MXPA02001986A - Nuevos derivados de bencimidazolonas que tienen afinidad para receptores mezclados de serotonina y dopamina. - Google Patents

Abstract

El presente invento se refiere a compuestos de la formula general (I) (ver formula) en la que R1, R2, R3 y R4 significan hidrogeno o hidroxi, con la condicion de que R1, R2, R3 y R4 no pueden representar simultaneamente hidrogeno, a procedimientos para su preparacion y a su uso como compuestos farmaceuticos.

Description

* NUEVOS DERIVADOS DE BENCIMIDAZQLONAS QUE TIENEN AFINIDAD PARA RECEPTORES MEZCLADOS DE SEROTONINA Y DOPAMINA Descripción de la Invención El presente invento se refiere a nuevos derivados de bencimidazolonas farmacológicamente activos y a sus sales por adición que fijan a los receptores de serotonina y dopamina, a su preparación y a su uso para finalidades terapéuticas. Estos compuestos, debido a su actividad farmacológica, son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC (sistema nervioso central) . Antecedentes de la invención Los compuestos serotonina (5-HT) y dopamina reconocen a varios receptores bien definidos de superficies de células.

Entre éstos, se sabe que los 5-HT?A, 5-HT2A y D, con los que tienen alta afinidad serotonina y dopamina, respectivamente, están implicados en muchos trastornos del sistema nervioso central, tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas.

En la técnica anterior, se conocen varias clases de compuestos que son capaces de interferir con la neurotransmisión en subtipos de receptores de serotonina o dopamina. Particularmente, se han descrito derivados basados REF.: 136229 en la estructura de los núcleos de las aril-piperazinas y bencimidazolona (por ejemplo véanse los documentos de patente británica GB 2023594, de patente de los EE.UU. 3.472.854, de patente de los EE.UU. 4.954.503 y de solicitud de patente internacional WO 98/33784), y que están dirigidos a la vez a receptores genéricos de serotonina o dopamina y a un subtipo específico de receptor. En otra patente (la de los EE.UU. 5.576.318) se describen compuestos basados en las estructuras tanto de la bencimidazolona como de la fenil-piperazina: en este último caso, las afinidades descritas están limitadas a subtipos de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A. Descripción Detallada de la Invención En este documento se describen, y éste es el objeto del presente invento, nuevos derivados hidroxilados basados en las estructuras de bencimidazolona-fenil-piperazina. Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de acuerdo con este invento poseen un interesante perfil de afinidades con dichos subtipos de aceptores de serotonina y dopamina: desde luego, algunos de ellos tienen una afinidad alta y preferente con un sitio dado (por ejemplo 5-HT?A, 5-HT2A o D4), mientras que algunos otros tienen una afinidad mixta con todos los mencionados receptores. Debido a su perfil peculiar, los presentes compuestos pueden desempeñar un cierto papel en la regulación de la neurotransmisión en los sitios de serotonina y/o dopamina, y por lo tanto pueden ser valiosos en el tratamiento de las enfermedades en las que se presenta un funcionamiento alterado de la transmisión de señales neurológicas. Ejemplos de estos trastornos del SNC incluyen depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, perturbaciones del sueño, trastornos sexuales y mentales así como el empeoramiento de la memoria asociado con la edad. De acuerdo con el presente invento, se proporcionan compuestos de la fórmula general (I) en la que Ri, R2, R3 y R4 significan hidrógeno o hidroxi, con la condición de que Ri, R2, R3 y R4 no pueden representar simultáneamente hidrógeno.

Los compuestos preferidos de acuerdo con el invento son los de la fórmula general (I) en la que dos o tres de los cuatro radicales Ri, R2, R3 y R4 significan hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula -general (I) en la que uno de los radicales Ri, R2, R3 y R4 significa hidroxi, mientras que los otros radicales representan hidrógeno. Presentan interés particular los compuestos seleccionados entre el grupo que consta de: - 5-hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-il]-etil}-l, 3~dihidro-bencimidazol-2-ona; 6-hidroxi-l-{2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - 4-hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil }-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - 7-hidroxi-l-{2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - l-{2- [4- (4-hidroxi-3-trifluorometi1-fenil) -piperazin-1-il] -etil }-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - l-{2- [4- (3-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-íl]-etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - 1- {2- [4- (2-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil }-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona; - l-{2-[4- (2-hidroxi~3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l- il] -etil) -1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona. Para el uso farmacéutico, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden usar o bien como base libre o en la forma de sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables. La expresión "sales por adición de ácidos aceptables" incluye ácidos tanto inorgánicos como orgánicos tales como los ácidos maleico, cítrico, tartárico, luetanosulfónico, acético benzoico, succínico, glucónico, isetiónico, glicínico, láctico, málico, mucoico, glutámico, sulfámico y ascórbico; los ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico. Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar convenientemente por una diversidad de procedimientos de síntesis análogos a los conocidos en el sector de la técnica, usando métodos convencionales y comenzando por compuestos intermedios apropiados, en los que la función hidroxi (generalmente en la forma de un grupo precursor metoxi) se introduce en una posición bien definida, y adecuados para originar el compuesto buscado final. Cuando se usa una función hidroxi enmascarada (es decir, protegida) a lo largo de todo el proceso de síntesis, la función hidroxi se genera en la última etapa, como se bosqueja a modo de ejemplo en el Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1.

PG: grupo protector PG: grupo protector Co o grupos protectores se pueden emplear convencionales grupos protectores del tipo de éteres (por ejemplo: los de metilo, metoximetilo, bencilo) . El grupo protector preferido de acuerdo con el invento es el metil-éter. La desprotección del grupo hidroxi se puede llevar a cabo con facilidad por convencionales procedimientos conocidos. En el caso del grupo protector metoxi preferido, la desprotección se realiza por tratamiento con ácidos acuosos fuertes tales como ácido bromhídrico al 48 % a altas temperaturas o, de modo alternativo, por tratamiento con derivados de boro, tales como BBr3, a bajas temperaturas en disolventes dorados tales como dicloruro de metileno. Como antes se menciona, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con el presente invento presentan sorprendentemente interesantes propiedades farmacológicas debido a su diferente perfil con los subtipos de receptores de serotonina o dopamina, tales como 5-HT?A, 5-HT2A y D4. Se determinó el perfil bioquímico de los compuestos evaluando su afinidad para los receptores 5-HT?A, 5-HT2A y D4, de acuerdo con los métodos seguidamente descritos. Estudios de fijación a receptores Los estudios de fijación se llevaron a cabo para determinar la afinidad de los compuestos para receptores 5- Receptor 5-HTIA Preparación tisular: Se usaron ratas Sprague-Dawley (con un peso de 200-250 g) El hipocampo extraído de estos animales se homogeneizó en 10 volúmenes del tampón TRIS 50 mM (de pH 7.4), enfriado por hielo. El material homogeneizado se diluyó a 1:400 (p:v = peso : volumen) en el mismo tampón para tener una concentración final de proteínas de aproximadamente 200 µg/ml, se filtró y se incubó a 37°C durante 10 min. antes del uso. Análisis de fijación: Los experimentos de desplazamiento se llevaron a cabo incubando el material homogeneizado (980 µl) en la presencia de (3H)-8-OH-DPAT (10 µl; 1.0-1.2 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DM50 Édimetilsulfóxido] (10 µl), a 30°C durante 15 min. (volumen final: 1 ml) . La fijación inespecífica se determinó en la presencia de 5-HT 10 µM (10 µl) . La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros Inotec IH 201 usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido. Receptor 5-HT2A Preparación tisular: Se usaron ratas Sprague-Dawley machos (con un peso de 200-250 g) . La corteza cerebral se homogeneizó en 10 ^¿ti?2. Íi2 volúmenes de sacarosa 0.32 M enfriada por hielo. Después de la centrifugación del material homogeneizado (a 1.000 x g durante 10 min.) el material sobrenadante se volvió a centrifugar luego a 48.000 x g durante 15 min.. El sedimento resultante se suspendió en 1 O volúmenes del tampón TRIS 50 mM (de pH 7.4), se incubó a 37°C durante 10 min. y se volvió a centrifugar a 48.000 x g durante 15 min. El residuo se volvió a suspender en 110 volúmenes del tampón tRIS 50 mM (de pH 7.4) . Ensayo de fijación: El tejido se diluyó a 1:100 (p:v) en el tampón TRIS 50 M (de pH 7.4) para tener una concentración final de aproximadamente 200 µg/ml. Los experimentos de desplazamiento se realizaron incubando el material homogeneizado (980 µl) en la presencia de [3H] -cetanserina (10 µl; 0.5-0.6 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 µl) a 37°C durante 10 min. (volumen final: 1 ml) . La fijación inespecífica se determinó en la presencia de metisergida 100 µM (10 µl) . La reacción se detuvo por filtración rápida a través de filtros inotech IH 201 usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido.

Receptor D4 Cultivo de células: Las células se hicieron crecer en monocapa a 37°C en una mezcla de 95 % de aire y 5 % de C02 en el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM de Dulbecco's Modified Eagle Médium) suplementado con 7.5 % (v/v) de suero de bovino fetal (FBS, de Foetal Bovine Serum) desactivado por calor, 2.5 % (v/v) de un conjunto de donante de suero de caballo desactivado por calor, 2 % de una solución de reserva que contenía 5.000 U.l./ml de penicilina y 5.000 µg/ml de estreptomicina, 1 % (v/v) de una solución de MEM que contenía aminoácidos no esenciales, 2 mM de glutamina y 200 µg/ml de geneticina. Las células se hicieron pasar dos veces por semana usando una solución de tripsina y EDTA y el grado de disociación fue de 1:4. Las células no se subcultivaron más de 17 veces. Preparación de membranas celulares: Las células que habían crecido hasta confluencia se lavaron dos veces con un tampón PBS (de Phosphate Buffered Saline solución salina tamponada con fosfato) de Dulbecco y se desprendieron añadiendo VERSENE (PBS que contenía 0.2 g/1 de EDTA) durante 10 min a 37°C. La suspensión de células se centrifugo, a 1.000 rpm durante 10 min. y el sedimento se cosechó en DMEM con DMSO al 10 % y se almacenó a -80°C. Antes del uso, las células se descongelaron, se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 min. y el sedimento se volvió a suspender en PBS. Las células se centrifugaron de nuevo a 270 x g durante 10 min. a 4°C y el sedimento se volvió suspender en un tampón para lisis (Tris-HCl 10 mM de pH 7.4, Na2EDTA 5 mM e inhibidores de proteasa) y se incubaron durante 30 min. sobre hielo. Las células se homogeneizaron con un homogeneizador Ultra Turrax. Las células y los núcleos que no se habían roto se retiraron por una centrifugación inicial a 270 x g durante 10 min. a 4°C y las membranas en bruto se recogieron a partir del material sobrenadante por una centrifugación a 130.000 x g durante 60 min. Las membranas sedimentadas se volvieron a suspender en el mismo tampón para lisis con 20 pasadas por un homogeneizador de Potter. La suspensión final de membranas celulares, que correspondía a alrededor de 1 x 107 células originales/ml, se repartió en partes alícuotas e inmediatamente se congeló a -80°C. Preparación de membranas: Se llevaron a cabo estudios de fijación a receptores D4 en membranas procedentes de células CHO (de Chínese Hámster Ovary = ovario de hámster chino) preparadas como anteriormente. Las membranas se diluyeron en el tampón para incubación (TRIS-HCI 50 mM, de pH 7,4, MgCl2.6H20 5 mM, KCl 5mM, CaCl2.2H20 1.5 mM, EDTA 5 mM) en función de su densidad de receptores. Análisis de fijación: Se realizaron experimentos de desplazamiento en un volumen total de 1.000 µl incubando las membranas (980 µl) en la presencia de [3H]-YM 09151-2 (10 µl; 0.15-0.25 nM) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo disueltos en DMSO (10 µl) a 27°C durante dos horas. La fijación inespecífica se determinó en la presencia de 10 µM de clozapine (10 µl) . La reacción se detuvo por filtración rápida pasando por filtros Inotech IH 201 (previamente empapados con polietilen-imina al 0.1 % usando el cosechador de células Inotech. La radiactividad se recontó por espectrometría de escintilación en líquido.

Análisis de los datos: Los valores de la afinidad (Ki) para los compuestos se obtuvieron por un análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados sobre la base de un modelo con un sitio de fijación. Los valores fueron corregidos sobre la base de la ocupación con radioligandos en los receptores de acuerdo con la ecuación: Ki - Cl5o/(l +[C]/Kd), en la que [C] y Kd representan respectivamente la concentración y la constante de disociación de los radioligandos usados ( [3H]-8-0H-DPAT para la fijación de 5-HT1A, [3H] -cetanserina para la fijación de 5-HT2A y [3H]-YM 09151-2) para la fijación de D4) . La siguiente tabla (Tabla 1) recopila los valores de afinidad (Ki, nM) con los receptores de los nuevos compuestos. TABLA 1. Ki (nM) para los receptores 5-HTIA, 5-HT2A y D4 Como una característica adicional del presente invento, se crean composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como antes se ha definido, o una de sus sales por adición fisiológicamente aceptables además de uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticos. Para la administración farmacéutica, los compuestos de fórmula general (I) y sus sales por adición de ácidos 5 fisiológicamente aceptables se pueden incorporar en la preparación farmacéutica convencional en una forma sólida, líquida o de proyección. La composición se puede presentar, por ejemplo, en una forma apropiada para su administración por vía oral, rectal o parenteral o para inhalación nasal; I<> las formas preferidas incluyen por ejemplo las de cápsulas, tabletas, tabletas revestidas, ampollas, supositorios y una proyección nasal. El ingrediente activo se puede incorporar en excipientes o vehículos convencionalmente usados en composiciones farmacéuticas tales como, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, almidón de maíz, vehículos acuosos o no acuosos, poli (vinil-pirrolidona) , glicéridos semisintéticos de ácidos grasos, cloruro de benzalconio, fosfato de sodio, EDTA, polisorbato 80. 0 En el caso de que se desee aumentar aún más la solubilidad de los compuestos de fórmula general (I) o de sus sales fisiológicamente aceptables, se pueden incorporar agentes tensioactivos, agentes tensioactivos no iónicos tales *?E! ¿kJ£&4&_H_ como PEG 400, ciclodextrina, polimorfos etastables y adsorbentes inertes tales como bentonita. Además, se pueden emplear algunas técnicas preparando por ejemplo mezclas eutécticas y/o una dispersión sólida usando manitol, sorbitol, sacarosa, ácido succínico o formas físicas modificadas por uso de polímeros hidrosolubles, PVP, PEG 4000-20.000. Las composiciones se formulan ventajosamente en unidades de dosificación, estando adaptada cada unidad de dosificación para suministrar una dosis individual del ingrediente activo. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 0.01 mg a 100 mg, preferiblemente de 0.1 a 50 mg.

Parte experimental Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento. Deberá entenderse que el invento no está limitado a los ejemplos dados de métodos químicos y procedimientos para la preparación de las sustancias, puesto que son adecuados también otros métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Descripción 1 2-Bromo-N- (4-metoxi-2-nitro-fenil) -acetamida Una solución de bromuro de 2-bromo-acetilo (17.9 ml; 0.20 mol) en CH2C12 (30 ml) se añadió lentamente a una mezcla de 4-metoxi-2-nitro-anilina (30 g; 0.18 mol) y trietil-amina (28 ml; 0.2 mol) en CH2C12 (300 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con una cantidad adicional de CH2C12, se secó sobre MgS04 y se evaporó en vacío. El producto bruto se cristalizó en una mezcla de Et20 y EtOH 7/3 para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 31.5 mg; p.f. 94-98°C; Descripción 2 N- (4-Metoxi-2-nitro-feni) -2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -píperazin-1-il] -acetamida A una mezcla de 2-bromo-N- (4-metoxi-2-nitro-feníl) -acetamida (13 g; 0.045 :mol) y Na2C03 (4.8 g) en etanol anhidro se le añadió gota a gota 1- (3-trifluorometilfeníl) -piperazina (8.22 ml; 0.045 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en tolueno y se lavó con agua. A partir de la capa orgánica evaporada se obtuvo un sólido en bruto. Éste se cristalizó en una mezcla de Et20 y EtOH 9/1 para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. 10.7 g; p.f. 98-100°C. De acuerdo con el procedimiento antes descrito se prepararon los siguientes compuestos: 6-Metoxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-2 ,3-dihidro-2-oxo-lH-bencimidazol La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 10 horas en la presencia de una cantidad catalítica de Kl. El compuesto del título se recristalizó en EtOH al 95 % para dar un sólido de color blanco. P.f. 208-210°C. Éster bencílico de ácido (2-metoxi-6-{2- [4- (3-tri luorome il-fenil) -piperazin-1-il] -acetilamino}-fenil) -carbámico La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas en DMF (dimetil formamida) anhidra en la presencia de una * cantidad catalítioa de Kl. El compuesto del título se recristalizó en dietil-éter para dar un sólido de color blanco. P.f. 153-155°C. 7-Metoxi-l-{2-[4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-ilJ-etil} -1 , 3-dihidro-bencimidazol-2-ona La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas en DMF anhidra, en presencia de una cantidad catalítica de Kl. El compuesto del título se recristalizó en acetato de etilo y se usó sin purificación adicional. 1~{2- [4- ( -Metoxi-3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-íl] -etil}-1 ,3-dihidro-bencimidazol-2-ona La mezcla de reacción se calentó durante 8 horas en DMF. El compuesto del título se purificó por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; eluyente: mezcla de CH2C12, MeOH y NH4OH 95:5:0.5). l-{2- [4- (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil} -1 ,3-dihidro-bensimidazol-2-ona La mezcla de reacción se calentó durante 6 horas en DMF. El compuesto del título se cristalizó en EtOH al 95 % en forma de la sal hidrocloruro. Descripción 3 4HMetoxi-N-l-{2-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-il]-etil } -benseno-1 , -diamina A una solución de N- (4-metoxi-2-nitro-fenil) -2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -p?perazin-1-il] -acetamida (9 g; 0.021 mol) en tetrahidrofurano (THF) se le añadió gota a gota una solución 1 M de BH3 en THF (168 ml, 0.168 mol), manteniendo la temperatura en 10-15°C. La solución se calentó a 50°C durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se acidificó a pH 2 con HCl acuoso al 10 % y se calentó a 60°C durante 1 hora, luego se enfrió y alcalinizó a pH 9 con Na2C03. El producto se extrajo a partir de la fase acuosa con CH2C12 y se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (eluyente: mezcla de CH2C12, MeOH y NH4OH 95-5-0.5) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 2.2 g; p.f. 57-60°C. De acuerdo con el procedimiento antes descrito se preparó adicionalmente el siguiente compuesto: 3-Metoxi-N-l- (2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -eti1} -benceno-1 ,2-diamina Descripción 4 5-Metoxi-l-{2-[4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-il] -etil}-l,3-dihidro-bencímidazol-2-ona A una solución de cloroformiato de triclorometilo (0.12 ml, 1.1 mmol) se le añadió gota a gota una solución de 4-metoxi-N-l- {2- [4- (3-trifluorometil-fenil) piperazin-1-il) -etil}-benceno-l,2-diamina (0.4 g; 1.0 mmol) y trietil-amina (0.14 ml; 1.1 mmol) en CH2C12, manteniendo la temperatura en 25°C La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se formó un precipitado. El sólido en bruto se separó por filtración y se recristalizó en isopropanol para dar el compuesto del título como la sal hidrocloruro. 0.02 g; p.f. 212-216°C, con descomposición. De acuerdo con el procedimiento antes descrito, se prepararon los siguientes compuestos: Éster etílico de ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxílico El compuesto del título se obtuvo por extracción en un disolvente orgánico (CH2C12) y recristalización en isopropanol. Sólido de color blanco P.f. 180-183°C, 4-Metoxi-1-{2- [ - (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil} -1 ,3 (dihidro-bencimidazol-2-ona El compuesto en bruto se usó sin purificación adicional. 4-Metoxi-l,3-dihidro-bencim?dazol-2-ona Sólido de color pardo. El compuesto en bruto se usó sin purificación adicional.

Descripción 5 Éster etilico de ácido (4-metoxi-2-nitro-fenil) -carbámico A una solución enfriada de 4-metoxi-2-nitro-anilina (25g; 0.15 mol) en piridina (370 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo (17.8 ml; 0.18 mol). La mezcla se puso a reflujo durante 10 horas, luego se enfrió y vertió en una mezcla de hielo y agua. El sólido precipitado se recogió y purificó por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluyente: mezcla de hexano y dietil-éter 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. 7.3 g; p.f. 56-57°C. Descripción 6 Éster etílico de ácido (4-metoxi-2-am?no-fenil) -carbámico Una solución del éster etílico de ácido (4-metoxi-2-nitro-fenil) -carbámico (7.3 g; 0.03 mol) en EtOH al 95 % (500 ml) se hidrogenó a temperatura y presión del ambiente en presencia de HCl acuoso al 10 % (13 ml) y Pd a 10 %/C (0.35 g) . Cuando se hubo recogido la cantidad teórica de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y la solución se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (5 g) después de cristalización en una mezcla de Et20 y EtOH (85:15). El compuesto se usó sin purificación adicional. De acuerdo con el procedimiento antes descrito se prepararon los siguientes compuestos: 3-Metoxi-benceno-l,2-diamina El compuesto se usó sin purificación adicional. 4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil-amina El compuesto se usó sin purificación adicional. 2-Amino-4-trifluorometil-fenol Sólido de color pardo claro; p.f. 115°C.

Descripción 7 Ester etílico de ácido 3- (2-cloro-etil) -5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazol-1-carboxíl?co Una mezcla de 5-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-bencimidazol-l-carboxílico y NaH al 80 % (0.38 g; 0.013 mol) en DMF anhidra se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió l-bromo-2-cloro-etano (1.1 ml; 0.013 mol) y la solución se agitó durante una noche. Después de haber enfriado, la mezcla de reacción se vertió en agua y el aceite separado se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 V se evaporó en vacío para dar el compuesto del título en bruto, que se cristalizó en diisopropil-éter.

Sólido de color blanco. 1.35 g; p.f. 116-118°C. De acuerdo con el procedimiento antes descrito, se preparó adicionalmente el siguiente compuesto. 1- (2-Cloro-etil) -7-metoxi-l,3-dihidro-bencimidazol-2-ona La mezcla de reacción se trató con KOH acuoso durante 4 horas para desdoblar el éster fenílico de ácido 1-carboxílico y el compuesto del ciclo se extrajo en acetato de etilo y se usó sin purificación adicional.

Descripción 8 Ester bencílico de ácido (2-metoxi-6-nitro-fenil) -carbámico A una solución de 2-metoxi-6-nitro-anilina (2 g; 0.0119 mol) en THF anhidro (20 ml), se le añadió gota a gota cloroformiato de tricloroetilo (1.43 ml; 0.01189 mol). La mezcla de reacción se calentó durante 45 min. a 60°C, luego se eliminó el disolvente en vacío y el residuo en bruto se disolvió en dioxano (20 ml) . A esta solución se le añadió alcohol bencílico (2.46 ml; 0.0237 mmol) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 horas. Luego el disolvente se eliminó en vacío y el residuo en bruto se vertió dentro de HCl al 10 % diluido. El compuesto del título se extrajo en dietil-éter. El aceite de color pardo en bruto se cristalizó con diisopropiléter para dar un sólido de color pardo claro. 1.9 g; p.f. 78-80°C.

Descripción 9 Éster bencílico de ácido (2-amino-6-metoxi-fenil) -carbámico Una mezcla del éster bencílico de ácido (2-metoxi-6-nitro-fenil) -carbámico (17.5 g; 0.058 mol) y SnCl2.2H20 (65.3 g; 0.29 mol) en etanol anhidro, se calentó a 70°C durante 2 horas. Luego el disolvente se eliminó en vacío y el residuo se acidificó con HCl acuoso al 10 %. El compuesto del título se extrajo con acetato de etilo y se lavó con K2C03 acuoso diluido. El sólido precipitado se separó por filtración, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó en vacío para dar el compuesto del título después de cristalización con n-hexano. El compuesto se usó sin ninguna purificación adicional. Sólido de color amarillo; 9.6 g. Descripción 10 Éster bencílico de ácido [2- (2-cloro-acetilamino) -6-metoxi-fenil] -carbámico A una solución fría del éster bencílico de ácido (2-amino-6-metoxi-fenil) -carbámico (9.5 g; 34.9 ramol) y trietilamina (5.8 ml; 42 mmol) en THF anhidro (90 ml) se le añadió gota a gota cloruro de cloro-acetilo (3.3 ml; 42 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl acuoso al 10 % y con Na2C03 acuoso diluido, luego se secó y se evaporó. El residuo en bruto se cristalizó con n-hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco. 10.8 g.

Descripción 11 2-Metoxr-6-n?tro-anilina A una mezcla de 2-h?drox?-6-n?tro~an?lina (41 g; 0.266 mol) y KOH al 85 % (17.5 g; 0.266 mol) en DMF anhidra (80 ml) se le añadió gota a gota CH31 (16.5 ml; 0.266 mol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en una mezcla de hielo y agua, y el compuesto del título se precipitó como un sólido de color blanco. 40 g; p.f. 67-68°C.

Descripción 12 Ester fenílico de ácido 4-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-bénci idazol-1-carboxílico A una solución de 4-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-bencimidazol (24 g; 0.146 mol) en piridina (200 ml) se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (18.4 ml; 0.146 mol) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 14 horas y luego se vertió en una mezcla de hielo y agua. El sólido precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título. 30 g; p.f. 204-205°C.

Descripción 13 1- (4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil) -piperazina Una mezcla de 4-metoxi-3-trifluorometil-fenil-amina (12g; 0.0627 mol) y cloruro de bis- (2-cloro-etil) -amonio (11.2 g; 0.0627 mol) en n-butanol (120 ml) se puso a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el compuesto del título en bruto precipitó como la sal hidrocloruro durante la noche. El sólido se recogió y cristalizó en acetona. 7 g; p.f. 244-245°C.

• -*$ De acuerdo con el procedimiento antes descrito se prepararon los siguientes compuestos 1- (3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazina Sólido de color blanco de p.f. >250°C (como la sal hidrocloruro) . 2-Piperazin-l-il-4-trifluorometil-fenol Sólido de color blanco de p.f. >250°C (como la sal hidrocloruro) .

Ejemplo 1 5-Hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l,3-dihidro-bencimidazol-2 (Compuesto 1) Una mezcla de 5-metoxi-l- {2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dih?dro-bencimidazol-2-ona (0.6 g; 1.4 mmol) y HBr al 48 % (30 ml) se puso a reflujo durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (30 ml) . El sólido precipitado se recogió y recristalizó en EtOH al 95 % para dar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco 0.4 g; p.f. 275°C (como la sal hidrocloruro, en etanol al 95 %) . XH-NMR (DMSO, 200 MHz) : 10,82 (1H, s) ; 9,6 (1H, b) ; 9,11 (1H, s); 7,47 (1H, m) ; 7,2 +7,4 (2H, ov) ; 7,16 (1H, d) ; 7,03 (1H, d) ; 6,4 +6,6 (2H, ov) ; 4,17 (2H, t) ; 4,03 (2H, d) ; 3,82 (2H, d) ; 3,51 (2H, b) ; 2,9 + 3,5 (4H, ov) .

De acuerdo con el procedimiento antes descrito, se prepararon los siguientes compuestos: 6-Hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il] -etil}-l,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Compuesto 2) P.f. > 250°C (co o la sal hidrocloruro, en etanol al 95 %) XH-NMR (DMSO, 200 MHz) : 10,73 (1H, s) ; 9,6 (1H, b) ; 9,13 (1H, s); 7,48 (1H, m) ; 7,2 + 7,4 (2H, ov) ; 7,16 (1H, d) ; 6,81 (1H, d) ; 6,69 (1H, d) ; 6,49 (1H, m) ; 4,18 (2H, t) ; 4,04 (2H, d) ; 3,84 (2H, d) ; 3,51 (2H, b) ; 2,9 +3,5 (4H, ov) . 4-Hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometi1-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l,3-dih?dro-bensimidazol-2-ona (Compuesto 3) P.f. 110°C (como la sal hidrocloruro, en HCl al 5%) 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 10,92 (1H, s) ; 10,8 (1H, b) ; 9,83 (1H, s); 7,47 (1H, m) ; 7,2 + 7,4 (2H, ov) ; 7,15 (1H, d) ; 6,7 + 7,0 (2H, ov) ; 6,57 (1H, d) ; 4,25 (2H, b) ; 4,0 (2H, m) ; 3,8 (2H, ) ; 3,0 + 3,6 (6H, ov) 7-Hidroxi-l-{2- [4- (3-trif lloróme til -fenil )-pipe£azin-l-il ]-etil) -l,3-dihidro-bencimidazol-2-ono (Compuesto 4) P.f. 246°C (como la sal hidrocloruro, en acetato de etilo) lHNMR (DMSO, 200 MHz) : 10,95 (1H, s) ; 10,3 (1H, b) ; 10,07 (1H, s) ; 7,47 (1H, m) ; 7,2 - 7,4 (2H, ov) ; 7,15 (1H, d) ; 6,83 (1H, m) ; 6,57 (1H, d) ; 6,52 (1H, d) ; 4,34 (2H, t) ; 3.99 (2H, m) ; 3,81 (2H, m) ; 3,56 (2H, b) ; 3,0 + 3,5 (4H, ov) . l-{2- [4- (4-Hidroxi-3-trif luorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l ,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Compuesto 5) P.f. >250°C (como la sal hidrocloruro, en acetona) XH-NMR (DMSO, 200 MHz) : 11,07 (1H, s) ; 10,7 (1H, b) ; 10,1 (1H, b) ; 7,33 (1H, m) ; 6,9 + 7,2 (6H, ov) ; 4,7 (1H + HDO, b) ; 4,29 (2H, t); 3,6 + 3,9 (4H, ov) ; 3,5 (2H, b) ; 3,23 (2H, m) ; 3,01 (2H, m) . 1{2- [4- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Compuesto 6) P.f. 170°C (como la sal hidrocloruro, en etanol al 95 %) XH-NMR (DMSO, 200 MHz) : 11,06 (1H, s) ; 9,97 (1H, s) ; 9,6 (1H, b) ; 7,27 (1H, m) ; 7,0 + 7,1 (3H, ov) ; 6,8 (1H, b) ; 6,6 (1H, b) ; 4,2 (2H, b); 3,95 (2H, d) ; 3,81 (2H, d) ; 3,5 (2H, b) ; 2,9 + 3,5 (4H, ov) .

Ejemplo 2 1{2- [4-(2-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il]-etil}-l,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (Compuesto 7) Una mezcla de la sal hidrocloruro de 2-piperazin-l-il-4-trifluorometil-fenol (0.17 g; 0.53 mmol), NaH al 80% (0.03 g; 1.06 mmol), K2C03 (0.148 g; 1.06 mmol) y 1- (2-cloro-etil) -1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona (0.104 g; 0.53 mmol), se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de haber enfriado la mezcla de reacción se vertió en agua y el aceite separado se extrajo en acetato de etilo. El compuesto del título en bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; eluyente: mezcla de CH2C12, MeOH y NH40H 97:3:0.3) para dar la base libre del compuesto del título. La sal hidrocloruro se obtuvo en acetato de etilo y una solución etérea de HCl. Sólido de color blanco. 25 mg; p.f. 158-160°C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (14)

1. R E I V D I CAC I ONE S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porque Ri, R2, R3 y R<j significan hidrógeno o hidroxi, con la condición de que Rx, R2, R3 y R4 no pueden representar simultáneamente hidrógeno.
2. 2.- Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo on la reivindicación 1, caracterizados porgue dos o tres de los cuatro radicales Ri, R2, R3 y R4 significan hidrógeno.
3. 3.- 5-hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
4. 4.- 6-hidroxi-l-{2*if4- (3-trifluorometil-fenil) - piperazin-l-il]-etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
5. 5.- 4-hidroxi-l-{2- [4- (3-trifluorometil-fenil) - piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
6. 6.- 7-hidroxi-l- {2- [4- (3-trifluorometil-fenil) - piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
7. 7.- l-{2-[4- ( -hidroxi-3-trifluorometil-fenil) - piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
8. 8.- l-{2- [4- (3-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) - piperazin-1-il] -etil}-l, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
9. 9.- l-{2- [4- (2-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) - piperazin-1-il] -etil Al, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
10. 10.- Sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9.
11. 11.- Sales de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizadas porque los ácidos fisiológicamente aceptables son las ácidos clorhídrico, maleico o fumárico.
12. 12.- Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la última operación de la reacción comprende la liberación del grupo o los grupos hidroxi por disociación del grupo protector.
13. 13.- Procedimiento e a la preparación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 12, Caracterizado porque el grupo protector es metilo.
14. 14. -Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la desprotección del grupo hidroxi se lleva a cabo por tratamiento con ácidos acuosos fuertes tales como ácido bromhídrico a altas temperaturas o por tratamiento con derivados de boro, tales como BBr3, a bajas temperaturas en disolventes dorados. LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que Ri, R2, R3 y 4 significan hidrógeno o hidroxi, con la condición de que Ri, R2, R3 y R4 no pueden representar simultáneamente hidrógeno, a procedimientos para su preparación y a su uso como compuestos farmacéuticos. °Z/ ?K