[go: up one dir, main page]

DE60010988T2 - Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
DE60010988T2
DE60010988T2 DE60010988T DE60010988T DE60010988T2 DE 60010988 T2 DE60010988 T2 DE 60010988T2 DE 60010988 T DE60010988 T DE 60010988T DE 60010988 T DE60010988 T DE 60010988T DE 60010988 T2 DE60010988 T2 DE 60010988T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
compound
yield
melting point
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60010988T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60010988D1 (de
Inventor
Eui-Hwan Kangam-gu CHO
Sun-Gan Kwonson-gu CHUNG
Sun-Hwan Pyongtaek LEE
Ho-Seok Suwon KWON
Dong-Wook Dongan-gu KANG
Jeong-Ho Manan-gu JOO
Young-Hee Ansan LEE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990006890A external-priority patent/KR20000059356A/ko
Priority claimed from KR1019990007266A external-priority patent/KR20000059570A/ko
Priority claimed from KR1019990008088A external-priority patent/KR20000060059A/ko
Priority claimed from KR1019990011254A external-priority patent/KR20000061873A/ko
Application filed by Samjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Samjin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE60010988D1 publication Critical patent/DE60010988D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60010988T2 publication Critical patent/DE60010988T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Piperazinderivat der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
    Figure 00010001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylcarboxyl, C1–C4-Alkylcarbonyl, C1–C4-Alkoxy, C1–C4-Hydroxyalkyl, C1–C4-Aminoalkyl oder C1–C4-Hydroxyiminoalkyl sind oder R1 und R2 anelliert sind, um einen ungesättigten C3–C4 Ring zu bilden;
    R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylcarboxyl, C1–C4-Alkylcarbonyl, C1–C4-Alkoxy oder C1–C4-Thioalkoxy sind;
    R8 ist C1–C4-Alkyl;
    Y ist Sauerstoff, Schwefel, Amino, substituiertes Amino oder C1–C4-Thioalkyl;
    Z ist C1–C4-Alkoxy, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylamino oder C1–C4-Thioalkoxy; und
    Figure 00010002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bilden können, vorausgesetzt, dass, wenn
    Figure 00010003
    eine Einfachbindung bildet,
    Figure 00010004
    eine Doppelbindung bildet, und dass, wenn
    Figure 00010005
    eine Einfachbindung bildet,
    Figure 00010006
    eine Doppelbindung bildet und R8 nicht vorhanden ist.
  • C1–C4-Alkyl in den obigen Definitionen bedeutet Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl.
  • C1–C4-Alkylcarboxyl bedeutet Carboxyl verestert mit einem Niederalkyl wie Methylcarboxyl oder Ethylcarboxyl.
  • C1–C4-Alkylcarbonyl bedeutet Carbonyl ketonisiert mit einem Niederalkyl wie Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl.
  • C1–C4-Alkoxy bedeutet Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy.
  • C1–C4-Thioalkoxy bedeutet Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio oder tert-Butylthio.
  • C1–C4-Aminoalkyl bedeutet Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl oder dergleichen.
  • C1–C4-Hydroxyalkyl bedeutet Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl oder dergleichen.
  • C1–C4-Hydroxyiminoalkyl bedeutet C1–C4-Alkyl substituiert mit Hydroxyimino wie Hydroxyiminoethyl.
  • Substitutiertes Amino bedeutet Hydroxyamino, C1–C4-Alkylamino, C1–C4-Alkoxyamino oder dergleichen.
  • Piperazinderivate gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine ausgezeichnete Antitumoraktivität.
  • Die WO 9800402 offenbart antitumorale Verbindungen, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
    Figure 00030001
    oder die folgende allgemeine Formel:
    Figure 00030002
    die auf einem Benzolring basieren.
  • Die WO 9621648 offenbart antitumorale Verbindungen, die die folgende allgemeine Formel aufweisen:
    Figure 00030003
    und auf einem Pyridinring basieren.
  • Sowohl die in der WO 9800402 als auch die in der WO 9621648 offenbarten Verbindungen unterscheiden sich von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die auf einem Pyrazinring oder einem Chinoxalinring basieren.
  • Die vorliegenden Erfinder haben über eine lange Zeit Untersuchungen angestellt, um Verbindungen zu finden, die eine intensive Antitumoraktivität besitzen. Als Ergebnis haben wir jetzt schließlich die Tatsache herausgefunden, dass die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säure-Additionssalze nicht nur herausragende Antitumoraktivitäten, sondern auch sehr geringe Toxizitäten aufweisen.
  • Entsprechend ist es das eine Ziel der vorliegenden Erfindung, die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säure-Additionssalze, die nicht nur herausragende Antitumoraktivitäten, sondern auch sehr geringe Toxizität besitzen, zur Verfügung zu stellen.
  • Das andere Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säure-Additionssalze zur Verfügung stellen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein bekanntes Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Vehikeln gemischt werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten. Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, um verschiedene Arten von Tumoren von Menschen oder Säugetieren zu verhindern oder zu behandeln.
  • Deshalb ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Säure-Additionssalz davon als aktiven Bestandteil enthalten.
  • Säuren, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Reaktion gebracht werden können, um Säure-Additionssalze zu bilden, sind pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säuren; beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Malonsäure, Glykolsäure, Milchsäure; Aminosäuren wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Cystein, Cystin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Tyrosin, Prolin; Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder dergleichen.
  • Vehikel, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindung der allgemeinen Formel (I) als aktiven Bestandteil, verwendet werden können, können einen Süßstoff, Bindemittel, Lösungsmittel, Lösungshilfsmittel, Benetzungsmittel, Emulgierungsmittel, isotonische Mittel, Adsorbens, Degradierungsmittel, Antioxidant, Antiseptika, Schmiermittel, Füllstoff, Parfüm oder dergleichen; wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Glycin, Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Stearin, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Magnesiumaluminumsilicat, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Glycin, Siliciumdioxid, Alginsäure, Natriumalginat, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Agar, Wasser, Ethanol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Orangenessenz, Erdbeeressenz, Vanillearoma oder dergleichen einschließen.
  • Die tägliche Dosierung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann abhängig vom Alter, Geschlecht des Patienten, Krankheitsgrad, etc. variiert werden. Im Allgemeinen können 1,0 mg bis 5.000 mg ein bis mehrmals pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei
    Figure 00050001
    eine Einfachbindung bildet,
    Figure 00050002
    eine Doppelbindung bildet, können durch das folgende Reaktionsschema I hergestellt werden. Schema I
    Figure 00060001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y und Z wie oben definiert sind und Lie eine herkömmliche Abgangsgruppe wie Halogen, Sulfonyl oder dergleichen ist.
  • Das obige Verfahren umfasst das Zur-Reaktion-bringen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem eine -C(=Y)-Gruppe bereitstellenden Agens in einem organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten, und schrittweises Zur-Reaktion-bringen der Verbindung der Formel (3) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4), um die Verbindung der allgemeinen Formel (5) zu erhalten. Dann kann die Verbindung der Formel (5) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu erhalten.
  • Das in der obigen Reaktion verwendete, eine -C(=X)-Gruppe-bereitstellende Agens kann 1,1-Carbonyldiimidazol, 1,1-Carbonylthiodiimidazol, Phosgen, Thiophosgen, Carbonyldiphenoxid und Phenyl-chlorameisensäureester einschließen und kann in einer Menge von 1–1,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1–1,1 Äquivalenten der Anfangsverbindung verwendet werden.
  • Die Reaktion kann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Chloroform und Dimethylformamid.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie einer herkömmlichen anorganischen oder einer organischen Base durchführt. Solche in der Reaktion verwendeten herkömmlichen anorganischen oder organischen Basen können Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin und DBU einschließen.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 3°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise bei 50°C –100°C und für 5–48 Stunden, vorzugsweise für 10–24 Stunden.
  • Die Reaktion der Verbindung (3) mit der Verbindung (4), um die Verbindung (5) zu ergeben, kann in Gegenwart eines herkömmlichen organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 –100°C für 5–48 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindung (4) kann in 1–1,5 Äquivalenten verwendet werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise auch in Gegenwart einer herkömmlichen anorganischen oder organischen Base durchgeführt, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin, DBU oder dergleichen.
  • Dann kann die Verbindung der Formel (5) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer herkömmlichen organischen oder anorganischen Base zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu ergeben.
  • Das im obigen Schritt verwendete Alkylierungsmittel kann C1–C8-Alkylhalogenid, C1–C8-Alkylsulfonat, substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylhalogenid und substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylsulfonat einschließen.
  • C1–C8-Alkylhalogenid bedeutet Methylchlorid, Methylbromid, Methyliodid, Ethylchlorid, Ethylbromid, Ethyliodid, Propylchlorid, Propylbromid, Propyliodid, Butylchlorid, Butylbromid, Butyliodid, Pentylchlorid, Pentylbromid, Pentyliodid, Bromoethylacetat oder dergleichen.
  • C1–C8-Alkylsulfonat bedeutet Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Propylsulfonat, Butylsulfonat, Pentylsulfonat oder dergleichen.
  • Substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylhalogenid bedeutet Cyclopropylchlorid, Cyclopropylbromid, Cyclopropyliodid, Cyclobutylchlorid, Cyclobutylbromid, Cyclobutyliodid, Cyclopentylchlorid, Cyclopentylbromid, Cyclopentyliodid, Cyclohexylchlorid, Cyclohexylbromid, Cyclohexyliodid, Cyclopropylmethylchlorid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclopropylmethyliodid, Cyclobutylmethylchlorid, Cyclobutylmethylbromid, Cyclobutylmethyliodid, Cyclopentylmethylchlorid, Cyclopentylmethylbromid, Cyclopentylmethyliodid, Cyclohexylmethylchlorid, Cyclohexylmethylbromid, Cyclohexylmethyliodid oder dergleichen.
  • Substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylsulfonat kann Cyclopropylsulfonat, Cyclobutylsulfonat, Cyclopentylsulfonat, Cyclohexylsulfonat, Cyclopropylmethylsulfonat, Cyclobutylmethylsulfonat, Cyclopentylmethylsulfonat und Cyclohexylmethylsulfonat einschließen.
  • Die Reaktion kann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und Dimethylformamid.
  • Die im obigen Schritt verwendete herkömmliche anorganische oder organische Base kann Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin und DBU einschließen.
  • Wenn im obigen Reaktionsverfahren irgendein Säurematerial gebildet wird, kann ein basisches Material als Abfangmittel hinzugefügt werden, um das Säurematerial aus der Reaktionsphase zu entfernen. Derartiges basisches Material kann Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, Alkalimetalloxid, Erdalkalimetalloxid, Alkalimetallcarbonat, Erdalkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, Erdalkalimetallhydrogencarbonat wie beipielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumbicarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumbicarbonat oder dergleichen sein und organische Amine.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) und der Formel (4) sind bekannte Verbindungen, oder können durch ein bekanntes Verfahren, beschrieben in, beispielsweise, Farmaco (pavia) Ed, Sci., 18(8), 557–65 (1963) oder durch ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei
    Figure 00100001
    eine Einfachbindung bildet und
    Figure 00100002
    eine Doppelbindung bildet, kann nach folgendem Schema II hergestellt werden. Schema II
    Figure 00100003
    Figure 00110001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y und Z wie oben definiert sind und R' ein Niederalkyl wie Methyl und Ethyl ist.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden kann, wird mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I') zu ergeben. Dann wird die Verbindung der Formel (I') mit einem substituierten oder unsubstituierten Amin in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu ergeben.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 3°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, vorzugsweise bei 50°C –100°C für 5–48 Stunden, vorzugsweise für 10–24 Stunden.
  • Das Alkylierungsmittel kann in einer Menge von 1–1,5 Äquivalenten der Verbindung (II) verwendet werden. Das Alkylierungsmittel kann C1–C8-Alkylhalogenid, C1–C8-Alkylsulfonat, substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylhalogenid, Arylhalogenid und substituiertes oder unsubstituiertes C3–C8-Cycloalkylsulfonat einschließen.
  • Die Reaktion kann in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel wie oben beschrieben durchgeführt werden.
  • Die oben beschriebene herkömmliche anorganische oder organische Base kann in dem obigen Verfahren verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel (I') wird mit einem substituierten oder unsubstituierten Amin in Gegenwart einer herkömmlichen Base zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu ergeben.
  • Die Reaktion kann vorzugsweise auch in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie oben beschrieben.
  • Die oben beschriebene herkömmliche anorganische oder organische Base kann in dem obigen Reaktionsschritt verwendet werden.
  • Wenn in den obigen Reaktionen irgendein Säurematerial gebildet wird, kann vorzugsweise irgendein basisches Material als Abfangmittel hinzugefügt werden, um das Säurematerial aus der Reaktionsphase zu entfernen. Derartiges basisches Material kann eine organische oder anorganische Base, wie oben in Schema I beschrieben, sein.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist eine bekannte Verbindung oder kann durch ein bekanntes Verfahren, beschrieben, beispielsweise in USP 5,780,472, PCT/KR97/00128, oder durch ein dazu ähnliches Verfahren hergestellt werden.
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter beschrieben unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, jedoch ist es nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) wurden in folgenden Beispielen gemäß dem oben genannten Verfahren hergestellt.
    Figure 00130001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y und Z wie oben definiert sind.
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Beispiel 1
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin
  • a) Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat
  • 3-Amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin (1,00 g, 6,53 mmol) und Phenylchloroformiat (1,02 g, 6,53 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 98%
    Schmelzpunkt: 101–103°C
  • b) 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat (350 mg, 1,28 mmol) und 1-Phenylpiperazin (208 mg, 1,28 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und dazu DBU (195 mg, 1,28 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute : 78,5%
    Schmelzpunkt : 185–187°C
  • Beispiel 2
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 82,0%
    Schmelzpunkt: 184–185°C
  • Beispiel 3
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 85,0%
    Schmelzpunkt: 136–137°C
  • Beispiel 4
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-ethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2-Ethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 70,4%
    Schmelzpunkt: 197–199°C
  • Beispiel 5
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(4-butylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(4-Butylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 68,5%
    Schmelzpunkt: 121–123°C
  • Beispiel 6
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-isopropylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2-Isopropylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 73,0%
    Schmelzpunkt: 165–167°C
  • Beispiel 7
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 84,0%
    Schmelzpunkt: 162–164°C
  • Beispiel 8
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2,3,5,6,-Tetramethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 65,5%
    Schmelzpunkt: 202–204°C
  • Beispiel 9
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2-Fluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 74,5%
    Schmelzpunkt: 170–172°C
  • Beispiel 10
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-bromphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3-Bromphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 70,0%
    Schmelzpunkt: 158–160°C
  • Beispiel 11
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 80,5%
    Schmelzpunkt: 180–181°C
  • Beispiel 12
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,0%
    Schmelzpunkt: 153–154°C
  • Beispiel 13
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-trifluortolyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3-Trifluortolyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 69,5%
    Schmelzpunkt: 168–170°C
  • Beispiel 14
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht um, die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 71,0%
    Schmelzpunkt: 202–204°C
  • Beispiel 15
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dinitrophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 64,5%
    Schmelzpunkt: 192–194°C
  • Beispiel 16
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-diaminophenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und dazu 10% Palladium/Kohle (10 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 4 Stunden hydriert und anschließend filtriert um die 10% Palladium/Kohle zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 45,0%
    Schmelzpunkt: > 100°C (zersetzt)
  • Beispiel 17
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(4-acetylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(4-Acetylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 71,5%
    Schmelzpunkt: 166–168°C
  • Beispiel 18
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin (200 mg, 0,54 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und dazu 60% Natriumhydrid (21,5 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, und dazu Methyljodid (76,6 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 92,5%
    Schmelzpunkt: 140–142°C
  • Beispiel 19
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 90,5%
    Schmelzpunkt: 80–82°C
  • Beispiel 20
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 88,4%
    Schmelzpunkt: 94–96°C
  • Beispiel 21
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 95,2%
    Schmelzpunkt: 97–99°C
  • Beispiel 22
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 94,0%
    Schmelzpunkt: 104–106°C
  • Beispiel 23
  • 1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 89,5%
    Schmelzpunkt: 133–134°C
  • Beispiel 24
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 80,0%
    Schmelzpunkt: 133–135°C
  • Beispiel 25
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-diaminophenyl)piperazin
  • 1-((5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin wurden auf selbem Wege mit dem Beispiel 18 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 58,5%
    Schmelzpunkt: > 100°C (zersetzt)
  • Beispiel 26
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin (250 mg, 0,62 mmol) wurde in Dimethylformamid (20 ml) und dazu 60% Natriumhydrid (24,9 mg, 0,62 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, und dazu Methyljodid (96,7 mg, 0,62 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das verwendete Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 89,5%
    Schmelzpunkt: 78–80°C
  • Beispiel 27
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 26 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 92,0%
    Schmelzpunkt: 68–70°C
  • Beispiel 28
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • a) Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat
  • 3-Amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyrazine (500 mg, 3,26 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst und dazu Phenylthiochloroformiat (564 mg, 3,26 mmol) langsam zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,5%
    Schmelzpunkt: 71–73°C
  • b) 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat (200 mg, 0,69 mmol) und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin (154 mg, 0,69 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und dazu DBU (105 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 71,5%
    Schmelzpunkt : 183–184°C
  • Beispiel 29
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-ethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat und 1-(2-Ethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 28 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 64,0%
    Schmelzpunkt: 197–199°C
  • Beispiel 30
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 28 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 68,4%
    Schmelzpunkt: 160–162°C
  • Beispiel 31
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-bromphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Bromphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 28 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 62,5%
    Schmelzpunkt: 136–138°C
  • Beispiel 32
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 28 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 70,8%
    Schmelzpunkt: 182–184°C
  • Beispiel 33
  • 1-[(5,6-Dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-dimethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)thiocarbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 28 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 61,4%
    Schmelzpunkt: 181–183°C
  • Beispiel 34
  • 1-[(5,6-Dichlorethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-diethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 77,5%
    Schmelzpunkt: 118–120°C
  • Beispiel 35
  • 1-[(5,6-Dichlorethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(5,6-diethyl-2-methoxypyrazin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,9%
    Schmelzpunkt: 90–92°C
  • Beispiel 36)
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin
  • a) Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat
  • 3-Amino-2-methoxychinoxalin (1,00 g, 6,53 mmol) und Phenylchloroformiat (1,02 g, 6,53 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde, um das Lösungsmittel zu entfernen, unter dem verminderten Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 75,5%
    Schmelzpunkt: 147–149°C
  • b) 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-phenylpiperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat (378 mg, 1,28 mmol) und 1-Phenylpiperazin (208 mg, 1,28 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und dazu DBU (195 mg, 1,28 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 76,5%
    Schmelzpunkt: 156–158°C
  • Beispiel 37
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 72,4%
    Schmelzpunkt: 177–178°C
  • Beispiel 38)
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 81,2%
    Schmelzpunkt: 140–141°C
  • Beispiel 39
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-ethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Ethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 75,0%
    Schmelzpunkt: 191–193°C
  • Beispiel 40
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-isopropylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Isopropylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 77,5%
    Schmelzpunkt: 147–149°C
  • Beispiel 41
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(4-butylphenyl)-piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(4-Butylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 65,4%
    Schmelzpunkt: 124–126°C
  • Beispiel 42
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 79,3%
    Schmelzpunkt: 155–157°C
  • Beispiel 43
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2,3,5,6-Tetramethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 64,0%
    Schmelzpunkt: 237–239°C
  • Beispiel 44
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-fluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Fluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 67,5%
    Schmelzpunkt: 142–144°C
  • Beispiel 45
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-bromphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3-Bromphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 69,5%
    Schmelzpunkt: 148–150°C
  • Beispiel 46
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 74,5%
    Schmelzpunkt: 172–173°C
  • Beispiel 47
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-trifluortolyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Trifluortolyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 70,7%
    Schmelzpunkt: 132–134°C
  • Beispiel 48
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dinitrophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 54,5%
    Schmelzpunkt: 216–218°C
  • Beispiel 49
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-diaminophenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)-piperazin (200 mg, 0,44 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und dazu 10% Palladium/Kohle (10 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden hydriert und dann filtriert, um die 10% Palladium/Kohle zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 42,5%
    Schmelzpunkt: > 100°C (zersetzt)
  • Beispiel 50
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(4-acetylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(4-Acetylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 71,0%
    Schmelzpunkt: 198–200°C
  • Beispiel 51
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 69,8%
    Schmelzpunkt: 180–182°C
  • Beispiel 52
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-biphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Biphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 59,0%
    Schmelzpunkt: 162–165°C
  • Beispiel 53
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (229 mg, 0,54 mmol) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und dazu 60% Natriumhydrid (21,5 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dazu Ehtyliodid (76,6 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 92,5%
    Schmelzpunkt: 143–144°C
  • Beispiel 54
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 83,8%
    Schmelzpunkt: 128–130°C
  • Beispiel 55
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 86,5%
    Schmelzpunkt: 142–144°C
  • Beispiel 56
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 84,7%
    Schmelzpunkt: 197–199°C
  • Beispiel 57
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 56,5%
    Schmelzpunkt: 197–199°C
  • Beispiel 53
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-diaminophenyl)piperazin
  • Zu 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dinitrophenyl)piperazin, gelöst in Ethanol (30 ml), wurden 10% Palladium/Kohle (10 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden hydriert und dann filtriert, um die 10% Palladium/Kohle zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 44,5%
    Schmelzpunkt: > 100°C (zersetzt)
  • Beispiel 59
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimelhoxyphenyl)piperazin
  • Zu 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxy-phenyl)piperazin (263 mg, 0,62 mmol), gelöst in Dimethylformamid (20 ml), wurden 60% Natriumhydrid (24,9 mg, 0,62 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, und dazu Methyljodid (96,7 mg, 0,62 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 85,4%
    Schmelzpunkt: 129–130°C
  • Beispiel 60
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 59 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 87,6%
    Schmelzpunkt: 145–147°C
  • Beispiel 61
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 59 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 80,6%
    Schmelzpunkt: 146–148°C
  • Beispiel 62
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)-N-isopropylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Zu 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxy-phenyl)piperazin (216 mg, 0,51 mmol), gelöst in Dimethylformamid (20 ml), wurden 60% Natriumhydrid (20,4 mg, 0,51 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, und dazu wurde Propyliodid (86,7 mg, 0,51 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, eingeengt unter dem verminderten Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 82,0%
    Schmelzpunkt: 110–112°C
  • Beispiel 63
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl) piperazin
  • a) Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat.
  • Zu 3-Amino-2-methoxychinoxalin (571 mg, 3,26 mmol), gelöst in Dichlormethan, wurde langsam Phenylthiochloroformiat (564 mg, 3,26 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde, um das Lösungsmittel zu entfernen, unter dem verminderten Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 60,5%
    Schmelzpunkt: 160–162°C
  • b) 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat (215 mg, 0,69 mmol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (154 mg, 0,69 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und dazu DBU (105 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 62,4%
    Schmelzpunkt: 177–179°C
  • Beispiel 64
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 64,5%
    Schmelzpunkt: 141–143°C
  • Beispiel 65
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-ethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(2-Ethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 60,7%
    Schmelzpunkt: 141–143°C
  • Beispiel 66
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-di-methylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 65,0%
    Schmelzpunkt: 193–195°C
  • Beispiel 67
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3-bromphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3-Bromphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 57,5%
    Schmelzpunkt: 195–197°C
  • Beispiel 68
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 59,0%
    Schmelzpunkt: 280–281°C
  • Beispiel 69
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 64,5%
    Schmelzpunkt: 148–150°C
  • Beispiel 70
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(4-acetylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(4-Acetylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 56,9%
    Schmelzpunkt: 235–237°C
  • Beispiel 71
  • 1-[(2-Methoxychinoxalin-3-yl)aminothiocarbonyl]-4-(4-butylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-methoxychinoxalin-3-yl)thiocarbamat und 1-(4-Butylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 63 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 62,5%
    Schmelzpunkt: 163–165°C
  • Beispiel 72
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 74,7%
    Schmelzpunkt: 149–150°C
  • Beispiel 73
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-ethoxyphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Ethoxyphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 76,5%
    Schmelzpunkt: 120–122°C
  • Beispiel 74
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 82,0%
    Schmelzpunkt: 152–154°C
  • Beispiel 75
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,7%
    Schmelzpunkt: 108–110°C
  • Beispiel 76
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-ethylphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Ethylphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 77,5%
    Schmelzpunkt: 152–154°C
  • Beispiel 77
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 81,3%
    Schmelzpunkt: 157–159°C
  • Beispiel 78
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3-bromphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3-Bromphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 80,6%
    Schmelzpunkt: 164–166°C
  • Beispiel 79
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-difluorphenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(3,5-Difluorphenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,6%
    Schmelzpunkt: 146–148°C
  • Beispiel 80
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(2-methylthiophenyl)piperazin
  • Phenyl-N-(2-ethoxychinoxalin-3-yl)carbamat und 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 71,4%
    Schmelzpunkt: 139–141°C
  • Beispiel 81
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 92,8%
    Schmelzpunkt: 159–161°C
  • Beispiel 82
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 53 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 94,5%
    Schmelzpunkt: 129–131°C
  • Beispiel 83
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 61 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 82,8%
    Schmelzpunkt: 144–146°C
  • Beispiel 84
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)piperazin
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 61 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 80,7%
    Schmelzpunkt: 115–117°C
  • Beispiel 85
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)-N-ethylaminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)-piperazin
  • 1-[(2-Ethoxychinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]-4-(3,5-dimethylphenyl)-piperazin wurden auf dem selben Wege mit dem Beispiel 61 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung zu erhalten.
    Ausbeute: 78,8%
    Schmelzpunkt: 142–144°C
  • Die physikalischen Daten der Verbindungen, die in obigen Beispielen hergestellt wurden, sind folgende:
  • Beispiel 1
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 3,27(4H, t), 3,74(4H, t), 3,97(3H, s), 6,97(2H,m), 7,31(2H, t)
  • Beispiel 2
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,36(3H, s), 2,40(3H, s), 3,13(4H, t), 3,75(4H, t), 3,89(3H, s), 3,97(3H, s), 6,95(3H, m), 7,05(2H, m)
  • Beispiel 3
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 3,25(4H, t), 3,71(4H, t), 3,79(6H, s), 3,97(3H, s), 6,10(3H, m)
  • Beispiel 4
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,26(3H, t), 2,37(3H, s), 2,41(3H, s), 2,74(2H, q), 2,94(4H, t), 3,68(4H, t), 3,97(3H, s), 6,72(1H, brs), 7,08(2H, m), 7,19(1H, t), 7,25(1H, s)
  • Beispiel 5
  • 1H NMR (CDCl3): δ 0,92(3H, t), 1,35(2H, m), 1,57(2H, m), 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 2,56(2H, t), 3,25(4H, t), 3,78(4H, t), 3,97(3H, s), 6,95(2H, brs), 7,14(2H, m)
  • Beispiel 6
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,23(6H, d), 2,38(3H, s), 2,42(3H, s), 2,95(4H, t), 3,53(1H, m), 3,72(4H, t), 3,98(3H, s); 7,11(1H, m), 7,29(1H, m)
  • Beispiel 7
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,30(6H, s), 2,37(3H, s), 2,40(3H, s), 3,25(4H, t), 3,75(4H, t), 3,97(3H, s), 6,62(3H, m)
  • Beispiel 8
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,21(6H, s), 2,22(6H, s), 2,38(3H, s), 2,43(3H, s), 3,17(4H, t), 3,67(4H, t), 4,00(3H, s), 6,84(1H, s)
  • Beispiel 9
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,40(3H, s), 3,14(4H, t), 3,73(4H, t), 3,98(3H, s), 6,99(2H, m), 7,07(2H, m)
  • Beispiel 10
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 3,26(4H, t), 3,70(4H, t), 3,98(3H, s), 6,85(1H, m), 7,01(1H, d), 7,05(1H, s), 7,13(1H, t)
  • Beispiel 11
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 3,27(4H, t), 3,69(4H, t), 3,98(3H, s), 6,75(2H, s), 6,84(1H, s)
  • Beispiel 12
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,37(3H, s), 2,39(3H, s), 3,27(4H, t), 3,69(4H, t), 3,97(3H, s), 6,30(1H, t), 6,37(2H, d)
  • Beispiel 13
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,38(3H, s), 2,40(3H, s), 3,31 (4H, s), 3,73(4H, t), 3,98(3H, s), 7,09(1H, d), 7,13(2H, m), 7,38(1H, t)
  • Beispiel 14
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,38(3H, s), 2,42(3H, s), 2,43(3H, s), 3,05(4H, t), 3,73(4H, t), 3,99(3H, s), 7,05(1 H, brs), 7,13(1H, s)
  • Beispiel 15
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,39(3H, s), 2,45(3H, s), 3,57(4H, t), 3,88(4H, t), 4,08(3H, s), 7,98(2H, s), 8,45(1H, s)
  • Beispiel 16
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,38(3H, s), 2,40(3H, s), 3,26(4H, t), 3,70(4H, t), 3,98(3H, s), 6,35(1 H, s), 6,42(2H, s)
  • Beispiel 17
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,38(3H, s), 2,40(3H, s), 2,54(3H, s), 3,46(4H, t), 3,74(4H, t), 3,99(3H, s), 6,88(2H, d), 7,90(2H, d)
  • Beispiel 18
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,39(3H, s), 2,40(3H, s), 2,91(4H, t), 3,22(3H, s), 3,46(4H, t), 3,85(3H, s), 3,95(3H, s), 6,89(3H, m), 7,02(1H, m)
  • Beispiel 19
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,39(3H, s), 2,40(3H, s), 3,01(4H, t), 3,21(3H, s), 3,40(4H, t), 3,75(6H, s), 3,92(3H, s), 6,03(3H, s)
  • Beispiel 20
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,26(6H, s), 2,39(3H, s), 2,40(3H, s), 2,99(4H, t), 3,22(3H, s), 3,40(4H, t), 3,93(3H, s), 6,52(3H, m)
  • Beispiel 21
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,40(3H, s), 2,41(3H, s), 3,03(4H, t), 3,21(3H, s), 3,38(4H, t), 3,93(3H, s), 6,68(2H, s), 6,81(1H, s)
  • Beispiel 22
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,40(3H, s), 2,41(3H, s), 3,03(4H, t), 3,21(3H, s), 3,39(4H, t), 3,93(3H, s), 6,27(3H, m)
  • Beispiel 23
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,40(9H, s), 2,87(4H, t), 3,22(3H, s), 3,46(4H, t), 3,96(3H, s), 7,02(1H, brs), 7,11(3H, s)
  • Beispiel 24
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,43(6H, s), 3,24(3H, s), 3,27(4H, t), 3,45(4H, t), 3,95(3H, s), 7,89(2H, d), 8,40(1H, s)
  • Beispiel 25
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,38(3H, s), 2,39(3H, s), 2,95(4H, t), 3,21(3H, s), 3,37(4H, t), 3,92(3H, s), 5,62(1H, s), 5,65(2H, s)
  • Beispiel 26
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,65(3H, t), 2,39(3H, s), 2,40(3H, s), 2,96(4H, t), 3,35(4H, t), 3,74(2H, q), 3,75(6H, s), 3,92(3H, s), 6,02(3H, s)
  • Beispiel 27
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,17(3H, t), 2,25(6H, s), 2,39(3H, s), 2,40(3H, s), 2,95(4H, t), 3,36(4H, t), 3,74(2H, q), 3,92(3H, s), 6,50(3H, m)
  • Beispiel 28
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,32(3H, s), 2,34(3H, s), 3,34(4H, t), 3,78(6H, s), 3,98(3H,s), 4,07(4H, t), 6,12(3H, m)
  • Beispiel 29
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,26(3H, t), 2,35(3H, s), 2,37(3H, s), 2,74(2H, q), 3,02(4H, t), 3,97(3H, s), 4,02(4H, t), 7,09(2H, q), 7,19(1H, t), 7,55(1H, s)
  • Beispiel 30
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,29(6H, s), 2,32(3H, s), 2,35(3H, s), 3,31(4H, t), 3,98(3H, s), 4,04(4H, t), 6,59(3H, brs)
  • Beispiel 31
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,32(3H, s), 2,35(3H, s), 3,33(4H, t), 3,98(3H, s), 4,06(4H, t), 6,82(1H, d), 7,01(2H, m), 7,13(1H, t)
  • Beispiel 32
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,44(3H, s), 2,49(3H, s), 3,48(4H, t), 4,05(3H, s), 4,25(4H, t), 6,98(3H, m)
  • Beispiel 33
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,35(3H, s), 2,36(3H, s), 2,43(3H, s), 3,12(4H, t), 3,97(3H, s), 4,05(4H, t), 6,87(1H, d), 7,05(1H, brs), 7,13(2H, m)
  • Beispiel 34
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,26(6H, m), 2,30(6H, s), 2,70(2H, t), 2,78(2H, t), 3,25(4H, t), 3,74(4H, t), 3,99(3H, s), 6,65(3H, m)
  • Beispiel 35
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,24(6H, m), 2,69(2H, t), 2,78(2H, t), 3,24(4H, t), 3,71(4H, t), 3,78(6H, s), 3,98(3H, s), 6,07(1H, s), 6,11(2H, brs)
  • Beispiel 36
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,34(4H, t), 3,88(4H, t), 4,15(3H, s), 7,05(3H, m), 7,35(3H, m), 7,43(2H, m), 7,70(1H, brs)
  • Beispiel
  • 37 1H NMR (CDCl3): δ 3,17(4H, t), 3,83(4H, t), 3,90(3H, s), 4,16(3H, s), 6,99(4H, m), 7,49(2H, m), 7,75(2H, m)
  • Beispiel 38
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,22(4H, t), 3,30(4H, t), 3,79(6H, s), 4,11(3H, s), 7,20(1H, d), 7,33(2H, m), 7,50(2H, m), 7,62(1H, d), 7,76(1H, m), 7,83(1H, m)
  • Beispiel 39
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,28(3H, t), 2,78(2H, q), 3,02(4H, t), 3,89(4H, t), 4,15(3H, s), 7,13(2H, m), 7,21(1H, t), 7,28(1H, m), 7,43(3H, m), 7,70(1H, d)
  • Beispiel 40
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,24(6H, d), 2,98(4H, t), 3,56(1H, m), 3,82(4H, t), 4,15(3H, s), 7,16(3H, m), 7,30(1H, d), 7,43(2H, brs), 7,69(2H, d)
  • Beispiel 41
  • s 1H NMR (CDCl3): δ 0,93(3H, t), 1,35(2H, m), 1,57(2H, m), 2,56(2H, t), 3,35(4H, t), 3,88(4H, t), 4,15(3H, s), 7,19(3H, brs), 7,43(3H, brs), 7,70(2H, brs)
  • Beispiel 42
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,30(6H, s), 3,26(4H, t), 3,78(4H, t), 4,14(3H, s), 6,60(3H, s), 7,30(2H, m), 7,50(1H, s), 7,55(1H, m)
  • Beispiel 43
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,21 (6H, s), 2,34(6H, s), 3,20(4H, t), 3,83(4H, t), 4,17(3H, s), 6,85(1H, s), 7,46(2H, m), 7,61(1H, brs), 7,72(1H, d)
  • Beispiel 44
  • 1H NMR (CDCls) : δ 3,20(4H, t), 3,91(4H, t), 4,15(3H, s), 7,07(4H, m), 7,42(3H, m), 7,70(1H, d)
  • Beispiel 45
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,30(4H, t), 3,90(4H, t), 4,16(3H, s), 6,95(1H, d), 7,05(1H, d), 7,15(2H, m), 7,42(2H, m), 7,53(1H, s), 7,69(1H, d)
  • Beispiel 46
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,27(4H, t), 3,78(4H, t), 4,16(3H, s) 6,39(3H, m), 7,52(2H, m), 7,74(2H, m)
  • Beispiel 47
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,34(4H, t), 3,90(4H, t), 4,16(3H, s), 7,15(3H, m), 7,40(3H, m), 7,52(1H, brs), 7,70(1H, d)
  • Beispiel 48
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,55(4H, t), 3,98(4H, t), 4,19(3H, s), 7,46(3H, m), 7,73(1H, m), 8,00(2H, s), 8,44(1H, s)
  • Beispiel 49
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,25(4H, t), 3,73(4H, t), 4,13(3H, s), 5,68(1H, brs), 5,79(2H, brs), 7,49(2H, m), 7,74(2H, m)
  • Beispiel 50
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,54(3H, s), 3,49(4H, t), 3,92(4H, t), 4,16(3H,s), 6,95(2H, d), 7,43(2H, m), 7,51(1H, brs), 7,71(1H, d), 7,92(2H, d)
  • Beispiel 51
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,47(3H, s), 3,30(4H, t), 4,04(4H, t), 4,19(3H, s), 7,20(3H, brs), 7,47(2H, m), 7,60(2H, m), 7,76(1H, m)
  • Beispiel 52
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,92(4H, t), 3,57(4H, t), 4,11 (3H, s), 7,15(1H, d), 7,12(1H, t), 7,30(4H, m), 7,41(4H, m), 7,54(1H, m), 7,64(3H, m)
  • Beispiel 53
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,19(4H, t), 3,38(3H, s), 3,68(4H, t), 3,78(6H, s), 4,07(3H, s), 6,09(3H, brm), 7,50(2H, m), 7,80(2H, m)
  • Beispiel 54
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,08(4H, t), 3,39(3H, s), 3,73(4H, t), 3,88(3H, s), 4,09(3H, s), 6,92(4H, m), 7,50(2H, m), 7,80(2H, m)
  • Beispiel 55
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,30(6H, s), 3,19(4H, t), 3,39(3H, s), 3,70(4H, t), 4,08(3H, s), 6,59(3H, brs), 7,52(2H, s), 7,80(2H, m)
  • Beispiel 56
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,20(4H, t), 3,39(3H, s), 3,66(4H, t), 4,07(3H, s), 6,35(3H, m), 7,52(2H, m), 7,82(2H, m)
  • Beispiel 57
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,41(3H, s), 3,43(4H, t), 3,71(4H, t), 4,09(3H, s), 7,55(2H, m), 7,79(1H, m), 7,88(1H, m), 7,96(2H, s), 8,44(1H, s)
  • Beispiel 58
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,13(4H, t), 3,37(3H, s), 3,65(4H, t), 3,94(3H, s), 5,59(2H, m), 5,61(1H, s), 7,50(2H, m), 7,77(1H, m), 7,82(1H, m)
  • Beispiel 59
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,33(3H, t), 3,15(4H, t), 3,65(4H, t), 3,77(6H, s), 3,91(2H, q), 4,08(3 H, s), 6,09(3H, brs), 7,52(2H, m), 7,80(2H, m)
  • Beispiel 60
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,34(3H, t), 2,28(6H, s), 3,12(4H, t), 3,62(4H, t), 3,91(2H, q), 4,08(3H, s), 6,55(3H, brs), 7,51(2H, m), 7,80(2H, m)
  • Beispiel 61
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,33(3H, t), 3,15(4H, t), 3,61(4H, t), 3,91(2H, q), 4,08(3H, s), 6,77(2H, s), 6,87(1H, s), 7,53(2H, m), 7,78(1H, m), 7,85(1H, m)
  • Beispiel 62
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,43(6H, d), 2,98(4H, t), 3,48(4H, d), 3,74(6H, s), 4,06(3H, s), 4,71(1H, m), 5,99(2H, s), 6,01(1H, s), 7,53(2H, m), 7,77(1H, m), 7,84(1H, m)
  • Beispiel 63
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,49(4H, t), 3,96(3H, s), 4,15(3H, s), 4,31(4H, t), 7,06(3H, m), 7,44(3H, m), 7,71 (2H, d)
  • Beispiel 64
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,40(4H, t), 3,80(6H, s), 4,15(3H, s), 4,30(4H, t), 6,16(3H, brs), 6,84(1H, d), 7,23(1H, t), 7,44(2H, brs), 7,70(1H, brs)
  • Beispiel 65
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,27(3H, t), 2,76(2H, q), 3,05(4H, t), 4,15(3H, s), 4,39(4H, t), 7,10(2H, m), 7,19(1H, s), 7,40(3H, m), 7,75(1H, m), 8,01 (1H, s)
  • Beispiel 66
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,31 (6H, s), 3,36(4H, t), 4,14(3H, s), 4,38(4H, t), 6,64(3H, brs), 7,45(2H, m), 7,72(2H, m)
  • Beispiel 67
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,34(4H, t), 4,16(3H, s), 4,38(4H, t), 6,85(1H, d), 7,01(1H, d), 7,06(1H, s), 7,15(1H, m), 7,42(3H, m), 7,68(1H, brs)
  • Beispiel 68
  • 1H NMR (CDCl3): δ 3,42(4H, t), 4,16(3H, s), 4,30(4H, t), 6,39(3H, m), 7,20(1H, t), 7,43(1H, m), 7,69(2H, m)
  • Beispiel 69
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,46(3H, s), 3,20(4H, t), 4,15(3H, s), 4,30(4H, t), 6,90(1H, m), 7,15(3H, m), 7,45(1H, m), 7,65(1H, t), 7,73(1H, m), 8,01(1H, d)
  • Beispiel 70
  • 1H NMR (CDCl3): δ 2,56(3H, s), 3,60(4H, t), 4,15(3H, s), 4,30(4H, t), 6,96(2H, d), 7,44(1H, m), 7,59(1H, m), 7,74(2H, m), 7,95(2H, m)
  • Beispiel 71
  • 1H NMR (CDCl3): δ 0,92(3H, t), 1,35(2H, m), 1,57(2H, m), 2,56(2H, t), 3,34(4H, t), 4,11 (4H, t), 4,19(3H, s), 6,91(2H, m), 7,14(2H, m), 7,60(1H, t), 7,68(1H, t), 7,98(1H, d), 8,02(1H, d)
  • Beispiel 72
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 3,32(4H, t), 3,79(6H, s), 3,80(4H, t), 4,60(2H, q), 6,14(3H, m), 7,44(2H, brs), 7,69(2H, brs)
  • Beispiel 73
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,50(3H, t), 3,26(4H, t), 3,86(4H, t), 4,11(2H, q), 4,62(2H, q), 6,95(2H, m), 7,07(1H, brs), 7,55(3H, m), 7,80(2H,m)
  • Beispiel 74
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 2,30(6H, s), 3,30(4H, t), 3,80(4H, t), 4,61 (2H, q), 6,62(3H, brs), 7,48(2H, m), 7,76(2H,m)
  • Beispiel 75
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 2,27(3H, s), 2,29(3H, s), 2,98(4H, t), 3,78(4H, t), 4,60(2H, q), 6,94(2H, m), 7,10(1H, m), 7,30(1H, brs), 7,47(2H, brs), 7,74(1H, brs)
  • Beispiel 76
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,28(3H, t), 1,52(3H, t), 2,79(2H, q), 3,06(4H, t), 3,89(4H, t), 4,61(2H, q), 7,14(2H, m), 7,22(1 H, t), 7,28(1H, d), 7,44(2H, m), 7,69(2H, m)
  • Beispiel 77
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,54(3H, t), 3,36,(4H, t), 3,91 (4H, t), 4,63(2H, q), 6,88(2H, s), 6,90(1H, s), 7,47(2H, m), 7,59(1H, brs), 7,71(1H, m)
  • Beispiel 78
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 3,30(4H, t), 3,83(4H, t), 4,60(2H, q), 6,90(1H, d), 7,03(1H, d), 7,10(1H, s), 7,15(1H, t), 7,43(2H, brs), 7,69(1H, brs)
  • Beispiel 79
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 3,33(4H, t), 3,77(4H, t), 3,78(4H,t), 4,68(2H, q), 6,31(1H, t), 6,40(2H, d), 7,47(2H, m), 7,54(1H, m), 7,72(1H, t)
  • Beispiel 80
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,52(3H, t), 2,44(3H, s), 3,13(4H, t), 3,89(4H, t), 4,61 (2H, q), 7,15(4H, brs), 7,45(2H, m), 7,69(2H, brm)
  • Beispiel 81
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,44(3H, t), 3,22(4H, t), 3,38(3H, s), 3,71(4H, t), 3,78(6H, s), 4,53(2H, q), 6,09(1H, brs), 6,13(2H, brs), 7,50(2H, m), 7,75(1H, m), 7,82(1H, m)
  • Beispiel 82
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,43(3H, t), 3,22(4H, t), 3,38(3H, s), 3,66(4H, t), 4,54(2H, q), 6,76(2H, s), 6,86(1H, s), 7,51(2H, m), 7,76(1H, m), 7,83(1H, m)
  • Beispiel 83
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,34(3H, t), 1,44(3H ,t), 3,15(4H, t), 3,62(4H, t), 3,77(6H, s), 3,91(2H, q), 4,53(2H, q), 6,06(3H, brs), 7,51(2H, m), 7,75(1H, m), 7,81(1H, m)
  • Beispiel 84
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,33(3H, t), 1,44(3H, t), 3,16(4H, t), 3,59(4H, t), 3,91(2H, q), 4,54(2H, q), 6,74(2H, s), 6,85(1H, s), 7,52(2H, m), 7,76(1H, m), 7,82(1H, m)
  • Beispiel 85
  • 1H NMR (CDCl3): δ 1,34(3H, t), 1,45(3H, t), 2,28(6H, s), 3,15(4H, t), 3,63(4H, t), 3,91(2H, q), 4,53(2H, q), 6,56(3H, brs), 7,50(2H, m), 7,75(1H, d), 7,82(1H, d)
  • Antitumoraktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro gegenüber 5 Arten humaner Tumorzelllinien und einer Leukämietumorzelllinie getestet. Die Methode und das Ergebnis der in vitro-Tests sind im Folgenden angegeben.
  • Experiment 1
  • In vitro-Antitumoreftekt gegenüber humanen Tumorzelllinien,
  • A. Tumorzelllinie
    • A549 (humane nicht-kleine Lungenzellen)
    • SKOV-3 (humanes Ovarium)
    • HCT-15 (humaner Colon)
    • XF 498 (humanes ZNS)
    • SKMEL-2 (humanes Melanom)
  • B. SRB-Assay-Methode
    • a. Solide humane Tumorzelllinien, A549 (nicht-kleine Lungenzellen), SKMEL-2 (Melanom), HCT-15 (Colon), SKOV-3 (Ovarium), XF-498 (ZNS) wurden bei 37°C in 5% CO2-Inkubatoren unter Verwendung von RPMI 1640 Medium enthaltend 10% FBS kultiviert, wobei sie ein- oder zweimal pro Woche nacheinander durch Umsetzen kultiviert wurden. Die Zellkulturen wurden in einer Lösung aus 0,25% Trypsin und 3 mM CDTA PBS(–) gelöst und dann die Zellen von dem Medium abgetrennt, an dem sie anhafteten.
    • b. 5 × 103 ~ 2 × 104 Zellen wurden in je eine Vertiefung einer 96-Vertiefungs-Platte gegeben und in einem 5% CO2 Inkubator bei 37°C für 24 Stunden kultiviert.
    • c. Jede Wirkstoffprobe wurde in wenig DMSO gelöst und mit dem verwendeten Medium auf eine für das Experiment vorgeschriebene Konzentration verdünnt, wobei die Endkonzentration an DMSO unter 0,5% gehalten wurde.
    • d. Das Medium aus jeder Vertiefung, das für 24 Stunden wie oben unter b. kultiviert wurde, wurde durch Absaugen entfernt. Je 200 μl der Wirkstoffprobe, hergestellt unter c., wurden in jede Vertiefung gegeben und in den Vertiefungen für 48 Stunden kultiviert. Tz(Nullzeit)-Platten wurden zu dem Zeitpunkt der Wirkstoffzugabe gesammelt.
    • e. Gemäß der SRB-Assay Methode wurden das Fixieren der Zellen mit TCA, färben mit 0,4% SRB-Lösung, waschen mit 1 % Essigsäure und Elution des Farbstoffes mit 10 mM Tris-Lösung mit Tz-Platten und endkultivierten Platten durchgeführt, wobei die OD-Werte bei 520 nm gemessen wurden.
  • C. Berechnung des Ergebnisses
    • a. Der Nullzeitwert (Tz) wurde durch Messen des SRB-Protein-Gehalts der Tz-Platten bestimmt, die gesammelt wurden zum Zeitpunkt der Wirkstoffzugabe.
    • b. Der Kontrollwert (C) wurde durch die OD-Werte der Wirkstoffunbehandelten Vertiefungen bestimmt.
    • c. Der Wirkstoff-behandelte Testwert(T) wurde durch die OD-Werte der Wirkstoff-behandelten Vertiefungen bestimmt.
    • d. Die Effekte der Wirkstoffe wurden abgeschätzt, durch Wachstumsstimulation, Netto-Wachstumshemmung, Netto-Tötung etc, berechnet aus Tz, C und T.
    • e. Wenn T > Tz, wurde der zelluläre Ansprechvorgang durch 100 × (T-Tz)/(C-Tz), und wenn T < Tz, durch 100 × (T-Tz)/Tz berechnet. Die Ergebnisse sind in der nächsten Tabelle 1 dargestellt.
  • *REFERENZEN
  • 1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny und M. R. Boyd Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612(1989)
  • 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks und M. R. Boyd.; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113(1990)
  • 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny und M. R. Boyd.; J. Natl. Cancer Ins., 82, 1107(1990)
  • D. Ergebnisse
  • Man hat herausgefunden, dass alle getesteten Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber der Kontrolle, Cisplatin, eine überlegene Antitumoraktivität aufweisen. Tabelle 1 ED50 = μg/ml
    Figure 00590001
    Figure 00600001
  • Experiment 2
  • In vitro-Antitumoreffekte gegenüber tierischen Leukämiezellen.
  • A. Material
  • Tumorzelllinie: P388 (lymphoide Maus-Neoplasmazelle)
  • B. Methode : Farbausschluß-Assay
    • 1) Konzentrationen der, in RPMI 1640 Medium enthaltend 10% FBS, kultivierten P388-Zellen, wurden auf 1 × 106 Zellen/ml eingestellt.
    • 2) Wirkstoffproben entsprechender Konzentrationen, die im Verhältnis logarithmischer Mengen verdünnt wurden, wurden zu jeder Zellkultur zugegeben und bei 37°C kultiviert, für 48 Stunden, in einem 50% CO2-Inkubator und dann wurde die Anzahl der lebensfähigen Zellen durch einen Farbausschlußtest unter Verwendung von Trypanblau gemessen.
    • 3) Die Konzentrationen der Proben-Verbindungen, die 50% Zellwachstumshemmung verglichen mit der Kontrolle (IC50) zeigen, wurden bestimmt und unten in Tabelle 2 aufgelistet.
  • *REFERENZEN
  • 1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenney und M. R. Boyd.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612(1989).
  • 2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks, J. Natl. Cancer Inst, 82, 1113(1990)
  • 3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. B. Mcmahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesch, S. Kenney und M. R. Boyd.: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107(1990)
  • C. Ergebnisse
  • Als Messergebnisse der Antitumoraktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber P388-Maus-Leukämiezellen, hat man herausgefunden, dass alle getesteten Verbindungen gleiche oder höhere Antitumoraktivität aufweisen als der Kontrollwirkstoff, Mitomycin C.
  • Figure 00620001
  • Experiment 3
  • Akuter Toxizitätstest (LD50)
  • A. Methode: Litchfield-Wilcoxon-Methode.
  • 6 Wochen alte ICR Mäuse (männlich 30 ± 2,0 g) wurden reichlich mit festem Futter und Wasser bei Raumtemperatur 23 ± 1°C, Feuchtigkeit 60 ± 5%, gefüttert. Die Probenwirkstoffe wurden in die abdominale Höhle der Mäuse injiziert, wobei jede Gruppe 6 Mäuse umfasst. Äußere Erscheinungen und Leben oder Tod wurden über 14 Tage beobachtet und aufgezeichnet und dann die sichtbare Pathogenese der toten Tiere durch Sektion betrachtet. LD50-Werte wurde mit der Litchfiled-Wilcoxon-Methode berechnet.
  • B. Ergebnis
  • Die Ergebnisse sind in der nächsten Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
    Figure 00630001
  • Wie oben beschrieben, hat man herausgefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sicherer sind als Cisplatin, wobei die vorliegenden Verbindungen Probleme von durch den Stand der Technik bekannten Wirkstoffen lösen können, wie beispielsweise Dosiseinschränkung, Toxizität etc.

Claims (3)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00640001
    wobei R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylcarboxyl, C1–C4-Alkylcarbonyl, C1–C4-Alkoxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1–C4-Aminoalkyl oder C1–C4-Hydroxyiminoalkyl sind oder R1 und R2 anelliert sind, um einen ungesättigten C3–C4 Ring zu bilden; R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylcarboxyl, C1–C4-Alkylcarbonyl, C1–C4-Alkoxy oder C1–C4-Thioalkoxy sind; R8 ist C1–C4-Alkyl; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Amino, substituiertes Amino oder C1–C4-Thioalkyl; Z ist C1–C4-Alkoxy, C1–C4-Alkyl, C1–C4-Alkylamino oder C1–C4-Thioalkoxy; und
    Figure 00640002
    und
    Figure 00640003
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bilden können, vorausgesetzt, dass, wenn
    Figure 00640004
    eine Einfachbindung bildet,
    Figure 00640005
    eine Doppelbindung bildet, und dass, wenn
    Figure 00640006
    eine Einfachbindung bildet,
    Figure 00640007
    eine Doppelbindung bildet und R8 nicht vorhanden ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon, umfassend zur Reaktion bringen einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem eine -C(=Y)- Gruppe-bereitstellenden Agens in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten, und schrittweises zur Reaktion bringen der Verbindung der allgemeinen Formel (3) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4), um die Verbindung der allgemeinen Formel (5) zu ergeben, und zur Reaktion bringen der Verbindung der Formel (5) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu ergeben
    Figure 00650001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), umfassend zur Reaktion bringen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I') zu ergeben, und zur Reaktion bringen der Verbindung der Formel (I') mit einem substituierten oder unsubstituierten Amin in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) zu ergeben
    Figure 00660001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R' ist C1–C4-Alkyl.
DE60010988T 1999-03-03 2000-03-03 Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung Expired - Lifetime DE60010988T2 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990006890A KR20000059356A (ko) 1999-03-03 1999-03-03 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR9906890 1999-03-03
KR9907266 1999-03-05
KR1019990007266A KR20000059570A (ko) 1999-03-05 1999-03-05 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR9908088 1999-03-11
KR1019990008088A KR20000060059A (ko) 1999-03-11 1999-03-11 피페라진 유도체 및 그 제조방법
KR9911254 1999-03-31
KR1019990011254A KR20000061873A (ko) 1999-03-31 1999-03-31 피페라진 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR2000/000164 WO2000052001A1 (en) 1999-03-03 2000-03-03 Piperazine derivatives and process for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60010988D1 DE60010988D1 (de) 2004-07-01
DE60010988T2 true DE60010988T2 (de) 2005-06-09

Family

ID=27483345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60010988T Expired - Lifetime DE60010988T2 (de) 1999-03-03 2000-03-03 Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6683184B2 (de)
EP (2) EP1424072A1 (de)
JP (1) JP3422486B2 (de)
KR (1) KR100396738B1 (de)
CN (1) CN100354271C (de)
AU (1) AU763030B2 (de)
CA (1) CA2330942C (de)
DE (1) DE60010988T2 (de)
WO (1) WO2000052001A1 (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2003212882A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Euro-Celtique S.A. 2 - piperazine - pyridines useful for treating pain
MXPA04008795A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperazinilo, piperidinilo y morfolino como novedosos inhibidores de la desacetilasa de histona.
ATE521592T1 (de) 2002-03-13 2011-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
US7446109B2 (en) 2002-03-13 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE384698T1 (de) 2002-06-28 2008-02-15 Euro Celtique Sa Therapeutische piperazin-derivate für die behandlung von schmerzen
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
NZ552865A (en) 2004-07-28 2009-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US8314100B2 (en) * 2004-11-17 2012-11-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives
BR122020016659B8 (pt) 2005-05-10 2021-07-27 Incyte Holdings Corp moduladores de 2,3-dioxigenase de indolamina e métodos de modulação de atividade de inibição e de imunossupressão
US7812025B2 (en) 2005-08-12 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
TWI382974B (zh) 2005-12-20 2013-01-21 英塞特公司 作為吲哚胺２，３-二氧化酶調節劑之ｎ-羥基甲脒基雜環化物
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007107352A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 The European Molecular Biology Laboratory Agents that disrupt cellular replication and their use in inhibiting pathological conditions
CA2663057C (en) 2006-09-19 2015-12-08 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US7946206B2 (en) * 2007-11-21 2011-05-24 Rocksmart, Llc Quick-release system
BR122019015876B8 (pt) 2008-07-08 2021-07-27 Incyte Holdings Corp compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, composição, bem como seus usos
BR112015032262A2 (pt) * 2013-06-28 2017-07-25 Rexahn Pharmaceuticals Inc composições de nanopartículas e formulações de compostos de piperazina
DK3066085T3 (da) 2013-11-08 2020-06-02 Incyte Holdings Corp Fremgangsmåde til syntesen af en indolamin-2,3-dioxygenaseinhibitor
CN103965159B (zh) * 2014-05-17 2017-04-12 广州医科大学 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
HUE046316T2 (hu) * 2014-12-08 2020-02-28 Lsk Nrdo Co Ltd Új 4- (aril) -N- (2-alkoxi-tieno [3,2-B] pirazin-3-il) -piperazin-1-karboxamid-származék és annak antiproliferatív hatása
KR101872645B1 (ko) * 2016-06-09 2018-08-03 동국대학교 산학협력단 신규한 4-(아릴)-N-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
WO2017213452A1 (ko) * 2016-06-09 2017-12-14 동국대학교 산학협력단 신규한 4-(아릴)-n-(3-알콕시퓨로[2,3-b]피라진-2-일)-피페라진-1-카복스아미드 유도체 및 이의 항증식 효과
JP2021522327A (ja) * 2018-04-20 2021-08-30 バージニア・テック・インテレクチュアル・プロパティーズ・インコーポレイテッドＶｉｒｇｉｎｉａ Ｔｅｃｈ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｉｎｃ． ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282252B6 (sk) * 1995-01-11 2001-12-03 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
TR199800371T1 (xx) * 1996-06-29 1998-06-22 Samjin Pharmaceutical Co.Ltd. Piperazine t�revleri ve bunlar�n haz�rlanma prosesi.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100396738B1 (ko) 2003-09-03
WO2000052001A1 (en) 2000-09-08
DE60010988D1 (de) 2004-07-01
EP1424072A1 (de) 2004-06-02
EP1075469B1 (de) 2004-05-26
JP2002538153A (ja) 2002-11-12
CA2330942A1 (en) 2000-09-08
US6683184B2 (en) 2004-01-27
KR20010043018A (ko) 2001-05-25
AU2946100A (en) 2000-09-21
AU763030B2 (en) 2003-07-10
EP1075469A1 (de) 2001-02-14
CA2330942C (en) 2004-11-23
CN1296477A (zh) 2001-05-23
JP3422486B2 (ja) 2003-06-30
US20030092910A1 (en) 2003-05-15
CN100354271C (zh) 2007-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60010988T2 (de) Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69713402T2 (de) Liganden des neuropeptids y
DE69108920T2 (de) Verfahren zur herstellung von imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen.
EP0268093B1 (de) 5-Nitrobenzo[de]isochinolin-1,3-dione, ihre Herstellung und Verwendung
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2720085C2 (de)
DE1620035A1 (de) 3-Amino-5-X-6-halogenpyrazinonitrile und Verfahren zu deren Herstellung
DE2712023A1 (de) Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2032738A1 (de) Neue Pyridinthioacetamiddenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2530577A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE3121922C2 (de) 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-halogenphenyl-s-triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0148431A1 (de) Neue Benzimidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3605743A1 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE10133277A1 (de) ß-Alanin-Derivate
EP0167045A1 (de) Benzo (c)(1,8)naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE2256979C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH615182A5 (de)
AT324342B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen
EP0427161B1 (de) Picolylselenobenzamide von Aminopyridinen, Anilinen und Picolylaminen
EP0212551A2 (de) Neue Tetraoxoverbindungen
WO1996002540A1 (de) Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel
DD236929A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzazolderivaten
DE2003840A1 (de) 3-Phenyl-4-acyloxycarbostyrile,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AT319960B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinverbindungen
DE3710254A1 (de) Antiulcusmittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: ACKMANN MENGES PATENT- UND RECHTSANWAELTE, 80469 M

R082 Change of representative

Ref document number: 1075469

Country of ref document: EP

Representative=s name: SCHUMACHER & WILLSAU PATENTANWALTSGESELLSCHAFT, DE