DE60010732T2

DE60010732T2 - Benzimidazolonderivate mit affinität für sowohl die serotonin- als auch die dopamin-rezeptoren

Info

Publication number: DE60010732T2
Application number: DE60010732T
Authority: DE
Inventors: Enzo Cereda; Maura Bignotti; Battista Giovanni SCHIAVI
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia SpA
Current assignee: Boehringer Ingelheim Italia SpA
Priority date: 1999-09-22
Filing date: 2000-09-12
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: AR025739A1; JP2012067105A; ATE266644T1; PT1218352E; EP1218352A1; CO5210864A1; PE20010600A1; CA2381819C; MXPA02001986A; ES2220541T3; CA2381819A1; JP2003509496A; EP1218352B1; ITMI991964A1; US6281218B1; IT1313625B1; AU7653700A; WO2001021593A1; ITMI991964A0; DE60010732D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame Benzimidazolon-Derivate und deren Additionssalze, welche die Serotonin- und Dopamin-Rezeptoren binden, deren Herstellung und deren Verwendung für therapeutische Zwecke. Diese Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit bei der Behandlung von ZNS-Störungen.
Hintergrund der Erfindung
Serotonin (5-HT) und Dopamin erkennen mehrere wohldefinierte Zelloberflächenrezeptoren. Unter diesen ist von 5-HT_1A, 5-HT_2A und D₄, für die Serotonin bzw. Dopamin eine hohe Affinität aufweisen, bekannt, dass sie in viele Störungen des Zentralnervensystems, wie Depression, Angstzustände, Schizophrenie, Parkinson-Syndrom und neurodegenerative Erkrankungen verwickelt sind.
Nach dem Stand der Technik sind mehrere Verbindungsklassen bekannt, die in der Lage sind, die Neurotransmission an Serotonin- oder Dopamin-Rezeptor-Subtypen zu beeinflussen. Insbesondere sind Derivate auf Basis der Kernstruktur von Arylpiperazin und Benzimidazolon beschrieben worden (z.B. GB 2023594, US-Patent 3472854, US-Patent 4954503 und WO 98/33784) und diese zielten sowohl auf generische Serotonin- oder Dopamin-Rezeptoren als auch auf einen spezifischen Rezeptor-Subtyp. In einem anderen Patent ( US 5576318 ) werden Verbindungen beschrieben, die sowohl auf Benzimidazolon- als auch auf Phenylpiperazin-Strukturen basieren: im letztgenannten Fall sind die beschriebenen Affinitäten auf 5-HT_1A- und 5-HT_2A-Rezeptor-Subtypen beschränkt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Hier beschreiben wir, und dies ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue hydroxylierte Derivate auf Basis der Benzimidazolonphenylpiperazin-Struktur: Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Verbindungen nach der Erfindung ein interessantes Affinitätsprofil an den genannten Serotonin- und Dopamin-Rezeptor-Subtypen besitzen: tatsächlich besitzen einige von ihnen eine hohe und bevorzugte Affinität an einer gegebenen Stelle (z.B. 5-HT_1A, 5-HT_2A oder D₄), während einige andere eine gemischte Affinität an allen genannten Rezeptoren aufweisen. Aufgrund ihres besonderen Profils können die vorliegenden Verbindungen eine Rolle bei der Regulierung der Neurotransmission an den Serotonin- und/oder den Dopamin-Stellen spielen und auf diese Weise können sie bei der Behandlung von solchen Krankheiten wertvoll sein, bei denen eine veränderte Funktionsweise der Neurosignalübertragung vorliegt. Beispiele für diese ZNS-Störungen beinhalten Depression, Schizophrenie, Parkinson-Syndrom, Angstzustände, Schlafstörungen, Sexualstörungen und Geistesstörungen und altersbedingte Gedächtnisbeeinträchtigung.
Nach der vorliegenden Erfindung werden folgende Verbindungen bereitgestellt:

– 5-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ia)
– 4-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ib)

Für die pharmazeutische Verwendung kann die Verbindung (Ia) oder (Ib) entweder als freie Base oder in Form von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden. Der Ausdruck "verträgliche Säureadditionssalze" beinhaltet sowohl organische als auch anorganische Säuren, wie Malein-, Citronen-, Wein-, Methansulfon-, Essig-, Benzoe-, Bernstein-, Glucon-, Isethion-, Glycin-, Milch-, Äpfel-, Mucin-, Glutamin-, Sulfamin- und Ascorbinsäure; anorganische Säuren beinhalten Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
Die Verbindungen Ia und Ib können geeigneterweise durch eine Vielzahl von synthetischen Verfahren, die zu den in der Technik bekannten analog sind, unter Verwendung herkömmlicher Methoden und ausgehend von geeigneten Zwischen produkten, in welchen die Hydroxyfunktion (im allgemeinen in Form einer Methoxy-Vorstufengruppe) in einer wohldefinierten Position eingeführt ist und die sich als Ausgangspunkt für die Ziel-Endverbindung eignen, hergestellt werden. Wenn eine maskierte (d.h. geschützte) Hydroxyfunktion während des ganzen Syntheseverfahrens verwendet wird, wird die Hydroxyfunktion im letzten Schritt erzeugt, wie in Schema 1 beispielhaft ausgeführt.
Schema 1
Als Schutzgruppen sind herkömmliche Ether-Schutzgruppen anwendbar (z.B. Methyl, Methoxymethyl, Benzyl). Die bevorzugte Schutzgruppe nach der Erfindung ist der Methylether. Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Hydroxygruppe kann ohne weiteres durch herkömmliche, bekannte Verfahren durchgeführt werden. Im Fall der bevorzugten Schutzgruppe Methoxy wird die Schutzgruppenabspaltung durch Behandlung mit starken, wässrigen Säuren, wie 48%iger Bromwasserstoffsäure, bei hohen Temperaturen oder alternativ durch Behandlung mit Borderivaten, wie BBr₃, bei niedrigen Temperaturen in chlorierten Lösungsmitteln, wie Methylendichlorid, erreicht.
Wie vorstehend ausgeführt, zeigt die Verbindung (Ia) oder (Ib) nach der vorliegenden Erfindung überraschenderweise aufgrund ihres unterschiedlichen Profils an Serotonin- oder Dopamin-Rezeptor-Subtypen, wie 5-HT_1A, 5-HT_2A und D₄, interessante pharmakologische Eigenschaften. Das biochemische Profil der Verbindungen wurde durch Beurteilung ihrer Affinität für die 5-HT_1A-, 5-HT_2A- und D₄-Rezeptoren entsprechend den nachstehend beschriebenen Verfahren bewertet.
Rezeptorbindungsstudien
Bindungsuntersuchungen wurden durchgeführt, um die Affinität der Verbindungen für 5-HT_1A-, 5-HT_2A- und D₄-Rezeptoren zu bestimmen.
5-HT_1A-Rezeptor
Gewebeaufbereitung
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–250 g) verwendet. Der Hippocampus, der diesen Tieren entnommen wurde, wurde in 10 Volumen eiskaltem 50 mM TRIS-Puffer (pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde mit dem gleichen Puffer verdünnt, 1:400 (Gew.: Vol.), um eine Protein-Endkonzentration von etwa 200 μg/ml zu erhalten, filtriert und bei 37°C für 10 min vor Gebrauch inkubiert.
Bindungsassay
Verdrängungsversuche wurden durch Inkubieren des Homogenisats (980 μl) in Anwesenheit von [³H]-8-OH-DPAT (10 μl; 1,0–1,2 nM) und bei unterschiedlichen Konzentrationen der in DMSO (10 μl) gelösten Testverbindungen bei 30°C für 15 min (Endvolumen: 1 ml) durchgeführt. In Anwesenheit von 10 μM 5-HT (10 μl) wurde keine spezifische Bindung festgestellt. Die Reaktion wurde durch Schnellfiltration durch Inotech IH 201-Filter unter Verwendung von einem Inotech-Zellsammler (Inotech Cell Harvester) gestoppt. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillations-Spektrometrie gezählt.
5 HT_2A-Rezeptor
Gewebeaufbereitung
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (200–250 g) verwendet. Die Großhirnrinde wurde in 10 Volumen eiskalter 0,32 M Sucrose homogenisiert. Nach Zentrifugieren des Homogenisats (1.000 × g für 10 min) wurde die überstehende Lösung dann erneut mit 48.000 × g für 15 min zentrifugiert. Das erhaltene Pellet wurde in 10 Volumen 50 mM TRIS-Puffer (pH 7,4) suspendiert, bei 37°C für 10 min inkubiert und erneut bei 48.000 × g für 15 min zentrifugiert. Der Rückstand wurde dann erneut in 10 Volumen 50 mM TRIS-Puffer (pH 7,4) suspendiert.
Bindungsassay
Das Gewebe wurde in 50 mM TRIS-Puffer (pH 7,4) verdünnt, 1:100 (Gew. Vol.), um eine Endkonzentration von etwa 200 μg/ml zu erhalten. Verdrängungsversuche wurden durch Inkubieren des Homogenisats (980 μl) in Anwesenheit von [³H]-Ketanserin (10 μl; 0,5–0,6 nm) und bei verschiedenen Konzentrationen der in DMSO (10 μl) gelösten Testverbindungen bei 37°C für 10 min (Endvolumen: 1 ml) ausgeführt. Es wurde keine spezifische Bindung in Anwesenheit von 100 μM Methysergid (10 μl) festgestellt. Die Reaktion wurde durch Schnellfiltration durch Inotech IH 201 Filter unter Verwendung von einem Inotech-Zellsammler gestoppt. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillations-Spektrometrie gezählt.
D₄-Rezeptor
Zellkultur
Man ließ Zellen als Monolayer bei 37°C in 95% Luft/5% CO₂ in Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM), das mit 7,5% (Vol./Vol.) durch Wärme inaktiviertem Fetalrinderserum (FBS), 2,5% (Vol/Vol.), durch Wärme inaktiviertem Donorherde-Pferdeserum, 2% einer Stammlösung enthaltend 5.000 IU/ml Penicillin und 5.000 μg/ml Streptomycin, 1% (Vol./Vol.) einer Lösung MEM mit nichtessentieller Aminosäure, 2 mM Glutamin und 200 μg/ml Geneticin ergänzt war, wachsen. Die Zellen wurden zweimal die Woche unter Verwendung einer Trypsin/EDTA-Lösung einer Passage unterworfen und die Aufteilungsrate betrug 1:4. Von den Zellen wurde nicht mehr als 17 mal eine Subkultur angelegt.
Aufbereitung von Zellmembranen
Die zur Konfluenz gewachsenen Zellen wurden zweimal mit PBS-Puffer von Dulbecco gewaschen und, durch Zugabe von VERSENE (PBS enthaltend 0,2 g/l EDTA) für 10 min bei 37°C abgelöst. Die Zellsuspension wurde 10 min bei 1.000 U/min zentrifugiert und das Pellet wurde in DMEM mit 10% DMSO gesammelt und bei –80°C gelagert. Vor Gebrauch wurden die Zellen aufgetaut, bei 1.000 U/min für 10 min zentrifugiert und wurde das Pellet erneut in PBS suspendiert. Die Zellen wurden wiederum 10 min bei 270 × g bei 4°C zentrifugiert und das Pellet wurde erneut in einem Lyse-Puffer (10 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM Na₂EDTA und Protease-Inhibitoren) suspendiert und für 30 min auf Eis inkubiert. Zellen wurden mit einem Ultra Turrax-Homogenisator homogenisiert. Nicht aufschlossene Zellen und Kerne wurden durch anfängliches Zentrifugieren bei 270 × g für 10 min bei 4°C entfernt und Rohmembranen wurden von der überstehenden Lösung durch 60 minütiges Schleudern bei 130.000 × g gesammelt. Die pelletisierten Membranen wurden erneut in dem gleichen Lyse-Puffer mit 20 Hüben durch einen Potter-Homogenisator suspendiert. Die Zellmembran-Endsuspension, die etwa 1 × 10⁷ Ursprungszellen/ml entspricht, wurde in Aliquote aufgeteilt und sofort bei –80°C eingefroren.
Membranaufbereitung
Da-Rezeptor-Bindungsuntersuchungen erfolgten an Membranen von CHO-Zellen, die wie oben aufbereitet wurden. Die Membranen wurden im Inkubationspuffer (50 mM TRIS-HCl pH 7,4, 5 mM MgCl₂·6H₂O, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl₂·2H₂O, 5 mM EDTA) entsprechend der Rezeptordichte verdünnt.
Bindungsassay
Der Verdrängungsversuch erfolgte in einem Gesamtvolumen von 1.000 μl, wobei die Membranen (980 μl) in Anwesenheit von [³H]-YM 09151-2 (10 μl, 0,15–0,25 nM) und bei unterschiedlichen Konzentrationen der in DMSO (10 μl) gelösten Testverbindungen bei 27°C für 2 h inkubiert wurden. Es wurde keine spezifische Bindung in Anwesenheit von 10 μm Clozapin (10 μl) festgestellt. Die Reaktion wurde durch Schnellfiltration durch Inotech IH 201 Filter (vorgetränkt in 0,1% Polyethylenimin) unter Verwendung von einem Inotech-Zellsammler gestoppt. Die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillations-Spektrometrie gezählt.
Datenanalyse
Die Affinitätswerte (Ki) für die Verbindungen wurden durch eine nicht lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate auf Basis eines Bindungsstellen-Modells erhalten. Die Werte wurden auf Basis der Radioligand-Belegung an den Rezeptoren nach der Gleichung: Ki = IC₅₀/(1 + [C]/Kd), worin [C] und Kd die Konzentration und die Dissoziationskonstante der verwendeten Radioliganden ([³H]-8-OH-DPAT für die 5-HT_1A-Bindung, [³H]-Ketanserin für die 5-HT_2A-Bindung und [³H]-YM 09151-2 für die D₄-Bindung sind), korrigiert.
Die folgende Tabelle (Tabelle 1) fasst die Affinitätswerte (K_i, nM) an den genannten Rezeptoren der neuen Verbindungen zusammen.
TABELLE 1 K_i (nM) für 5-HT_1A-, 5-HT_1A- und D₄-Rezeptoren
Als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend mindestens eine Verbindung der Formel Ia oder Ib, wie vorstehend definiert, oder ein physiologisch verträgliches Additionssalz davon und zusätzlich einen) oder mehrere pharmazeutische Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten als einen Wirkstoff bereitgestellt. Zur pharmazeutischen Verabreichung können die Verbindungen Ia oder Ib und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in ein herkömmliches pharmazeutisches Präparat in fester, flüssiger oder Sprayform einverleibt werden. Die Zusammensetzung kann z.B. in einer Form dargeboten werden, die sich für die orale, rektale, parenterale Verabreichung oder für die Nasalinhalation eignet: bevorzugte Formen beinhalten z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees, Ampullen, Zäpfchen und Nasensprays.
Der Wirkstoff kann Exzipienten oder Träger zugesetzt werden, die herkömmlicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie z.B. Talkum, Gummiarabicum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wässrigen oder nicht wässrigen Vehikeln, Polyvinylpyrrolidon, halbsynthetischen Glyceriden von Fettsäuren, Benzalkoniumchlorid, Natriumphosphat, EDTA, Polysorbat 80.
Wenn es gewünscht wird, die Löslichkeit der Verbindung Ia oder Ib oder ihrer physiologisch verträglichen Salze weiter zu erhöhen, können Tenside, nicht-ionische Tenside, wie PEG 400, Cyclodextrin, metastabile polymorphe Verbindungen, inerte Adsorptionsmittel, wie Bentonit, zugesetzt werden. Außerdem können einige Techniken z.B. zur Herstellung von eutektischen Mischungen und/oder Feststoffdispersionen durch Verwendung von Mannit, Sorbit, Saccharose, Bernsteinsäure oder physikalisch modifizierten Formen durch Verwendung von wasserlöslichen Polymeren, PVP, PEG 4.000 bis 20.000 eingesetzt werden.
Die Zusammensetzungen werden vorteilhafterweise in Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit für die Zuführung einer Einzeldosis des Wirkstoffs geeignet ist. Jede Dosierungseinheit kann geeigneterweise 0,01 mg bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg, enthalten.
Experimenteller Teil
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung. Es sollte verständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele der chemischen Methoden und Verfahren zur Herstellung der Substanzen beschränkt ist, da andere herkömmliche Methoden, die den Fachleuten wohlbekannt sind, auch geeignet sind.
Beschreibung 1
2-Brom-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-acetamid
Eine Lösung von 2-Bromacetylbromid (17,9 ml, 0,20 Mol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde langsam zu einer Mischung von 4-Methoxy-2-nitroanilin (30 g, 0,18 Mol) und Triethylamin (28 ml, 0,2 Mol) in CH₂Cl₂ (300 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit zusätzlichem CH₂Cl₂ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde aus einer 7/3-Mischung Et₂O/EtOH kristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
31,5 g, Smp. 94–98°C.
Beschreibung 2
N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]-acetamid
Zu einer Mischung von 2-Brom-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)acetamid (13 g, 0,045 Mol) und Na₂CO₃ (4,8 g) in wasserfreiem Ethanol wurde 1-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin (8,22 ml, 0,045 Mol) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Toluol gelöst und mit Wasser gewaschen. Aus der abgedampften organischen Schicht wurde ein Rohfeststoff erhalten. Dieser wurde aus einer 9/1-Mischung von Et₂O/EtOH kristallisiert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben.
10,7 g, Smp. 98–100°C.
Beschreibung 3
4-Methoxy-N-1-{2-(4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}benzol-1,2-diamin
Zu einer Lösung von N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]acetamid (9 g, 0,021 Mol) in Tetrahydrofuran (THF) wurde eine 1 M Lösung von BH₃ in THF (168 ml, 0,168 Mol) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 4 h auf 50°C erwärmt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit 10% wässriger HCl auf einen pH von 2 angesäuert und 1 h auf 60°C erwärmt, dann wurde sie gekühlt und mit Na₂CO₃ auf einen pH von 9 basisch gemacht. Das Produkt wurde aus der wässrigen Phase mit CH₂Cl₂ extrahiert und durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95 - 50 - 0,5) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. 2,2 g, Smp. 57–60°C.
Beschreibung 4
5-Methoxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
Zu einer Lösung von Trichlormethylchlorformiat (0,12 ml, 1,1 mMol) wurde eine Lösung von 4-Methoxy-N-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-Benzol-1,2-diamin (0,4 g, 1,0 mMol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,1 mMol) in CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei 25°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und es bildete sich ein Niederschlag. Der Rohfeststoff wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu ergeben.
0,02 g, Smp. 212–216°C Zers.
BEISPIELE
5-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ia)
Eine Mischung von 5-Methoxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]-ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (0,6 g, 1,4 mMol) und 48% HBr (30 ml) wurde für 1 h unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und Wasser wurde zugegeben (30 ml). Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus 95% EtOH umkristallisiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. 0,4 g, Smp. 275°C (als Hydrobromidsalz, aus 95% Ethanol).
¹H-NMR (DMSO; 200 MHz): 10,82 (1H, s); 9,6 (1H, b); 9,11 (1H, s); 7,47 (1H, m); 7,2 7,4 (2H, ov); 7,16 (1H, d); 7,03 (1H, d); 6,4–6,6 (2H, ov); 4,17 (2H, t); 4,03 (2H, d); 3,82 (2H, d); 3,51 (2H, b); 2,9–3,5 (4H, ov)
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde Verbindung Ib hergestellt:
4-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ib)

Smp. 110°C (als Hydrochloridsalz, aus 5% HCl). ¹H-NMR (DMSO, 200 MHz); 10,92 (1H, s); 10,8 (1H, b); 9,83 (1H, s), 7,47 (1H, m); 7,2–7,4 (2H, ov); 7,15 (1H, d); 6,7–7,0 (2H, ov); 6,57 (1H, d); 4,25 (2H, b); 4,0 (2H, m); 3,8 (2H, m); 3,0–3,6 (6H, ov).

Claims

5-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ia).
4-Hydroxy-1-{2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ib).
Physiologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung (Ia) oder (Ib) nach den Ansprüchen 1 oder 2.
Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch annehmbaren Säuren Chlorwasserstoff-, Malein- oder Fumarsäure sind.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (Ia) oder (Ib) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der letzte Reaktionsschritt die Freisetzung der Hydroxygruppe durch Abspalten der Schutzgruppe umfasst.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (Ia) oder (Ib) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe Methyl ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (Ia) oder (Ib) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzung der Hydroxygruppe erfolgt durch Behandlung mit starken wässrigen Säuren wie Bromwasserstoffsäure bei hohen Temperaturen oder durch Behandlung mit Borderivaten wie BBr₃ bei niedrigen Temperaturen in chlorierten Lösungsmitteln.