DE60003178T2

DE60003178T2 - Biostabile polyurethanprodukte

Info

Publication number: DE60003178T2
Application number: DE60003178T
Authority: DE
Inventors: Eamon Elphin BRADY; Marie Ann Pettigo CANNON; Fergal Athy FARRELL
Original assignee: Salviac Ltd
Current assignee: Salviac Ltd
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-05-08
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2020-05-09
Also published as: US20020072550A1; AU4606600A; US20020072584A1; WO2000067815A1; AU4606700A; US20090163612A1; US20070003594A1; EP1176995A1; EP1176993A1; US8168431B2; EP1176993B1; WO2000067814A1; WO2000067813A1; AU4426600A; EP1176994A1; DE60003178D1

Description

Diese Erfindung betrifft biostabile, bioverträgliche Polyurethanimplantate, die für die Kurz- und Langzeitimplantation in vivo geeignet sind.
Einführung
Bekannte Polyether-Polyurethan-Elastomere medizinischer Güte sind gegenüber Phagocyten-vermitteltem Umgebungsbelastungsdruck (Environmental Stress Cracking (ESC)) empfindlich. Aufgrund dieses bekannten Oberflächenphänomens dieser Polyether-Polyurethane sind sie keine geeigneten Kandidaten dafür, ein Schaumimplantat zur Verfügung zu stellen. Herkömmliche Polyurethanschaumstrukturen haben Etherbindungen, die durch eine entzündliche Antwort in vivo induziert oxidieren. Das ist das erste Stadium beim ESC, das für Schaummaterialien letztlich den vollständigen Verlust von Material und der Vorrichtungsintegrität darstellt.
Es besteht daher ein Bedarf hinsichtlich eines Schaumimplantatmaterials auf Polyurethanbasis, mit dem diese Probleme überwunden werden können.
Insbesondere ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von biostabilen Polymeren geringer Dichte für die Implantation zur Verfügung zu stellen.
Aussagen der Erfindung
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein biostabiles poröses Polyurethanschaumimplantatmaterial zur Verfügung gestellt, wobei das Material Isocyanuratbindungen enthält, die sich von Diphenylmethandiisocyanat (MDI) herleiten und eine vernetzte Struktur und einen Porengehalt von mindestens 85%, bevorzugt von über 90%, insbesondere von über 95% und Idealerweise von über 97% aufweist.
Insbesondere stellt die Erfindung einen biostabilen porösen Polyether- oder Polycarbonat-Polyurethan-Gegenstand zur Verfügung, der dadurch gekennzeichnet ist, dass das Polyurethan aus Diphenylmethandiisocyanat (MDI) mit einem 2,4 MDI-Isomergehalt von weniger als 3%, difunktionellem Polytetramethylenetherglykol (PTMEG) oder einem Polycarbonatpolyol, einem Kettenstreckmittel, Wasser, ein Vernetzungsmittel und einem Trimerisierungsmittel, einem Treib- und/oder Gelierkatalysator und einem oberflächenaktiven Mittel hergestellt ist. Das poröse Material ist dadurch charakterisiert, dass es einen Porengehalt von über 85% aufweist, vernetzt ist, die harte Phase Isocyanuratbindungen enthält und die Materialien biostabil sind.
Wir sind überraschender Weise in der Lage gewesen, einen porösen Polyether- und Polycarbonat-Polyurethanschaum mit gringer Dichte herzustellen, der hoch biostabil ist. Die Biostabilität der Materialien der Erfindung ist insbesondere überraschend im Hinblick auf die bekannten Probleme mit herkömmlichen Polyether-Polyurethanen und dem hohen Verhältnis von spezifischer Oberfläche zu Volumen der Materialien. Die ausgezeichnete Biostabilität der weichen Phase des Materials ist zum Teil auf das Herstellungsverfahren zurückzuführen. Das Material wird in einer Weise hergestellt, wobei die Moleküle im Material praktisch belastungsfrei sind. Die belastungsfreie Konfiguration der Moleküle des Systems schafft die höchste Aktivierungsenergiesperre gegenüber Abbau. Die Materialien werden unter Anwendung einer Methode, die auf einem freien Ansteigen bei der Blasformungsreaktion basiert, verarbeitet. Die Stabilität der harten Phase wird durch den Einbau hochstabiler Isocyanuratbindungen gesichert. Ein hoher Grad an Vernetzung in der harten Phase verstärkt ihre Stabilität.
Das Vernetzungsmittel wird bei hohen Konzentrationen eingesetzt, um den Schaum zu stabilisieren. Diese Vernetzungsmittel sind aufgrund der Gegenwart einer Aminbindung in ihrer Struktur hoch reaktiv. Sie reagieren mit dem Isocyanat in einem frühen Stadium des Härtungsprozesses. Dieses unterstützt beim Einfangen der Blasen und die Verhinderung des Ausblasens.
Der Trimerisationskatalysator verursacht die Trimerisierung der drei Isocyanate in eine Isocyanuratstruktur. Damit kommt eine weitere Funktionalität hinzu, die insbesondere wichtig ist, weil die Reaktion temperaturabhängig ist. Die Reaktion ist im Bereich der maximalen Exotherme am meisten aggressiv. Dieses entspricht dem Zeitpunkt in der Reaktion, wenn die Blasenbildung bei einem Maximum ist. Dieses unterstützt zusätzlich die Stabilisierung des Schaums am kritischen Punkt im Verfahren und zusammen mit dem Vernetzungsmittel führt dieses zu diesem Zeitpunkt zu einem schnellen Strukturaufbau.
Der hohe Isocyanatindex sichert, dass das Isocyanat im Überschuss vorliegt, und dieses erleichtert die Trimerisationsreaktion und die Triethanolaminreaktion. Das überschüssige Isocyanat führt zur endgültigen Vernetzung während der Nachhärtungsphase des Verfahrens. Zu diesem Zeitpunkt in der Reaktion werden Allophanat- und/oder Biuretbindungen gebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Vernetzungsmittel ein Alkanolamin. Insbesondere ist das Vernetzungsmittel Triethanolamin.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Triethanolamingehalt zwischen 1% und 5% der Formulierungsmasse. Insbesondere liegt der Triethanolamingehalt zwischen 1% und 3% der Masse der Formulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Trimerisierungskatalysator eingesetzt. Der Trimerisierungskatalysator kann ein tertiäres Amin, eine organische Phosphorverbindung, ein Metallalkyl oder Carboxylat sein. Es sind Carboxylate bevorzugt, und Kaliumacetat ist der am meisten bevorzugte Trimerisierungskatalysator.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge des Kaliumacetats zwischen 0,02% und 0,12% der Masse der Formulierung. Insbesondere liegt der Kaliumacetatgehalt zwischen 0,06 und 0,07% der Masse der Formulierung.
Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren für ein erfindungsgemäßes Implantat zur Verfügung, wobei das Verfahren aufweist:
Herstellen eines Isocyanat-terminierten Vorpolymers in einem Überschuss von MDI mit einem 4,4-MDI-Isomergehalt von größer als 97%;
Herstellen eines Diolreaktionsgemischs, das ein Diol, ein Vernetzungsmittel, einen Trimerisierungskatalysator, Wasser, einen Treib- und/oder Gelierkatalysator und ein oberflächenaktives Mittel umfasst;
Mischen des Vorpolymers und des Diols;
Abgabe des gemischten Reaktionsbestandteils in eine vorgewärmte Form, die ein freies Ansteigen des Schaums erlaubt;
Nachhärten des Schaums;
Entformen des Schaums;
Maschinelle Verarbeitung des Schaums zum Formen eines Implantats;
Verschiedene andere Merkmale der Erfindung sind in den Ansprüchen aufgeführt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1.1 ist ein SEM-Bild eines Polyether-Polyurethan-Biomaterials in einer Kammer mit einem 0,45 μm Filter, das subkutan in einem Rattentiermodell implantiert und nach acht Wochen explantiert wurde. Die Integrität der Poren des Biomaterials wird bewertet. Die Struktur der Proben ist ähnlich derjenigen für die Kontrollprobe (1.2), die keine Evidenz für ESC zeigt.
1.2 ist ein SEM-Bild einer Polyether/Polyurethan-Biomaterialkontrollprobe, die nicht in das Rattenmodell transplantiert wurde.
1.3 ist ein SEM-Bild eines Polyether-Polyurethan-Biomaterials, das in einer Kammer mit einem 0,45 μm Filter platziert ist und subkutan in das Rattentiermodell implantiert und nach acht Wochen explantiert wurde. Wie in 1.1 wird die Integrität der Poren des Biomaterials bewertet. Die Struktur der Poren ist ähnlich der für die Kontrollprobe ( 1.2), was keine Evidenz für ESC zeigt,
1.4 ist ein SEM-Bild (bei hoher Auflösung) eines Polyether-Polyurethan-Biomaterials, das in einer Kammer mit einem 0,45 μm Filter eingesetzt ist und subkutan in dem Rattentiermodell implantiert und nach acht Wochen explantiert wurde. Die Integrität der Poren des Biomaterials ist ersichtlich. Die Struktur der Poren ist ähnlich derjenigen für die Kontrollprobe (1.2), wobei keine Evidenz für ESC gezeigt wird.
1.5 ist ein SEM-Bild eines Polyether-Polyurethan-Biomaterials in einer Kammer mit einem 3,0 μm Filter, das subkutan in das Rattentiermodell implantiert und nach 26 Wochen explantiert wurde. Die Integrität der Poren des Biomaterials und die Zellablagerung auf dem Biomaterial wird untersucht. Es gibt keine Evidenz für ESC.
2.1 ist eine Photomikrographie des Gerüsts von Beispiel 1, das mit Haemoxylin und Eosin (H&E) 12 Wochen nach der Implantation gefärbt wurde. Das Vorhandensein von zahlreichen Makrophagenzellen durch das Gerüst und das Vorhandensein von Blutkapillaren (angezeigt durch den Pfeil) in der Mitte des Gerüsts werden bewertet.
Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung stellt einen biostabilen porösen Polyether- oder Polycarbonat-Polyurethan-Gegenstand zur Verfügung, der dadurch gekennzeichnet ist, dass das Polyurethan aus Diphenylmethanisocyanat (MDI) mit einem 2,4 MDI-Isomergehalt von weniger als 3%, einem difunktionellen Polytetramethylenetherglykol (PTMEG) oder einem Polycarbonatpolyol, einem Kettenverlängerungsmittel, Wasser, einem Vernetzungsmittel und einem Trimerisierungsmittel hergestellt ist. Die porösen Biomaterialien sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Porengehalt von über 80% aufweisen, vernetzt sind, die harte Phase Isocyanuratbindungen enthält und die Materialien biostabil sind.
Die erfindungsgemäßen Biomaterialien besitzen einzigartige physikalische und chemische Eigenschaften, die sie für die in vivo Implantation geeignet machen. Die Materialien sind insbesondere für die Transkatheterimplantation wegen des extrem hohen Porengehalts geeignet. Somit können die Implantate beispielsweise als Okklusionsmittel oder als Gewebebrücke verwendet werden.
MDI ist das bevorzugte Isocyanat der Erfindung. Die Kondensation von Anilin mit Formaldehyd kann MDI, das 2,4- und 4'4-Isomere enthält, herstellen, MDI wird in einer Vielzahl von Produkten angeboten, die das „reine" 4,4-Isomer MDI-Produkt und eine Vielzahl von polymeren MDI für verschiedene unterschiedliche Anwendungen umfassen.
Rohes (polymeres) MDI ist das Produkt, das in den Anfangsproduktionsstadien gebildet wird, wo keine Reinigung durchgeführt worden ist, um verschiedene Isomere und höhere polymere Formen zu trennen. Als Beispiel enthält das rohe Emerck MDI die folgenden Komponenten: 55% 4,4- und 2,4-Diphenylmethandiisocyanat, 25% Triisocyanat, 20% polymeres Isocyanat. Aufgrund der Unzahl von Strukturen innerhalb des Rohmaterials ist es bevorzugt, ein MDI mit hohem Reinheitsgrad für die Materialien dieser Erfindung zu verwenden.
Reines MDI wird als eine Isomermischung aus 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und 2,4'-Diphenylmethandiisocyanat klassifiziert. Für die Materialien dieser Erfindung ist das 4,4'-Isomer bevorzugt. Das reine MDI kann als Feststoff, als Feststoff in Flockenform oder als Flüssigkeit erhalten werden. Reines 4,4'-MDI ist gegenüber Hitze empfindlich und dimerisiert dann. Für die Lagerung von reinem festen MDI sind 5°C empfohlen, und obwohl dieses die Dimerisationsrate runterschraubt, kann das reine MDI dann immer noch einen gewissen Zeitraum gelagert werden. Unterhalb von 5°C ist eine Lagerdauer von etwa 6 Monaten empfohlen.
Für die erfindungsgemäßen Biomaterialien ist es bevorzugt, dass reine MDI-Flocken mit einem NCO-Gehalt zwischen 33,4 bis 33,7%, einem 2',4-MDI-Gehalt < 3%, einem Dimergehalt < 1 %, eine Reinheit von 99,5% und einem hydrolysierbaren Chlorgehalt von < 50 ppm verwendet wird. In einer Ausführungsform dieser Verwendung liegt das Isocyanat in der Reaktionskammer im Überschuss vor. Insbesondere beträgt der Isocyanatindex zwischen 1,03 und 1,20. Sogar insbesondere bevorzugt liegt der Isocyanatindex zwischen 1,06 und 1,16. Ganz besonders bevorzugt beträgt der Isocyanatindex 1,13.
Die wichtigsten Eigenschaften eines Polyols für die Herstellung eines Schaums geringer Dichte sind die folgenden:

– Die Hydroxylgruppe (oder Amin) sollte gegenüber dem Isocyanat reaktiv sein.
– Die Viskosität sollte so gering wie möglich mit Blick auf sein Molekulargewicht und Funktionalität sein.
– Bevorzugt sollte das Polyol eine Funktionalität im Bereich von 3 aufweisen.

Die Reaktivität der Hydroxylgruppe ist davon abhängig, ob sie eine primäre, tertiäre oder quarternäre OH-Gruppe ist. Beispielsweise ist die Reaktivität von sekundären Hydroxylendgruppen mehrfach geringer reaktiv mit Isocyanat als primäre Hydroxylgruppen.
Die Viskosität des Polyols soll so niedrig wie möglich sein. Die Tabelle unten zeigt die Viskositäten einer Anzahl von im Handel erhältlichen Polyolen. Die Viskosität hängt deutlich vom Molekulargewicht und der Funktionalität ab. Die Wichtigkeit der Viskosität liegt in der Tatsache, dass der Widerstand gegen Blasenbildung durch die Viskosität bestimmt wird. Polyole mit reduzierter Viskosität sind für Anwendungen niedriger Dichte bevorzugt.
Die Funktionalität des Polyols ist kritisch für die Stabilisierung der expandierten Formulierung. Eine hohe Funktionalität erhöht die Rate, bei der das Molekulargewicht entwickelt wird. Dieser Molekulargewichtsanstieg verhindert, dass der Innendruck des Gases den Schaum wegbläst. Dieser Molekulargewichtsanstieg verhindert ebenfalls, dass der Schaum schrumpft, wenn das eingeblasene Gas während der Zellöffnungsphase frei kommt.
Die Erfindung stellt eine Reihe von biostabilen Materialien auf der Basis dieser Polyole zur Verfügung. Insbesondere werden Schäume geringer Dichte unter Verwendung von "tertiären Kohlenstoff" freien Polyolen zur Verfügung gestellt.
Multifunktionelle Polyole werden in der Regel unter Verwendung eines trifunktionellen Initiators, wie Glyzerin oder Trimethylolpropan hergestellt. Diese Materialien enthalten tertiäre Kohlenstoffe und sollten empfindlich gegenüber dem Angriff und dem Abbau durch phagozytische Mittel sein. Die Abwesenheit dieser Bindungen erhöht die Biostabilität der Materialien. Aus der Sicht der Implantationsbiostabilität sind somit die funktionellen Polyole vorteilhaft. Dieses ist insbesondere wichtig, wenn das Implantat einen hohen Oberflächenbereich und eine geringe Dichte aufweist.
Der Mangel an Funktionalität und die hohe relative Viskosität von Polytetramethylenetherdiolen und Polycarbonatdiolen macht das Blasen und die Stabilisierung der Schäume mit geringer Dichte aus diesen Materialien extrem schwierig. Zu dieser Komplexität kommt noch das Erfordernis für die erhaltenen Schäume, dass sie eine ausgezeichnete Biostabilität aufweisen sollen.
PTMEG-Schäume hoher Dichte sind für Anwendungen in der Schuhherstellung hergestellt worden. Du Pont hat PTMEG-Mikroschäume mit einem Dichtebereich von 250 kg/m³ bis 300 kg/m³ hergestellt. Der Schaum geringer Dichte wird in dieser Erfindung so definiert, dass er einen Porengehalt von über 80% aufweist. Weiche mikrozelluläre Polycarbonaturethanschäume sind ebenfalls von Pinchuck in der EP 461 375 beschrieben worden.
Die Erfindung stellt eine Reihe von Polyurethanen auf der Basis von PTMEG geringer Dichte und Polycarbonat-Polydiol mit Eigenschaften, die für eine biomedizinische Langzeitimplantation geeignet sind, zur Verfügung.
Die PTMEG-Materialien der Erfindung nehmen die ausgezeichnete Rückprallelastizität von PTMEG ein und überwinden die Biostabilitätsprobleme herkömmlicher Polyetherurethane.
PTMEG ist das bevorzugte Polyetherpolyol dieser Erfindung. PTMEG wird aus Polytetrahydrofuran (PTHF) durch eine Ringöff nungspolymerisationstechnik hergestellt. Die Linearität von PTMEG verstärkt die Schwierigkeit bei der Herstellung von 3-dimensionalen porösen Matrices niedriger Dichte mit diesem Material. Die Linearität resultiert aus der Tatsache, dass kein polyfunktioneller Initiator während der Polymerisationsstufe verwendet wird. Dieses steht im Gegensatz zur Polymerisation anderer Polyether, die bei der Polyurethanschaumherstellung verwendet werden, wobei ein Initiator mit trifunktioneller oder höherer Funktionalität eingesetzt werden kann, um die Funktionalität des Polyetherpolyols zu erhöhen.
Die in dieser Erfindung verwendeten PTMEG-Polyole weisen Molekulargewichte von 400–5.000, insbesondere zwischen 500-2.000 auf.
PTMEG ist ein weißes wachsartiges festes Material bei niedrigen Temperaturen und weist eine Schmelztemperatur im Bereich von 11°C bis 43°C je nach Molekulargewicht des PTMEG auf.
Die Qualität der PTMEG-Ausgangsmaterialien ist für die Biomaterialien dieser Erfindung wichtig. Die bevorzugten Molekulargewichte der Polyole für diese Anmeldung sind 650, 1.000 und 2.000 mit einer minimalen Polydispersität. Idealerweise haben die PTMEG-Ausgangsmaterialien die nachfolgend gezeigten Eigenschaften:
Die Entwicklung des Molekulargewichts während der Schäumungsstufe ist ein kritischer Aspekt der Erfindung. Die Wichtigkeit dieses Aspekts resultiert aus den folgenden Einschränkungen des PTMEG als Schäumungsmaterial:

– PTMEG hat eine geringere Aktivität als übliche Schäumungspolyole.
– PTMEG ist im Handel erhältlich mit einer Funktionalität von 2. Übliche PPG-Schäumungspolyole haben Funktionalitäten von oberhalb 3 und so hoch wie 8.
– PTMEG ist erheblich viskoser als übliche Schäumungspolyole auf der Basis von PPG.

Die Herstellung von PTMEG und Polycarbonatschäumen mit Porengehalten von über 90%, 95% und 97% ist daher unerwartet. Dieses ist trotz der Einschränkungen der difunktionellen Polyole mit hoher Viskosität als Schäumungsbestandteil erreicht worden. Ein starker Treibkatalysator wird verwendet, um mit der relativ hohen Viskosität des Polyols zurecht zu kommen. Dieses treibt die Blasreaktion in den frühen Stadium der Schaumbildung an, während das Molekulargewicht niedrig ist. Normalerweise würde dieser Lösungsansatz den Mangel an Funktionalität des Polyols verschlimmern, und der Schaum würde gegen Ende der Einblasphase weggeblasen werden. Allerdings haben wir einen Mechanismus für die Entwicklung des Molekulargewichts eingeführt, um der schnellen Blasreaktion entgegenzuwirken. Diese Mechanismen umfassen die Verwendung eines reaktiven Vernetzungsmittels und die Eingabe eines Trimerisationskatalysators. Das Vernetzungsmittel schafft bereits früh im Blasverfahren eine Funktionalität. Die Zugabe eines Trimerisationskatalysators stellt sicher, dass die Cyanuratgruppen während des späteren Abschnitts der Einblasphase gebildet werden. Die Eingabe von Isocyanuraten schafft ein weiteres Element für die Vernetzung und schafft eine weitere Stabilität hinsichtlich des Schaums. Der Trimerisationskatalysator erniedrigt die Temperatur für die Bildung der Isocyanurate. Die Cyanuratbildungsrate erhöht sich mit der Temperatur und ist somit mit der Exothermen, dem Material und den Formtemperaturen gekoppelt.
Die Polycarbonatdiole der Erfindung haben die folgenden allgemeinen Eigenschaften:

– Die Polycarbonatdiole sind difunktionelle Polyole.
– Sie sind frei von tertiären Kohlenstoffen.
– Sie haben Molekulargewichte von 400–5.000.
– Sie sind lineare unverzweigte Polycarbonatdiole.

Die Diole der Erfindung werden im Allgemeinen durch eine Reaktion eines Carbonats mit einem Diol oder einer Mischung aus Diolen hergestellt. Beispiele für in der Erfindung verwendbare Polyole sind von Greco in der EP 0 533275 , Lia im U.S.-Patent 4,131,731 und von Funakoshi in EP 0 754 714 beschrieben, auf die hiermit vollständig Bezug genommen wird. Bevorzugte Diole sind lineare aliphatische Diole. Bevorzugt hat das Polycarbonat zwischen 4 und 20 Kohlenstoffe zwischen den Carbonatbindungen. Insbesondere zwischen 4 und 10.
Die Materialien und Verfahren der Erfindung ermöglichen eine frühe Expansion des Schaums in einem Zustand geringer Viskosität. Da die Formulierung schnell ein volles Molekulargewicht durch das Einblasen entwickelt, stabilisiert dieses das expandierte Material. Die schnelle Entwicklung des Molekulargewichts zum Zeitpunkt der vollen Einblasung wird durch den Einbau von drei separaten Arten von Funktionalität in die Formulierung erreicht.

1. Die Eingabe eines reaktiven Vernetzungsmittels in die Formulierung schafft früh im Verfahren eine Trifunktionalität.
2. Ein Trimerisationskatalysator erzeugt Trifunktionelle Isocyanurate zum Zeitpunkt der maximalen Einblasung. Dieses geschieht aufgrund der Temperaturabhängigkeit der Trimerisationsreaktion und wird durch die Exotherme, die während der Einblasreaktion erzeugt wird, beschleunigt. Die Materialien und Formtemperaturen sind für die Optimierung dieses Stadiums der Reaktion wichtig.
3. Das überschüssige Isocyanat reagiert mit den bereits gebildeten Urethanbindungen. Dieses schafft Vernetzungen in den späteren Stadien des Verfahrens.

Es ist die Kombination dieser drei Ereignisse, die die Stabilisierung der Schäume möglich machen.
Das Vernetzungsmittel ist eine reaktive Komponente, die eine Funktionalität von drei aufweist. Es bildet kovalente Bindungen bei der Reaktion mit dem Diisocyanat, was zur Bildung eines dreidimensionalen Netzwerkes innerhalb des Materials führt.
Vernetzungsmittel können in drei Klassen, Alkohole, Amine und Alkanolamine, eingeteilt werden.
Die Alkohole umfassen Glyzerin, Trimethylolpropan und Sorbit. Da alle davon tertiäre Kohlenstoffatome enthalten, sind sie nicht für die Herstellung der erfindungsgemäßen biostabilen Schäume bevorzugt.
Die Amine umfassen MBOCA (3,3'-Dichlor-4,4'-diaminodiphenylmethan) und Diethylentriamin.
Alkanolamine umfassen Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.
Alkanolamine sind in dieser Erfindung bevorzugt. Eine Eigenschaft dieser Vernetzungsmittel besteht darin, dass sie als Katalysator funktionieren, und deswegen können sie als reaktive Katalysatoren klassifiziert werden. Ein hoher Reinheitsgrad ist bevorzugt (99 + %).
Wasser wird als Treibmittel in den Materialien der Erfindung verwendet. Die Qualität des in dieser Formulierung verwendeten Wassers ist wichtig und wird gesteuert. Wasser von HPLC-Güte mit einem Rückstand bei der Verdampfung von < 0,0005% kann verwendet werden. Allerdings wird deionisiertes Wasser ohne nachweisbare oxidierbare Substanzen, Chloride, Nitrate, Sulfate und Ammonium, < 0,001% Rückstand bei der Verdampfung, pH 5 -8 und Endoxingehalte < 0,5 EU/ml noch bevorzugter verwendet. Hohe Pyrogengehalte in den Ausgangsmaterialien für Produkte, für die Transplantation beim Menschen bestimmt sind, sollten vermieden werden. Der Wassergehalt der Polyolharzkomponente liegt im Bereich von 2–5 php (Teile pro 100 Polyol) je nach Porengehalt des gewünschten Biomaterials.
Es gibt zwei Hauptklassen von Katalysatoren bei der Herstellung von Polyether-Polyurethanen.

– Organische Zinnkatalysatoren – beschleunigen primär die Gelierreaktion.
– Tertiäre Aminverbindungen – fördern sowohl die Gelier- und die Treibreaktionen.

Aminkatalysatoren sind in dieser Erfindung bevorzugt. Je nach Struktur des Amins ist jeweils die Gelier- oder Treibreaktion favorisiert. Durch sorgfältige Auswahl der Katalysatoren kann eine gewünschte Rate zwischen den Gelier- und Treibreaktionen erreicht werden, um ein Material geringer Dichte zu erhalten.
Es können Aminkatalysatoren verwendet werden, die, allerdings ohne Einschränkungen darauf, Triethylendiamin, N,N,N',N',-Tetramethylhexamethylendiamin, Bis (2-dimethylaminoethyl)-methylamin, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N'-methylpiperazin und N-(2-Dimethylaminoethyl)ether umfassen.
Das bevorzugte Katalysatorsystem für diese Erfindung ist Desmorapid PP (von Whitchem), das eine Kombination aus Bis(2-Dimethylaminoethyl)methylamin und N-(2-Dimethylaminoethyl)-N'-methylpiperazin mit Triethylendiamin ist. Die entstehende Kombination führt zu einer starken Treibreaktion.
Eine weitere Klasse von Katalysatoren basiert auf Carboxylaten. Diese fördern die Trimerisierungsreaktion des Isocyanats und sind im Hinblick auf die Bildung der stabilen erfindungsgemäßen Schäume kritisch. Die Verwendung eines Trimerisierungskatalysators stellt sicher, dass sich cyclische Isocyanuratgruppen während des späten Stadiums der Treibphase bilden. Die Eingabe von Isocyanuraten führt ein weiteres Vernetzungselement ein und schafft damit eine zusätzliche Schaumstabilität. Der Trimerisierungskatalysator erniedrigt die Temperatur für die Bildung von Isocyanuraten. Die Rate der Isocyanuratbildung erhöht sich mit der Temperatur und ist somit an die Exotherme, das Material und die Formtemperaturen gekoppelt.
Der Trimerisierungskatalysator verursacht die Trimerisierung der drei Isocyanate in eine Isocyanuratstruktur. Damit wird eine weitere Funktionalität hinzugefügt, was insbesondere wichtig ist, weil die Reaktion temperaturabhängig ist. Diese Reaktionsrate ist im Bereich der maximalen Exotherme am schnellsten. Dieses entspricht dem Zeitpunkt in der Reaktion, wenn die Treibreaktion bei einem Maximum ist. Dieses unterstützt weiterhin die Stabilisierung des Schaums am kritischen Punkt im Verfahren, und zusammen mit dem Vernetzungsmittel führt dies zu einem schnellen Strukturaufbau zu diesem Zeitpunkt.
Der hohe Isocyanatindex stellt sicher, dass das Isocyanat im Überschuss vorliegt, und dieses stellt Rohmaterial für die Trimerisierungsreaktion und die Vernetzungsreaktion zur Verfügung.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Trimerisierungskatalysator verwendet. Der Trimerisierungskatalysator kann ein tertiäres Amin, eine organische Phosphorverbindung, ein Metallalkyl oder ein Carboxylat sein. Carboxylate sind bevorzugt, und Kaliumacetat ist der am meisten bevorzugte Trimerisierungskatalysator.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge des Kaliumacetats zwischen 0,02% und 0,12% der Masse der Formulierung. Insbesondere liegt der Kaliumacetatbereich zwischen 0,06% und 0,07% der Masse der Formulierung.
Katalysatoren, wie Kaliumacetat, Natriumacetat und dergleichen, werden in das Harz in einem Lösungsmittelträger gegeben.
Die Funktion des oberflächenaktiven Mittels besteht darin, die Bildung und das Wachstum der Gasbläschen und damit viele Verarbeitungseigenschaften und Eigenschaften des fertigen Gerüsts zu steuern.
Bei der Emulgierung der Rohmaterialien ermöglichen die oberflächenaktiven Mittel, dass sich die thermodynamisch unverträglichen Bestandteile der Polyurethanschaumformulierung vermischen. Die Konzentration der Gasblasen, die sich während der Schäumung bilden, ist stark von den Eigenschaften des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängig.
Während des Schaumanstiegs ist die Hauptaufgabe des oberflächenaktiven Mittels die Stabilisierung der expandierenden flüssigen Mischung. Das oberflächenaktive Mittel vermindert die Oberflächenspannung der flüssigen Mischung und vermindert somit die Energie, die das System braucht, um die Zellbildung und -wachstum zu vereinfachen.
Während des Anstiegs erhöht sich allmählich die Viskosität innerhalb des Materials. Die Strukturstabilität erhöht sich mit diesem Viskositätsanstieg und die Struktur wird mehr selbstunterstützend. Wenn die Blasenbildung ihr Maximum erreicht hat, beginnen die sphärischen Poren, aneinander zu stoßen. Die Stoßoberflächen werden lokal abgeflacht. Das oberflächenaktive Mittel spielt eine kritische Rolle in diesem Stadium. Durch Steuerung der Oberflächenspannung reißen einige der abgeflachten Oberflächen der angestoßenen Poren. Bei diesem Reißen fließt das Material in den Poren in die Hauptwölbung zurück.
Ein typisches oberflächenaktives Mittel ist Silikon, dass eine Siloxanhauptkette aufweist, die aus Dimethylsiloxaneinheiten gebildet ist. Polyethergruppen und/oder weitere Modifikationen können an die Siloxanhauptkette gebunden sein. Geeignete oberflächenaktive Mittel umfassen BF 2270, BF 8002 von Goldschmidt A. G. Es können Mengen an oberflächenaktiven Mitteln von 0,30 bis etwa 2 Gew-%, bezogen auf das Polyolharz, geeignet sein. Insbesondere liegt die Gewichtsprozentzahl des oberflächenaktiven Mittels zwischen 0,5% und 1,2%.
Kettenstreckungsmittel sind difunktionelle Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht. Während der Reaktion werden harte Segmente durch die Reaktion des Diisocyanats mit dem Kettenstreckmittel mit niedrigem Molekulargewicht gebildet. Was ser, das als Treibmittel verwendet wird, kann ebenfalls ein Kettenstreckmittel sein, weil es eine difunktionelle Komponente mit einem geringen Molekulargewicht ist. Diole sind die bevorzugten Kettenstreckmittel.
1,4-Butandiol ist ein bevorzugtes Kettenstreckmittel. Ein hoher Reinheitsgrad ist erforderlich (99 + %), weil Verunreinigungen, wie 2-Methylbutan-1,4-diol vermieden werden sollte.
Andere Diolkettenstreckmittel, die berücksichtigt werden können, sind, allerdings ohne Einschränkungen darauf, Ethylenglykol, Propylenglykol, 1-6-Hexandiol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol.
Die Materialien der Erfindung werden mit einer quasi Vorpolyermethode hergestellt. Bei der Herstellung eines Isocyanat quasi Vorpolymers wird das Diisocyanat mit einem Teilpolyol umgesetzt, um ein Vorpolymer mit relativ geringer Viskosität herzustellen, das dann anschließend mit dem Rest Polyol, Wasser, verschiedenen Katalysatoren, oberflächenaktiven Mitteln und Kettenstreckmitteln und anderen Bestandteilen umgesetzt wird.
Das Schlüsselergebnis bei der Herstellung des Vorpolymerverfahrens ist der NCO-Gehalt des Vorpolymers und die entstandene Viskosität des Vorpolymers. Diese Eigenschaften werden im Verfahren gesteuert, indem die Temperatur und die Methode der Herstellung gesteuert werden. Das Vorpolymer wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 70°C und 80°C hergestellt. Dieses schafft die beste Steuerung der Viskosität und minimiert Nebenreaktionen. Mögliche unerwünschte Nebenreaktionen in die sem Stadium umfassen die Bildung von Allophananten und die Trimerisierung.
Das Verfahren, mit dem das Vorpolymer hergestellt wird, hat eine Wirkung auf die Viskosität des Vorpolymers. Wenn das flüssige Polyol in das Isocyanat gegeben wird, ergibt sich ein Vorpolymer mit niedrigerer Viskosität als in dem Fall, wenn das Isocyanat in das flüssige Polyol gegeben wird. Dieses kann anhand der Molekulargewichtsverteilung innerhalb des Vorpolymers erklärt werden. Die Zugabe des flüssigen Polyols in das Isocyanat ist die bevorzugte Methode. Je niedriger die Viskosität des Vorpolymers ist, umso geringer ist die erhaltene Dichte der Formulierung.
Das Polyol wird hergestellt, indem die erforderliche Menge Polyol (mit dem erforderlichen Molekulargewicht) in einen Rundkolben gegeben wird, der in einen Heizmantel eingesetzt wird, wonach dann geschmolzen wird. Es wird ein geeignetes Volumen Wasser hinzugegeben und vermischt. Geeignete Mengen der übrigen Komponenten (Kettenstreckmittel, Treibmittel, Katalysator, oberflächenaktives Mittel und Vernetzungsmittel) werden in den Reaktionskolben gegeben und sorgfältig für 25–30 Minuten unter Anwendung einer moderaten Scherrate vermischt.
Die Menge Material, die für die Herstellung erforderlich ist, beträgt, selbst für das größte Implantat oder das größte Gerüst, nur einige zehn g. Die kleinsten Gerüste in dieser Erfindung bestehen nur aus einem Teil eines Gramms. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionsbestandteile unter Verwendung von Getriebepumpen, die eine Präzision von 0,01 aufweisen können, ausgewogen. Die Materialien der Erfindung werden in einer Mischkammer ausgewogen.
Die Polyolmischung und das Isocyanatharz werden heftig in einer Mischkammer vermischt. Das heftige Vermischen verursacht, dass die beiden unverträglichen Phasen miteinander dispergieren. Das Vermischen ist bei den erfindungsgemäßen Verfahren kritisch, weil es die reaktiven Stellen miteinander in engen Kontakt bringt, und dieses erleichtert die Reaktionen.
Die Schussgröße in dieser Erfindung variiert mit ausgehend von so wenig wie 1 g. Typischerweise variiert die Schussgröße von 2 g bis 10 g. Noch mehr typischer Weise von 3–5 g.
Das Vermischen ist eine wichtige Variable bei der Steuerung der Größe und der Verteilung der Poren. Je größer der Grad der Materialvermischung ist, umso kleiner ist der Durchmesser der Poren.
Bei der Konstruktion einer Mischkammer ist es wünschenswert, Scherkräfte und Turbulenzen zu erzeugen. Dieses stellt sicher, dass es lokal in der Kammer und an verschiedenen Punkten in der Kammer eine Homogenität gibt. Die Schervermischung wird indirekt durch die Geschwindigkeit des Mischers oder die Scherrate oder die relativen Geschwindigkeiten der Komponenten der Mischeinheit oder den Geschwindigkeitsgradienten gemessen. Der Grad an Turbulenz in der Kammer hängt von der Konstruktion der Mischkammer ab und er ist sehr schwer zu quantifizieren.
Das Mischverfahren ist durch folgendes charakterisiert:

– Die Mischkammer ist im Querschnitt kreisförmig.
– Es ist ein ringförmiger Raum zwischen der äußeren Kammerwand dem relativen Rotationselement im Innenraum vorgesehen.
– Das Rotationselement rotiert bei Geschwindigkeiten oberhalb von 1.000 Upm, bevorzugt zwischen 2.000 Upm und 6.000 Upm.
– Das Rotationselement hat Schlitzmerkmale und/oder Rippenmerkmale und/oder Lochmerkmale und/oder erhöhte Merkmale, um so die Scherbeanspruchungen und die Turbulenz in der Mischkammer zu erzeugen.

Die Abgabestufe ist dadurch charakterisiert, dass das Material aus der Mischkammer und in eine Form ausgestoßen wird. Die Bedingungen der Form erleichtern das Phänomen, das als "freier Anstieg" bekannt ist. Der freie Anstieg beschreibt ein Verfahren, wobei die gemischten Produkte ohne Einschränkung expandieren können. Die gemischten Reaktionsteilnehmer werden in eine Form abgegeben, die mindestens eine 9-fache volumetrische Expansion und soviel wie eine 50-fache Expansion des Biomaterials ermöglicht. Diese Form wird entlüftet, um den freien Anstieg zu ermöglichen und wird bevorzugt in einen kohlendioxidreichen Ofen gesetzt, wo die Stabilisierung der physikalischen Struktur des Materials unterstützt wird. Die Temperatur der Form sollte oberhalb der Temperatur der Reaktionsteilnehmer liegen. Bevorzugt beträgt die Formtemperatur zwischen 80°C und 90°C. Die Form sollte aus einem Material hergestellt sein, das gegenüber dem Isocyanat nicht reaktiv ist. Beispielhafte Formmaterialien sind PTFE, Silikonpolypropylen und POM.
Das Polyurethanbiomaterial niedriger Dichte wird in einen Kohlenstoffdioxidofen, nachdem es in die Form abgegeben wurde, für minimal 1 Stunde gesetzt. Die Ofentemperatur liegt zwi schen 80°C–90°C, allerdings bevorzugt bei 80°C. Dieses Verfahren ist wichtig, weil es dabei unterstützt, die Schrumpfung des Materials zu verhindern und es ermöglicht, dass praktisch alle reaktiven Stellen innerhalb der Struktur reagieren.
Die netzförmige Anlegung des Gerüsts kann durch Zerkleinern durchgeführt werden. Diese optionelle Stufe erhöht die Anzahl der Poren pro Hohlraum. Sie hat den Nachteil, dass netzförmige Poren dazu neigen, unregelmäßiger in der Gestalt zu sein.
Es sollte für den Fachmann offensichtlich sein, dass die Verringerung der Dichte des Materials einen Anstieg der Oberfläche verursacht. Wenn das Material in Form eines Schaums geringer Dichte oder als Zellmaterial vorliegt, wird der Oberflächenbereich insbesondere groß.
Die Materialien der Erfindung sind Zweiphasenmaterialien. Die harte Phase wird durch die Umsetzung von MDI mit kleinen Kettenmolekülen und durch Trimerisierung erzeugt. Typischerweise sind die kleinen Kettenmoleküle Diole, Diamine, Alkanolamine oder Wasser. Bevorzugt sind die Kettenstreckmittel Diole oder Wasser. Die zweite Phase des Materials wird als die weiche Phase bezeichnet, und sie ist aus PTMEG oder einem Polycarbonatpolyol zusammengesetzt. Die zwei Phasen unterscheiden sich in der kohäsiven Energiedichte.
Die weiche Phase weist typischerweise eine kohäsive Energiedichte im Bereich von 20–22 MPa^1/2 auf, während typischerweise die harte Phase eine kohesive Energiedichte im Bereich von 24–28 MPa^1/2 aufweist. Dieses ermöglicht die Auftrennung der zwei Phasen in getrennte Domänen. Diese phasengetrennte Do mänstruktur trägt zu den optimalen Bioverträglichkeitseigenschaften des Materials bei.
Die Phasentrennung wird durch Erreichen der maximalen Vernetzung in der harten Phase erreicht. Die Verwendung eines difunktionellen Polyols ist bevorzugt.
Insbesondere beträgt der Hartphasengehalt 35% bis 65%. Insbesondere beträgt der Hartsegmentgehalt 35% bis 55%. Idealerweise beträgt der Hartsegmentbereich 40 bis 50%. Der Hartsegmentbereich wird wie folgt definiert: {M._(Isocyanat) + M._{(Kettenverlängerer)} + M._(Vernetzer) + M._(Wasser) – M._(CO2)}/ {M.(Isocyanat) + M.(Kettenverlängerer) + M.(Vernetzer) + M.(Wasser) + M.(Polyol) M.(CO2)}, worin M die Masse eines Materials, das in der Reaktion verwendet wird oder darin erzeugt wird, bedeutet.
Der Einbau der Isocyanuratbindungen in der harten Phase trägt stark zur Stabilität der harten Phase bei. Diese cyclischen Strukturen sind höchst stabil. Der Einbau der Cyanurate in ein Kontaktmaterial aus weichem Gewebe ist ein einzigartiges Merkmal der Erfindung.
Die Materialien dieser Erfindung können auch auf eine Vertiefungshärte hergestellt werden, die den Anforderungen von Geweben in gegeben Anwendungen entgegenkommen. Die Materialien von Beispiel 1 und 2 haben Eigenschaften, die etwa einem solchen Gewebe entsprechen. Ein wichtiger Vorteil dieser hochporösen Schäume in Gewebeanwendungen ist, dass die Vertiefungskraft nicht schnell mit dem Grad der Vertiefung ansteigt. Härtere Grade des Materials werden ohne weiteres unter Anwendung bereits etablierter Prinzipien hergestellt.
BEISPIELE
Die einzigartigen physikalischen und biostabilen Merkmale der Polyether-Polyurethan-Harnstoff-Isocyanurat- und Polycarbonat-Polyurethan-Harnstoff-Isocyanurat-Biomaterialien der Erfindung werden nun anhand der folgenden Beispiele gezeigt.
Beispiel 1
Für die Herstellung des porösen biostabilen Polytetramethylenoxids-Polyurethan-Harnstoff-Isocyanurat-Biomaterials, werden ein Polyolharz und ein Isocyanatvorpolymer hergestellt. Bei der Herstellung des Polyolharzes werden die folgenden Rohmaterialien in einen gewärmten Rundkolben gegeben und bei 50-60°C für wenigstens 20–35 Minuten vermischt.
Es wurde ein Isocyanatvorpolymer mit einem NCO-Gehalt von 15,6 durch Eingeben von MDI-Flocken (Desmodur 44M-Flocken von Bayer, MDI-2,4'-Isomergehalt von 1,37%) in einen erwärmten Rundkolben und Schmelzen der Flocken hergestellt. Bei der vollständigen Schmelze von MDI wurde das PTMEG (Tetrathan MW 1.000) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°-80°C für 60–90 Minuten gerührt. Es wurde die ganze Zeit trockener Stickstoff durch den Reaktionskolben gespült, um die Feuchtigkeit aus dem Reaktionsbehälter zu entfernen.
Das Polyether-Polyurethan-Biomaterial wurde unter Verwendung von Mess-, Misch- und Abgabegerätschaften, die von 2KM (Deutschland) hergestellt sind, hergestellt. Die Prozesstemperatur der Materialien betrug 40°C, und das Mischen wurde bei einer Geschwindigkeit von 5.000 Upm erreicht. Die Materialien wurden in eine vorgewärmte Silikonform mit einer Temperatur von 80–90°C bei einem Isocyanatindex von 1,13 abgegeben. Die gemeinsame Schussgröße der Materialien betrug 2,2 g. Die Form wurde in einen CO₂-ventilierten Ofen bei einer Temperatur von 90°C für einen Mindestzeitraum von 90 Minuten gesetzt. Das Biomaterial wurde mit einer Handpresse vernetzt.
Die Proben wurden nachgehärtet, um die nachfolgend angegeben Tests durchzuführen.
Ergebnisse
Der berechnete Hartsegmentbereich dieses Materials betrug 42,6%.
Eine Schaumprobe wurde mit einem Schneidmesser in einen rechteckigen Block geschnitten, wobei sichergestellt wurde, dass sich keine Haut auf dem Material befand. Die Ausmaße wurden mit einem Abgreifinstrument aufgezeichnet, und das Gewicht wurde auf einer elektronischen Waage ermittelt. Der Porengehalt wurde zu 90%, bezogen auf die Feststoffdichte von 1.200 kg/m3 berechnet.
Die Vertiefungshärte des obigen Materials wurde mit dem ISO-Standard 2439 mit folgenden Abweichungen bewertet:

– Vertiefungsdurchmesser von 10 mm,
– Probendicke von 10 mm,
– Probendurchmesser von 20 mm.

Die Probe wurde hergestellt, indem zunächst die Probe mit einem Schneidmesser geschnitten wurde und dann ein geeigneter Zylinder aus dem Materialstück gelasert wurde.
Die ausgezeichnete Vertiefungshärte betrug 1,14 N bei 25%, 1,3 N bei 40% und 4,14 N für 65%.
Biostabilität
Proben dieses Biomaterials wurden in verschlossene Acrylkammern gesetzt und in die subkutanen Körpereinschnitte von Ratten implantiert. Die Acrylkammern waren mit 0,45 μm und 3,0 μm Filtern verschlossen, damit die Flüssigkeiten mit dem Biomaterial Kontakt hatten. Die Proben wurden an verschiedenen Zeitpunkten bis zu 6 Monaten nach der Implantation explantiert. Die Biomaterialproben wurden durch Scanning-Elektronenmikroskopie (SEM) untersucht. Die Bilder der 1.1, 1.3, 1.4 und 1.5 zeigen, dass die Strukturintegration des Biomaterials vergleichbar mit der Biomaterialprobe ist, die nicht in die in vivo-Umgebung eingesetzt wurde (1.2). Die histologische Analyse dieses Biomaterials (2.1) zeigt die Anwesenheit einer massiven und andauernden Makrophagenantwort. Allerdings wurde trotz der Gegenwart einer großen Anzahl von Makrophagen keine Evidenz für einen Abbau in den explantierten Proben hervorgerufen, wie hiermit gezeigt wurde.
Dieses Biomaterial wurde ebenfalls in den Muskel von Ratten implantiert und für 6 Monate dort gelassen. Die durchgeführte histologische Analyse der Explantate zeigte, dass

– das Biomaterial mit Gewebe innerhalb von 4 Wochen der Implantation bedeckt war,
– eine Angiogenese deutlich innerhalb der Masse des Biomaterials 4 Wochen nach der Implantation beobachtet wurde. Diese verankert das Implantat in das umgebende Gewebe.
– keine Evidenz für ein Biomaterial beobachtet wurde.

Das Biomaterialgerüst wurde in das Gefäßsystem eines Kaninchens für einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten implantiert. Es wurde wieder kein Abbau des Materials beobachtet.
Beispiel 2
Für die Herstellung eines porösen biostabilen Polytetramethylenoxid-Polyurethanharnstoff-Isocyanurat-Biomaterials wurden ein Polyolharz und ein Isocyanatvorpolymer hergestellt. Das Polyol wurde nach Beispiel 1 mit den folgenden Chemikalien hergestellt.
Es wurde ein Isocyanatvorpolymer mit einem NCO-Gehalt von 25,0 wie in Beispiel 1 unter Verwendung von PTMEG-Polyol (Tetrathan MW 650) hergestellt.
Das Polytetramethylenoxid-Pclyurethanharnstoff-Isocyanat-Biomaterial wurde nach der Methode von Beispiel 1 bei einem Isocyanatindex von 1,13 mit der Ausnahme hergestellt, dass die kombinierte Schussgröße der Komponenten 1,3 g betrug.
Ergebnisse
Der kalkulierte Hartsegmentbereich dieses Materials betrug 51,9%.
Es wurde ein rechteckiger Block wie in Beispiel 1 geschnitten und ausgewogen. Der Porengehalt wurde zu 95%, wieder bezogen auf die Basisliniendichte von 1.200 kg/m³, berechnet.
Beispiel 3
Es wurden für die Herstellung eines porösen biostabilen Polycarbonat-Polyurethanharnstoff-Isocyanurat-Biomaterials wurden ein Polyolharz und ein Isocyanatvorpolymer hergestellt. Das Polyol wird nach Beispiel 1 mit den folgenden Chemikalien hergestellt.
Das Isocyanatvorpolymer wurde wie in Beispiel 1 mit Polycarbonat CX 5510 (MG 1.000) hergestellt, um ein Vorpolymer mit einem Isocyanatgehalt von 15,6% herzustellen.
Das Polycarbonat CX5510 ist ein statistisches Copolymer, das Hexamethylencarbonat- und Pentamethylencarbonatsequenzen mit 1.000 MG umfasst.
Die Materialien wurden bei einem Isocyanatindex von 1.13 in einem offenen Reaktionsbehälter vermischt. Die Temperatur der Materialien betrug 40°C, und es wurde eine Mischgeschwindigkeit von 2.200 Upm erreicht. Die kombinierte Schussgröße der Materialien betrug 52 g.
Ergebnisse
Es wurde ein rechteckiger Block wie in Beispiel 1 geschnitten und ausgewogen. Der Probengehalt wurde zu 88%, bezogen auf die Feststoffdichte von 1.200 kg/m³ berechnet.
Die Vertiefungshärten wurden unter Anwendung der gleichen Prozedur wie in Beispiel 1 gemessen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: 2,3 N bei 25%, 3,2 N bei 40% und 7,8 N für 65%.
Die Erfindung ist nicht auf die zuvor beschriebenen Ausführungsformen, die im Einzelnen verändert werden können, beschränkt.

Claims

Implantatmaterial aus biostabilem porösem Polyurethanschaum, wobei das Material Isocyanuratbindungen enthält, die sich von Diphenylmethandiisocyanat (MDI} herleiten, und eine vernetzte Struktur und einen Porengehalt von mindestens 85% aufweist.
Implantat nach Anspruch 1, worin das Material einen Porengehalt von über 90% aufweist.
Implantat nach Anspruch 1, worin das Material einen Porengehalt von über 95% aufweist.
Implantat nach Anspruch 1, worin das Material einen Porengehalt von über 97% aufweist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Material hergestellt wird aus: Diphenylmethandiisocyanat (MDI) mit einem 2,4-MDI-Isomer-Gehalt von weniger als 3%; einem linearen, langkettigen Diol, das frei von tertiären Kohlenstoffbindungen ist; Wasser; einem Vernetzungsmittel; einem Trimerisationskatalysator; einem Treib- und/oder einem Gelierkatalysator; und einem oberflächenaktiven Mittel.
Implantat nach Anspruch 5, worin das Diol Polytetramethylen-etherglycol (PTMEG) ist.
Implantat nach Anspruch 5, worin das Diol ein Polycarbonatdiol ist.
Implantat nach Anspruch 7, worin das Polycarbonatdiol ein Reaktionsprodukt aus einem oder mehreren Diolen mit einem Carbonat-Monomer ist.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin das Molekulargewicht des Diols zwischen 400 und 5000 liegt.
Implantat nach Anspruch 9, worin das Molekulargewicht des Diols zwischen 500 und 2500 liegt.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 10, worin der Trimerisationskatalysator Carboxylat ist.
Implantat nach Anspruch 11, worin der Trimerisationskatalysator ein Kaliumacetat ist.
Implantat nach Anspruch 12, worin Kaliumacetat in der Reaktionsformulierung in einer Menge von 0,02 Masse% bis 0,12 Masse% der Formulierung vorliegt.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 13, worin das Vernetzungsmittel in der Reaktionsformulierung in einer Menge von 1 Masse% bis 5 Masse% vorliegt.
Implantat nach Anspruch 14, worin das Vernetzungsmittel Trialkanolamin ist.
Implantat nach Anspruch 15, worin das Vernetzungsmittel Triethanolamin ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der Isocyanat-Index der Reaktionsformulierung von 1,03 bis 1,20 beträgt.
Implantat nach Anspruch 17, worin der Index ca. 1,13 beträgt.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 18, worin die Reaktionsformulierung einen Kettenverlängerer einschließt.
Implantat nach Anspruch 19, worin der Kettenverlängerer ein lineares aliphatisches Diol ist.
Implantat nach Anspruch 20, worin das lineare aliphatische Diol 1,4-Butandiol ist.
Implantat nach einem der Ansprüche 19 bis 21, worin der Kettenverlängerer in der Formulierung in einer Menge von weniger als 7 Masse% vorliegt.
Implantat nach Anspruch 22, worin der Kettenverlängerer in der Formulierung in einer Menge von weniger als 4 Masse% vorliegt.
Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 23, worin Wasser in der Reaktionsformulierung in einer Menge von 0,6 Masse% bis 1,8 Masse% vorliegt.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Implantat einen Hartsegmentgehalt von 35 bis 65% aufweist.
Implantat nach Anspruch 25, worin das Implantat einen Hartsegmentgehalt von 35 bis 55% aufweist.
Implantat nach Anspruch 25 oder 26, worin das Implantat einen Hartsegmentgehalt von 40 bis 50% aufweist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche in der Form eines Okklusionsmittels.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 27 in der Form einer Gewebebrücke.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats aus biostabilem Polyurethan nach einem der Ansprüche 1 bis 29, umfassend die Schritte von: Herstellen eines Isocyanat-terminierten Vorpolymers in einem Überschuss von MDI mit einem 4,4-MDI-Isomergehalt von größer als 97%; Herstellen eines Diolreaktionsgemisches, umfassend ein Diol, ein Vernetzungsmittel, einen Trimerisationskatalysator, Wasser, einen Treib- und/oder Gelierkatalysator, und ein oberflächenaktives Mittel; Mischen des Vorpolymers und des Diols; Abgabe der gemischten Reaktionsbestandteile in eine vorgewärmte Form, die freies Ansteigen des Schaums erlaubt; Nachhärten des Schaums; Entformen des Schaums; und maschinelle Verarbeitung des Schaums zum Formen eines Implantats.
Verfahren nach Anspruch 30, worin der Schaum in einer kohlendioxidreichen Umgebung nachgehärtet wird.
Verfahren nach Anspruch 30 oder 31, einschließlich des Schrittes des Vorwärmens der Form vor Abgabe der gemischten Reaktionsbestandteile.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 32, einschließlich des Schrittes, nach dem Entformen, des Zerkleinerns des Schaums zur Erhöhung des offenzelligen Gehaltes des Schaums.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33, worin das Vorpolymer aus einem Vorpolymeneaktionsgemisch bei einer Temperatur von 70 bis 80°C hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, worin das Vorpolymeneaktionsgemisch für eine Zeitdauer von 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 35, worin das Vorpolymeneaktionsgemisch unter einer trockenen inerten Atmosphäre kontinuierlich gerührt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 36, worin während des Formens die Formtemperatur bei einer Temperatur von höher als 50°C aufrechterhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 37, worin die Formtemperatur von 80 bis 90°C beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 38, worin das Nachhärten für eine Zeitdauer von mindestens 30 Minuten bei einer Temperatur von mindestens 50°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 39, worin das Nachhärten bei einer Temperatur von ca. 80°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 40, worin die Schussgröße weniger als 10 g beträgt.
Verfahren nach Anspruch 41, worin die Schussgröße weniger als 5 g beträgt.
Verfahren nach Anspruch 41 oder 42, worin die Schussgröße weniger als 3 g beträgt.