem) wird in Dimethylacetamid (150 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (22.6 g, 5.0 eq), Cäsiumiodid (4.55 g, 0.50 eq) und 4-Hydroxy-3-nitrophenylbenzoat (27.2 g, 3.0 eq) [M. Svensson, B. Helgee, K. Skarp, G. Andersson, J. Mater.Chem.(1998), 8, 353-362] versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 4 wird wiederholt mit Methanol, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethyl­ ether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,87 mmol/g 4-Benzoyloxy-2-nitrophenol ermittelt.
Reduktion der Nitrogruppe von Harz 4
Das Harz 4 (60 g) wird mit Zinn-II-chloriddihydrat (94,8 g, 420 mmol) in DMF/Wasser, 9 : 1 suspendiert und bei 60°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 5 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethyl­ ether gewaschen und getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek Ic
Harz 5 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
a) Herstellung von Amiden und Urethanen (R10 ≠ NR14R15)
Die Herstellung der Amid-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 3 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid (5 eq, "Säurechlorid A") bei 0°C-Raumtemperatur versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Raum­ temperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitroben­ zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver­ setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl­ ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktions­ gefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechlo­ riden oder Chlorameisensäureestern (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäure­ ethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wie­ derholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewa­ schen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslö­ sungen werden eingedampft um einen Satz von Amiden Ic zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3C0-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 3 b) Herstellung von Harnstoffen (R10 = NR14R15) Ic
Die Herstellung der Harnstoff-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 4 dargestellt.
Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (15 eq) versetzt und auf -20 bis -30°C gekühlt. Trichlor­ methylchlorformiat (1,5 eq) wird zugegeben und 1 h bei -20°C gerührt. In der Kälte werden jeweils primäre oder sekundäre Amine (10 eq, "Amin 1") zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitroben­ zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver­ setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl­ ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsge­ fäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethyl­ ester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft um einen Satz von Harnstoffen Ic zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 4
5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäureethylester 6
5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäure [M. Bergmann, P. Dangschat, Chem Ber. (1919), 52, 371-387] (2.00 g, 7.74 mmol), wird in DMF (10 ml) suspendiert und mit Diisoproylethylamin (1.20 g, 9.29 mmol), Cäsiumiodid (0.201 g, 0.77 mmol) und Iodethan (2.42 g, 15.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung, 1 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, dekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 0-9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.96 g (89%) 6.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 4.41, q, 2 H; 7.03, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.48-7.55, m, 2 H; 7.61-7.68, 1 H; 7.70, d, 1 H; 8.19, d, 2 H; 10.78, s, 1 H.
Anbindung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäureethylester (6) an Wang-Bromidharz
Wang-Bromidharz (50.0 g, 70.0 mmol, Novaßiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1 : 1, 300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (90,4 g, 10.0 eq), Cäsiumiodid (1,82 g, 0.10 eq), 18-Krone-6 (18,5 g, 1 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxyben­ zoesäureethylester (5) (30,1 g, 1,5 eq) versetzt und über Nacht bei 80°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 7 wird wiederholt mit DMF, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestim­ mung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,42 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxy­ benzoesäureethylester (6) ermittelt.
Selektive Esterhydrolyse an fester Phase
Das Harz 7 (50 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (4,94 g) in Methanol (130 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Minuten geschüt­ telt. Das erhaltene Harz 8 wird filtriert und wiederholt mit DMF, 10% Eisessig in DCM, Methanol, DCM, Diethylether gewaschen und getrocknet.
Bildung des Phenylethers an fester Phase
Das Harz 8 (33 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2CO3 (14,2 g), 18- Krone-6 (3,84 g) und 2-Fluor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (5 eq) bei 90°C 20 h umgesetzt. Anschließend wird das erhaltene Harz 9 wiederholt mit Wasser/DMF (1 : 1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Esterhydrolyse an fester Phase
Das Harz 9 (32 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert und mit einer Lösung von KOH (7,90 g) in Methanol (130 ml) versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das erhaltene Harz 10 wird filtriert und je dreimal mit Methanol, 10% Eisessig in DCM, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Herstellung einer Bibliothek Id
Die Herstellung der Bibliothek Id ist beispielhaft in Schema 5 dargestellt.
Harz 10 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM sus­ pendiert, mit DIEA (10 eq), jeweils einem Amin (5 eq, "Amin A") und TBTU (5 eq) bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlor­ ameisensäureester (5 eq, "Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Carbonsäureamiden Id zu erhalten.
Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.
Schema 5
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia werden 1.00 g Harz 3 mit Isopropylamin als "Amin A", Benzylchlorid als "Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen­ oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.13, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.09, sept, 1 H; 3.60, s, 2 H; 3.71, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.69, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Beispiel 2
Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird 1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als "Amin A", Benzylchlorid als "Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphen­ oxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.00-1.95, m, 10 H; 1.43, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.61, m, 1 H; 3.64, s, 2 H; 3.75, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.52, dd, 1 H; 6.67, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.77, s, 1 H.
Beispiel 3
Ethyl {[4-(3-{[Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ia wird 1.00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als "Amin A", 4-Fluorbenzylchlorid als "Halo­ genid B" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid C" umgesetzt. Das erhaltene Roh­ produkt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA- Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und Ethyl­ acetat verteilt, die Ethylacetat-Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und ein­ gedampft.
Ausbeute: 30 mg Ethyl {[4-(3-{(Cyclohexyl(4-fluorbenzyl)amino]methyl}-4- hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]amino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.20, d, 6 H; 1.44, t, 3 H; 2.11, s, 6 H; 3.20, sept, 1 H; 3.68, s, 2 H; 3.76, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.40, d, 1 H; 6.57, dd, 1 H; 6.75, d, 1 H; 6.95-7.10, m, 2 H; 7.25-7.33, dd, 2 H; 7.36, s, 2 H; 8.79, s, 1 H.
Beispiel 4
{[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-amino](oxo)essigsäure
Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethyl­ phenyl]amino}(oxo)acetat (50 mg, 0,10 mmol) und NaOH (40 mg, 1.02 mmol) wird in Dioxan/Wasser (0.5 ml, 1 : 1 v/v) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Kaliumdihydrogenphosphat/di- Natriumhydrogenphosphatpufferlösung (pH 7) verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 23 mg {[4-(3-{[Benzyl(isopropyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5- dimethylphenyl]amino}(oxo)essigsäure
MS: 463.2 [MH+].
Beispiel 5
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 0.305 g Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.09, t, 3 H; 1.43, t, 3 H; 1.95-2.12, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 4.71, dd, 1 H; 6.43, d, 1 H; 6.51, dd, 1 H; 6.90, d, 1 H; 6.97, d, 2 H; 7.06, t, 1 H; 7.31, d, 2 H; 7.35, s, 2 H; 8.33 s, 1 H; 8.77, s, 1 H
MS: 507 [MH+].
Beispiel 6
Ethyl (4-{3-[([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit [1,1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalyl­ chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa­ rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 6.4 mg Ethyl (4-{3-[([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)amino]-4-hydroxy­ phenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 2.13, s, 6 H; 4.42, q, 2 H; 6.53, d, 1 H; 6.69, dd, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.34, s, 2 H; 7.38-7.75, m, 7 H; 7.96, d, 2 H; 8.18, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 525 [MH+].
Beispiel 7
Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit Cyclopropylcarbonylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 9.0 mg Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.83-0.97, m, 2 H; 1.05-1.17, m, 2 H; 1.41, t, 3 H; 1.52-1.68, m, 1 H; 2.10, s, 6 H; 4.40, q, 2 H; 6.27, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.93, s, 1 H; 8.35, s, 1 H
MS: 413 [MH+].
Beispiel 8
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 3-Phenylpropionsäurechlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 12.0 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.38, t, 3 H; 2.09, s, 6 H; 2.70, t, 2 H; 3.03, t, 2 H; 4.39, q, 2 H; 6.10, d, 1 H; 6.65, dd, 1 H; 6.92d, 1 H; 7.12-7.33, m, 5 H; 7.32, s, 2 H; 7.56, s, 1 H; 8.83, s, 1 H
MS: 477 [MH+].
Beispiel 9
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenylbuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt. Ausbeute: 4.2 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.91, t, 3 H; 1.36, t, 3 H; 1.73-2.00, m, 1 H; 2.08, s, 6 H; 2.12-2.33, m, 1 H; 3.46, t, 1 H; 4.35, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.55, dd, 1 H; 6.89, d, 1 H; 7.22-7.40, m, 5 H; 7.35, s, 2 H; 7.61, s, 1 H; 8.23, br s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 491 [MH+].
Beispiel 10
Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethylanilino}(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Hexanoylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalyl­ chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa­ rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 8.6 mg Ethyl {4-[3-(Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3,5-dimethyl­ anilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,89, t, 3 H; 1.22-1.42, m, 4 H; 1.40, t, 3 H; 1.60-1,80, m, 2 H; 2.10, s, 6 H; 2.38, t, 2 H; 4.40, q, 2 H; 6.29, d, 1 H; 6.66, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.31, s, 2 H; 7.72, s, 1 H; 8.4, br s, 1 H; 8.84, s, 1 H
MS: 443 [MH+].
Beispiel 11
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Propylpentanoylchlorid als "Säurechlorid A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 11.5 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl)amino]phenoxy}- 3,5-dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0,90, t, 6 H; 1.20-1.80, m, 8 H; 1.37, t, 3 H; 2.23-2.43, m, 1 H; 4.38, q, 2 H; 6.32, d, 1 H; 6.63, dd, 1 H; 6.93, d, 1H; 7.32, s, 2 H; 7.85, s, 1 H; 8.85, s, 1 H
MS: 471 [MH+].
Beispiel 12
Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5-dimethylanilino)-(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Methoxyacetylchlorid als "Säurechlorid A" und Eth­ oxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 13.7 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3,5- dimethylanilino)(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 3.51, s, 3 H; 4.16, s, 2 H; 4.42, q, 2 H; 6.39, d, 1 H; 6.61, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.38, s, 2 H; 8.28, s, 1 H; 8.38, s, 1 H; 8.80, s, 1 H
MS: 417 [MH+].
Beispiel 13
N-{5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphenyl}-2-phenoxybutanamid
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als "Säurechlorid A" und Acetylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 11.3 mg N-{5-[4-(Acetylamino)-2,6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphe­ nyl}-2-phenoxybutanamid
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.08, t, 3 H; 1.98-2.10, m, 2 H; 2.05, s, 6 H; 2.13, s, 3 H; 4.70, dd, 1 H; 6.47-6.57, m, 2 H; 6.83-7.40, m, 8 H; 7.97, s, 1 H; 8.52, s, 1 H
MS: 449 [MH+].
Beispiel 14
Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(1-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)phenoxy]-3,5-dimethylanilino}(oxo)acetat
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 1-Phenylethylamin als "Amin A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 9,0 mg Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-({[(1-phenylethyl)amino]carbonyl}amino)- phenoxy]-3,5-dimethylanilino}(oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1.41, t, 3 H; 1.46, t, 3 H; 2.03, s, 6 H; 4.41, q, 2 H; 4. 82, dq, 1 H; 5.32, d, 1 H; 5.95, d, 1 H; 6.53, dd, 1 H; 6.6, s, 1 H; 6.85, d, 1 H; 7.20-7.40, m, 7 H; 8.88, s, 1 H
MS: 492 [MH+].
Beispiel 15
Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit (Cyclohexylmethyl)amin als "Amin A" und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 95 mg Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen­ oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.85-1.83, m, 11 H; 1.44, t, 3 H; 2.14, s, 6 H; 3.27, t, 2 H; 4.42, q, 1 H; 6.29, t, 1 H; 6.70-6.92, m, 3 H; 7.40, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Beispiel 16
Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
Analog zu der der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit Cyclohexyl(methyl)amin als "Amin A" und Ethoxalyl­ chlorid als "Säurechlorid B" umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa­ rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.
Ausbeute: 30 mg Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-4-hydroxyphen­ oxy)-3,5-dimethylanilino](oxo)acetat
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 0.95-1.83, m, 10 H; 1.44, t, 3 H; 2.12, s, 6 H; 2.89, s, 3 H; 4.42, q, 1 H; 6.50, d, 1 H; 6.86, dd, 1 H; 6.93, d, 1 H; 7.39, s, 2 H; 8.80, s, 1 H.
Die nachfolgend aufgef 07294 00070 552 001000280000000200012000285910718300040 0002010038007 00004 07175ührten Verbindungen werden gemäß den allgemeinen Arbeitsvorschriften für die Bibliotheken Ia-Id hergestellt.
Analysenparameter
Alle Produkte werden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wird standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208-400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Synimetry C18 Säule (50 mm × 2.1 mm, 3,5 µm), Laufmit­ tel A: 99.9% Acetonitril/0.1% Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9% Wasser/0,1% Ameisensäure; Gradient:
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, C1-C4-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht,
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, dass ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-C10)-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Ami­ nocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkoxy­ carbonyl, Oxo oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge­ bunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (C1-C6)-Alkoxy steht,
R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aroma­ tischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkyl oder Amino substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carb­ onylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aro­ maten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu­ iert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy oder Phe­ nyl substituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl das bis zu 3 Heteroatome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl sub­ stituiert sein kann,
für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor­ methyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder unge­ sättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stick­ stoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
wobei
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unab­ hängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl ste­ hen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
oder
R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy­ carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1- C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach gleich oder ver­ schieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedri­ gen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Hetero­ cyclus, der über ein Kohlenstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann, stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl sub­ stituiert sind,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun­ den sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
und
R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulie­ rungen verwendet werden können.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht,
worin
A Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Tri­ fluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloal­ kyl, (C1-C4)-Alkoxy, 5- bis 6-gliedriges gesättigtes oder aro­ matisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder ver­ schieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlen­ stoffkette durch -O- unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrer­ seits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR13 oder -NR14R15 bedeutet,
worin
R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht,
und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner­ seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen,
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner­ seits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
oder
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
E für geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkyl steht,
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein­ bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Ami­ nocarbonyl oder Acetamido substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub­ stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr­ fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl steht,
R9 geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phe­ nyl substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können,
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
oder
eine Gruppe der Formel -NR14R15 darstellt,
worin
R14 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1- C3)-Alkyl bedeutet,
und
R15 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C3)-Alkyl bedeutet,
und
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen­ falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist,
oder
für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (C1-C3)-Alkyl sub­ stituiert sein können, steht,
und
R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für eine Gruppe der Formel -NH-CO-COOH oder -NH-CH2-COOH steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten,
R4 für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein­ ander
für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein- bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein- bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub­ stituiert sein kann,
oder
für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein- oder mehr­ fach durch Methyl substituiert sein können, stehen,
und
R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder (C1- C3)-Alkyl substituiert sein können
oder
für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1- benzopyranyl oder 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht,
und
R5 Wasserstoff bedeutet,
sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) Verbindungen der Formel (II)
worin
PG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und
R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R1 für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von R1, vor­ zugsweise für die NO2-Gruppe steht und
Hal für Chlor oder Fluor steht
zu Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1', R2, R3, R4 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder
(B) Verbindungen der Formel (V)
worin
PG2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Nitro steht,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R1', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)
worin
R, R1', R2, R3 und PG2 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Substituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt,
und das man abschließend aus der Verbindung der Formel (N) die Schutz­ gruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete Applikations­ form überführt.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose und/oder Hyper­ cholesterolämie.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krankheitsformen, die mit natürlichem Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2374009A (en) * 2001-02-12 2002-10-09 Novartis Ag Method of treating hair loss
CA2546601A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7580523B2 (en) * 2004-01-16 2009-08-25 The Directv Group, Inc. Distribution of video content using client to host pairing of integrated receivers/decoders
FR2884516B1 (fr) * 2005-04-15 2007-06-22 Cerep Sa Antagonistes npy, preparation et utilisations
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
CA2606498C (en) * 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
WO2008062469A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Cadila Healthcare Limited Selective tr-beta 1 agonist
US8972601B2 (en) * 2009-10-09 2015-03-03 Microsoft Technology Licensing, Llc Flyways in data centers
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
BR112019010249A2 (pt) 2016-11-21 2019-09-10 Viking Therapeutics Inc método de tratamento de doença de armazenamento de glicogênio
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
US12128018B2 (en) 2018-01-12 2024-10-29 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (HDAC3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
US11787828B2 (en) 2018-03-22 2023-10-17 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DK0580550T3 (da) * 1992-07-21 1998-02-02 Ciba Geigy Ag Oxamidsyrederivater som hypercholesterolæmiske midler
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
ES2223454T3 (es) * 1999-03-01 2005-03-01 Pfizer Products Inc. Acidos oxamicos y derivados como ligandos de receptores tiroideos.
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
EP1127882A1 (de) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazolverbindungen als Thyroid-Rezeptor-Liganden

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Publication number Publication date
US20030027862A1 (en) 2003-02-06
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