DE60002885T2

DE60002885T2 - Wässrige formulierung zur nasalen verabreichung

Info

Publication number: DE60002885T2
Application number: DE60002885T
Authority: DE
Inventors: Rika Imaichi-shi AKUTSU; Kenji Utsunomiya-shi HOSOYA; Koho Imaichi-shi KAWAMURA; Yasuhiro Utsunomiya-shi MISHIMA; Tomohisa Utsunomiya-shi ONOZAKI; Nobuya Utsunomiya-shi SUGIBAYASHI
Original assignee: GlaxoSmithKline KK
Current assignee: GlaxoSmithKline KK
Priority date: 1999-08-07
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2020-08-04
Also published as: ES2199845T3; DE60002885D1; AU6471500A; EP1200066A1; EP1200066B1; GB9918559D0; US6780398B1; JP2003506396A; WO2001010409A1; ATE240717T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wäßrige nasale Formulierung zur Verwendung in der Behandlung von Atemwegsstörungen.
Aerosol-Formulierungen werden üblicherweise als wirksame entzündungshemmende Behandlungen verwendet, aber haben Auswirkungen auf die Umwelt. Die am häufigsten verwendeten Treibmittel in solchen Formulierung waren zuvor chlorfluorkohlenstoffhaltige (oder CFR) Treibmittel, jedoch werden diese derzeit gemäß der Übereinkunft des Montreal-Protokolls von 1987 aus dem Verkehr gezogen.
Seit jenem Zeitpunkt werden sicherere wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoffe als Treibmittel in Aerosol-Formulierungen verwendet, aber diese sind relativ teuer, und der Umwelteinfluß dieser neuen Treibmittel wurde ebenfalls in Frage gestellt.
Es besteht deshalb ein Bedarf an sicheren entzündungshemmenden Behandlungen, wie wäßrigen nasalen Formulierungen. Das Kortikosteroid Beclomethasondipropionat (9α-Chlor-l6β-methyl-l,4-pregnadien-11β,17α,21-triol-3,20-dion-17,α21-dipropionat) ist wohlbekannt als topisches entzündungshemmendes Steroid und wird in wäßrigen nasalen Formulierungen angetroffen.
Frühere wäßrige nasale Formulierungen, die Beclomethasondipropionat enthalten und in der Behandlung solcher Indikationen wie allergische Rhinitis verwendet wurden (wie Beconase^TM AQ), haben Beclomethasondipropionatmonohydrat zusätzlich zu den folgenden Bestandteilen verwendet:
wasserfreie Dextrose;
Avicel RC591 (mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium);
Phenylethylalkohol;
Benzalkoniumchlorid;
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat;
und gereinigtes Wasser.
Beclomethasondipropionatmonohydrat ist derzeit nicht in allen Gebieten der Erde zugelassen (insbesondere nicht in Japan), und als Konsequenz daraus können nasale Formulierungen, die ein solches Medikament enthalten, nicht in solchen Gebieten ohne wesentlichen Forschungsaufwand und Kosten vermarktet werden. Jedoch gibt es eine alternative wasserfreie Form von Beclomethansodipropionat, die zuvor in einer nasalen Formulierung verwendet wurde (z. B. Aldecin^TM AQ), und die die folgenden Bestandteile enthält:
mikronisiertes Beclomethasondipropionatanhydrat;
Avicel RC591 (mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium);
Glycerin;
Propylenglycol;
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat;
und gereinigtes Wasser.
Jedoch neigen diese Formulierungen in Abwesenheit eines versiegelten Druckbehälters, wie bei den Übertragungssystemen auf Treibmittelbasis, zur Kontamination. Als Ergebnis können potentiell schädliche Bakterien die Formulierung kontaminieren und dann direkt in die Nasenhöhle inhaliert werden. Zusätzlich ist es bekannt, daß diese Formulierungen eine Reizung verursachen, die speziell in Bezug auf die Behandlung von Kindern unerwünscht ist.
EP-780 127 offenbart ein Nasenspray, das ein Steroid und ein Antihistaminikum enthält.
Daher stellen wir erfindungsgemäß eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine wäßrige Lösung aus Carboxymethylcellulosenatrium, Glycerin, Propylenglycol und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat umfaßt, und die darin suspendiert teilchenförmige mikrokristalline Cellulose und Beclomethasondipropionatanhydrat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension ferner umfaßt:
Dextrose;
Phenylethylalkohol;
Benzalkoniumchlorid;
Dinatriumhydrogenorthophosphat; und
Zitronensäure.
Die Gegenwart von Dextrose, Dinatriumhydrogenorthophosphat und Zitronensäure soll die Reizprobleme ausräumen, die mit den derzeitigen wasserfreien Beclomethasondipropionat-Formulierungen verbunden sind. Von dieser Verbesserung wird angenommen, daß sie durch die Dextrose vermittelt wird, die als ein die Isotonizität einstellendes Mittel wirkt. Ferner kann das Beclomethasondipropionatanhydrat durch geeignete Auswahl des pH unter Verwendung von Dinatriumhydrogenorthophosphat und Zitronensäure zur Wirkung als Puffer stabilisiert werden.
Zusätzlich sine Phenylethylalkohol und Benzalkoniumchlorid innerhalb der Formulierung zur Wirkung als Konservierungsmittel vorhanden.
Dextrose wird bevorzugt als wasserfreie Dextrose verwendet.
Dinatriumhydrogenorthophosphat wird bevorzugt als wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat verwendet. Zitronensäure wird bevorzugt als Zitronensäure-Monohydrat verwendet. Mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium werden bevorzugt als das Markenprodukt Avicel RC591 verwendet (das typischerweise 87–91 % mikrokristalline Cellulose und 9–13 % Carboxymethylcellulosenatrium enthält).
Teilchenförmiges Beclomethasondipropionatanhydrat wird in geeigneter Weise mikronisiert werden und eine mittlere Teilchengröße von weniger als 20 μm aufweisen, bevorzugt von weniger als 10 μm, speziell 1–5 μm aufweisen.
Teilchenförmige mikrokristalline Cellulose wird bevorzugt eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 100 μm aufweisen.
Eine pharmazeutisch akzeptable Menge von mikronisiertem Beclomethasondipropionatanhydrat ist in der Formulierung vorhanden, die bevorzugt 0,025 bis 0,25 % (G/G), speziell 0,1 (G/G) beträgt. Das Markenprodukt Avicel RC591 und Propylenglycol sind Suspendiermittel und werden wünschenswert in einer geeigneten Menge hinzugegeben, um diese Funktion zu erreichen, bevorzugt zwischen 1–5 % bzw. 0,1–20 % (G/G), speziell 1,5 % bzw. 1,0 % /G/G).
Wir glauben, daß Avicel RC591 als Suspendiermittel wirkt, indem es der Formulierung thioxotrope Eigenschaften verleiht, wobei die Formulierung eine stabile Suspension beim Rühren, Schütteln oder einer anderen Störung wird. Wir glauben in ähnlicher Weise, daß Propylenglycol die Stabilisierung der Formulierung unterstützt, indem die Bläschen reduziert werden, die aufgrund der Gegenwart von Avicel RC591 und Benzalkoniumchlorid in der Formulierung entstehen.
Glycerin wird in einer geeigneten Menge hinzugegeben, um seine gewünschte Funktion als Exzipient zu erreichen, der die Löslichkeit von Beclomethasondipropionatanhydrat in der Formulierung reduziert; bevorzugt wird die Glycerinmenge derart sein, daß sie das Beclomethasondipropionatanhydrat im wesentlichen unlöslich in der Formulierung macht. Eine Glycerinmenge, die bevorzugt zwischen 0,1 und 6 % (G/G), speziell 4,0 % (G/G) beträgt, wird geeignet sein. Das Benetzungsmittel Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (typischerweise bereitgestellt als das Markenprodukt Polysorbat 80) wird wünschenswert in einer ausreichenden Menge hinzugegeben, um diese Funktion zu erreichen, bevorzugt zwischen 0,001 und 0,01 % (G/G), speziell 0,007 % (G/G). Die Komponenten wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat und Zitronensäuremonohydrat, die als Puffer wirken, werden wünschenswert in einer geeigneten Menge hinzugegeben, um einen End-pH-Wert, falls erforderlich im Anschluß an eine Einstellung, zwischen 5 und 6 zu erreichen, speziell 5,5. Geeignete Konzentrationen jeder Komponente betragen 0,01–0,4 % bzw. 0,01–0,2 % (G/G), speziell 0,31 % bzw. 0,2 % (G/G). Wasserfreie Dextrose ist ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität und wird in einer geeigneten Menge hinzugegeben, um die Isotonizität mit Flüssigkeiten der Nasenhöhle zu erreichen. Geeignete Konzentrationen betragen zwischen 0,1 und 5 % (G/G), speziell 5,0 % (G/G). Phenylethylalkohol und Benzalkoniumchlorid sind Konservierungsmittel, die bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,001–1 % (V/G) bzw. 0,001–1 % (G/G) hinzugegeben werden, speziell 0,275 % (V/G) bzw. 0,02 % (G/G).
Neben den sehr guten antiallergischen Eigenschaften und der oben genannten Reizreduzierung können die Vorzüge der Erfindung die folgenden einschließen:
Überraschend haben wir gefunden, daß Phenylethylalkohol konservierende Eigenschaften hat, indem es Pseudomonas cepacia (jetzt bekannt als Burkhoderia cepacia) durch eine synergistische Wirkung mit Benzalkoniumchlorid abtötet. Ps. cepacia ist ein Bakterium, das zu opportunistischen Infektionen wie Blutvergiftung fähig ist, und aufgrund der Tatsache, daß das Bakterium weitgehend resistent gegen Antibiotika ist, ist die klinische Behandlung komplex. Ergebnisse, die diese Wirkung zeigen, sind in 7 dargestellt.
Eine erfindungsgemäße Formulierung kann durch das Herstellungsverfahren gemäß dem in 1 gezeigten Flußdiagramm hergestellt werden.
Ein typischer für eine erfindungsgemäße Formulierung geeigneter Behälter kann vom in den 2 und 3 exemplarisch angegebenen Typ sein. Als einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir einen Behälter bereit, der eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung umfaßt, geeignet zu ihrer Übertragung in Form eines Nasensprays.
Ein geeignetes Dosierungsschema für die erfindungsgemäße Formulierung, wäre für den Patienten die tiefe Inhalation im Anschluß an die Säuberung der Nasenhöhle. Während der Inhalation würde die Formulierung in ein Nasenloch appliziert werden, während das andere manuell zusammengedrückt wird. Diese Prozedur würde dann für das andere Nasenloch wiederholt werden.
Wenn der Patient ein Erwachsener ist, würden zwei Inhalationen durch die obige Prozedur (insgesamt 100 μg Beclomethasondipropionatanhydrat) 4-mal täglich verabreicht werden.
Wenn der Patient ein Kind ist, würden zwei Inhalationen durch die obige Prozedur (insgesamt 100 μg Beclomethasondipropionatanhydrat) zweimal täglich verabreicht werden.
Es wird ersichtlich sein, daß das obige Dosierungsschema gemäß dem Alter, Körpergewicht und/oder der Schwere der Symptome des Patienten angepaßt werden sollte. Jedoch sollte die maximale tägliche Dosis 16 Inhalationen für einen Erwachsenen und 8 Inhalationen für ein Kind nicht übersteigen. Falls eine Remission der nasalen Symptome beobachtet wird, sollte die Dosis nach Bedarf verringert werden.
Beispiele für Erkrankungszustände, in denen die erfindungsgemäße Formulierung potentiell vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen hat, schließen Allergien ein, die mit der Nasenhöhle verbunden sind, insbesondere allergische Rhinitis.
Daher stellen wir gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von allergischer Rhinitis bereit.
Wir stellen ebenfalls eine Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von allergischer Rhinitis bereit.
Besonders speziell kann die erfindungsgemäße Formulierung unter Verweis auf das folgende Beispiel veranschaulicht werden:
Beispiel 1
Eine Lösung aus Propylenglycol (0,3 kg) in gereinigtem Wasser (23,6 kg) wird durch Vermischen mit 2000 U/min für 5 min dispergiert. Zu dieser Lösung werden dann Dextroseanhydrat (1,5 kg), Phenylethylalkohol (82,5 g) und mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium (Avicel RC591; 0,45 kg) separat hinzugegeben und für weitere 10,5 bzw. 30 min vermischt. Das Dispergieren wird denn beendet, und die Mischung wird für 60 Minuten zur Hydratisierung stehengelassen. Das Dispergieren wird mit 3000 U/min für 10 min wiederaufgenommen und dann auf 2000 U/min erneut eingestellt.
Wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat (93 g) wird zu gereinigtem Wasser (1,8 kg) gegeben und durch Mischen mit 3000 U/min für 15 min gelöst. Diese Lösung wird dann in die Dispergierungssuspension für 5 min vermischt, ebenso wie eine Zitronensäure-Lösung, hergestellt durch manuelles Vermischen von Zitronensäure (0,06 kg) mit gereinigtem Wasser (600 g).
Glycerin (1,2 kg) wurde auf 48°C±2°C erwärmt, und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (Polysorbat 80; 2,1 g) wird dann in Glycerin gelöst. Eine Aufschlämmung wird durch Mischen von mikronisiertem Beclomethasondipropionatanhydrat (30 g) mit der Lösung aus dem Glycerin und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat mit 4500 U/min bei 48±2°C für 30 min gebildet. Diese Aufschlämmung wird dann zur Dispergierungssuspension hinzugegeben und für 15 min vermischt.

Eine Benzalkoniumchlorid-Lösung (50 % G/V; 11,82 g) wird dann mit gereinigtem Wasser (220 g) verdünnt, auf 35–40°C erwärmt und dann mit der Arzneistoffsuspension für 3 min vermischt. Das Dispergieren wird dann beendet, der pH wird auf einen optimalen Wert eingestellt, typischerweise zwischen 5 und 6, speziell 5,5. Die Arzneistoffsuspension wird dann durch Filter mit 100 mesh filtriert und vor dem Einfüllen in saubere Flaschen gelagert. Diese Prozedur führt zum Vorliegen der Komponenten in den folgenden Konzentrationen:

Mikronisiertes Beclomethasondipropionatanhydrat	0,1 %(G/G)
Wasserfreie Dextrose	5,0 % (G/G)
Mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium (Avicel RC591)	1,5 %(G/G)
Phenylethylalkohol	0,275 % (V/G)
Benzalkoniumchlorid-Lösung 50 % (G/V)	0,04 %
Glycerin	4,0 %(G/G)
Propylenglycol	1,0 %(G/G)
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat	0,007 % (G/G)
Wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat	0,31 % (G/G)
Zitronensäuremonohydrat	0,2 %(G/G)
Gereinigtes Wasser	auf 100 %
Biologische Daten

Die erfindungsgemäße Formulierung, Beispiel 1 (wäßriges Beclomethasondipropionatanhydrat-Nasenspray, nachfolgend als BANS definiert), die 50 μg BDP in einem einzelnen Sprühstoß überträgt, wurde in einer Vielzahl von Tests untersucht, um ihre Wirkung auf nasale Symptome im Vergleich mit Kontrollen und einer Formulierung des Standes der Technik (Aldecin^TM AQ) abzuleiten.
1) Wirkung von BANS auf TDI-induzierte nasale Symptome in sensibilisierten Meerschweinchen
Meerschweinchen wurden durch intranasale Applikation von 10 % TDI (Toluol-2,4-diisocyanat) 2 × 5 Tage in Intervallen von 3 Wochen immunisiert. Ein bis zwei Wochen nach der letzten Sensibilisierung wurde eine nasale allergieartige Reaktion (Niesen, Rhinorrhoe, Nasenverstopfung) durch intranasale Applikation von 5 % TDI hervorgerufen. Arzneistoffe wurden topisch 0,5, 1 oder 4 h vor der Auslösung appliziert (1 Sprühstoß in jedes Nasenloch, entsprechend 100 μg BDP), jedoch verwendete eine Kontrolle Tiere, die mit 5 % TDI ohne Arzneistoffbehandlung sensibilisiert worden waren. Etwaige nasale Symptome wurden dann beobachtet (z. B. Niesen, Rhinorrhoe und Nasenverstopfung) und gemäß den in Tabelle 1 gezeigten Kriterien bewertet. Tabelle 1: Zur Zuordnung einer nasalen Symptombewertung für jede Gruppe verwendete Kriterien
Die Bewertungssumme wurde als nasale Reaktion des Tieres betrachtet, und ein Wert der "mittleren Bewertung" wurde für den Mittelwert der Bewertungen jeder Gruppe vergeben. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in 4 gezeigt.
2) Wirkung von BANS auf Antigen-induzierte nasale vaskuläre Permeabilität in sensibilisierten Ratten
Ratten wurden mit DNP-As immunisiert, und die Tiere mit einem 72 h-PCA-Titer über ×50 wurden verwendet. Unter Anästhesie wurde die Nasenhöhle der Ratten mit Kochsalzlösung perfundiert. Nachdem der Farbstoff (4 % Pontamin-Himmelblau (Brilliantblau) 5 ml/kg) intravenös injiziert worden war, wurde das Perfusat für 10 min aufgefangen. Danach wurde die Antigen-Lösung für 10 min perfundiert, gefolgt von Perfusion mit Kochsalzlösung für weitere 30 min. Die Farbstoffkonzentration des aufgefangenen Perfusats wurde durch Extinktion bei 616 nm bestimmt. Arzneistoffe wurden topisch 24 h und 1 h vor dem Reiz topisch appliziert (2 Sprühstöße jedesmal, entsprechend 100 μg BDP). Kontrollen wurden zubereitet, die Antigenexponierte sensibilisierte Tiere ohne Arzneistoffbehandlung (Kontrolle) und mit BANS-Placebobehandlung (Träger) verwendeten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in 5 gezeigt.
3) Wirkung von BANS auf die Zunahme des intranasalen Drucks nach Antigenexposition bei sensibilisierten Meerschweinchen
Meerschweinchen wurden mit OVA durch subkutane Verabreichung im Gemisch mit FCA immunisiert. Die Tiere mit einem 4 h-PCA-Titer über ×50 wurden verwendet. Unter Anästhesie wurde eine Y-förmige Kanüle in die Luftröhre der Kehlkopfseite eingeführt. Ein Ende der Kanüle wurde mit dem Meßfühler verbunden, um den intranasalen Druck zu messen, und das andere Ende mit einer Luftflasche, um einen Kontaktfluß von Luft bereitzustellen. Nach Einflößung der Antigenlösung in die Nase wurde der intranasale Druck für 28 min gemessen. Arzneistoffe wurden topisch 24 h und 1 h vor dem Reiz appliziert (4 Sprühstöße jedes Mal, entsprechend 200 μg BDP). Kontrollen wurden hergestellt, die Antigen-exponierte sensibilisierte Tiere ohne Arzneistoffbehandlung (Kontrolle) und mit BANS-Placebobehandlung (Träger) verwendeten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in 6 gezeigt.
4) Expositionstest von BANS gegen Ps. cepacia
BANS entsprechende Formulierungen und die gleiche Formulierung, die nur 0,02 % (G/G) Bezalkoniumchlorid als Konservierungsmittel enthielt (d. h. kein Phenylethylalkohol), und die gleiche Formulierung, die nur 0,275 % (V/G) Phenylethylalkohol als Konservierungsmittel enthielt (d. h. kein Benzalkoniumchlorid), wurden mit einem Inokulum von Ps. cepacia kontaktiert. Die in 7 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß das kombinierte Konservierungsmittel deutlich verbessert bezüglich der antimikrobiellen Wirksamkeit relativ zu den zwei Konservierungsmitteln individuell in dieser Formulierung ist.
Beschreibung der Zeichnungen
1 enthält ein Flußdiagramm zur deutlichen Beschreibung des Herstellungsverfahrens, das bei der Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung beteiligt ist.
2 enthält eine Querschnittsbeschreibung eines für die erfindungsgemäße Formulierung geeigneten Behälters.
3 enthält ein Querschnittsdiagramm eines Pumpsystems (Valois VP3/50) mit Auslöser, das zur Verwendung in einem Behälter geeignet ist, wie er in 2 beschrieben ist.
4 vergleicht die Wirkung von BANS, Aldecin^TM AQ und einer Kontrolle auf TDI-induzierte nasale Symptome zu unterschiedlichen Zeitintervallen ab der Arzneistoffverabreichung.
5 vergleicht die Wirkung von BANS, Aldecin^TM AQ, von einem Träger und einer Kontrolle auf die Antigen-induzierte nasale vaskuläre Permeabilität zu einem geeigneten Zeitpunkt ab der Arzneistoff-Verabreichung.
6 vergleicht die Wirkung von GANS, Aldecin^TM AQ, von einem Träger und einer Kontrolle auf die Zunahme des intranasalen Drucks 0 bis 28 Minuten nach der Antigenexposition.

7 zeigt die Ergebnisse des Expositionstests von GANS und der gleichen Formulierung ohne eines der zwei Konservierungsmittel gegen Ps. cepacia. Abkürzungen

BANS	wäßriges Beclomethasondipropionatanhydrat-Nasenspray (gemäß Beispiel 1, ausgenommen wo angegeben)
BDP	Beclomethasondipropionat
TDI	Toluol-2,4-diisocyanat
FCA	komplettes Freund-Adjuvans
PCA	passive kutane Anaphylaxe
DNP-As	Ascari suum-Extrakte, konjugiert mit Dinitrophenol (Antigen)
OVA	Ovalbumin (Antigen)
BKC	Benzalkoniumchlorid
PEA	Phenylethylalkohol

Durchgehend in der Beschreibung und den nachfolgenden Patentansprüchen werden das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend" so verstanden werden, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, daß sie den Einschluß einer angegebenen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von Zahlen implizieren, aber nicht den Ausschluß einer anderen Zahl oder eines anderen Schrittes oder einer anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.

Claims

Pharmazeutische Formulierung, die eine wäßrige Lösung aus Carboxymethylcellulosenatrium, Glycerin, Propylenglycol und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat umfaßt, die darin suspendiert teilchenförmige mikrokristalline Cellulose und Beclomethasondipropionatanhydrat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Suspension ferner umfaßt: Dextrose; Phenylethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Dinatriumhydrogenorthophosphat; und Zitronensäure.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf einen pH zwischen 5 und 6 gepuffert ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie isotonisch zu Flüssigkeiten der Nasenhöhle ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 mit einer Zusammensetzung wie folgt: Mikronisiertes Beclomethasondipropionatanhydrat 0,1 % (G/G) Wasserfreie Dextrose 5,0 % (G/G) Mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulosenatrium (Avicel RC591) 1,5 % (G/G) Phenylethylalkohol 0,275 % (V/G) Benzalkoniumchlorid-Lösung 50%ig (G/V) 0,04 % (V/G) Glycerin 4,0 % (G/G) Propylenglycol 1,0 % (G/G) Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat 0,007 % (G/G) wasserfreies Dinatriumhydrogenorthophosphat 0,31 % (G/G) Zitronensäuremonohydrat 0,2 % (G/G) Gereinigtes Wasser auf 100 %.
Behälter, umfassend eine pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, der zu ihrer Übertragung in Form eines Nasensprays geeignet ist.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von allergischer Rhinitis.
Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß Anspruch 1 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von allergischer Rhinitis.
Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß Anspruch 1 mit den folgenden Schritten: a) Auflösen von Propylenglycol in einem angemessen Volumen von gereinigtem Wasser, b) Zugeben und Auflösen von wasserfreier Dextrose in der Lösung, c) Zugeben und Auflösen von Phenylethylalkohol in der Lösung, d) Zugeben und Dispergieren von Avicel RC591 in der Lösung, e) Stehenlassen für wenigstens 60 Minuten zum Hydratisieren, f) Rühren und während des Rührens Zugeben einer Lösung aus wasserfreiem Dinatriumhydrogenorthophosphat in gereinigtem Wasser, g) Rühren und während des Rührens Zugeben einer Lösung aus Zitronensäuremonohydrat in gereinigtem Wasser, h) Auflösen von Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat in Glycerin bei 46–50°C und Herstellen einer Aufschlämmung von mikronisiertem BDP-Anhydrat und Zugeben der Aufschlämmung zum Produkt aus g) unter Rühren, i) Rühren und während des Rührens Zugeben einer verdünnten Lösung aus Benzalkoniumchlorid-Lösung 50%ig G/V und gereinigtem Wasser, j) Rühren und Gewichteinstellen der Suspension mit gereinigtem Wasser und Messen des pH der Suspension prozeßintern, k) Filtrieren der Suspension durch Filter mit 100 mesh, l) Einfüllen der Suspension in saubere Flaschen und Messen des Füllgewichts prozeßintern, m) Anbringen von Sprühpumpen mit Nasenauslöser an Flaschen und Messen des Auslösungsdrehmoments prozeßintern, n) Anbringen von Staubschutzdeckel an jeder Packung, o) Etikettieren und Verpacken der Flaschen in Kartons.