DE4425659A1 - Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren - Google Patents
Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte ChinoloncarbonsäurenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N₁-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Aus der Publikation EP 422 485 sind antiviral wirksame Chinoloncarbonsäurederivate
bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N₁-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte
Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, oder einen über N-gebundenen 5gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu 3 weiteren Stickstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, oder einen über N-gebundenen 5gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu 3 weiteren Stickstoffatomen bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren
sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali-, Silber- und
Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.
Ein über N-gebundener 5gliedriger Heteroaromat steht im Rahmen der Erfindung
im allgemeinen für einen Imidazolyl-, Pyrrolyl-, 1,2,3-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-1-yl-
bzw. 1,2,4-Triazol-4-yl- oder Tetrazolylring. Bevorzugt ist 1,2,4-Triazol-1-yl.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie
verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl,
Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl,
Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido,
Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl,
4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, Imidazolyl, Pyrrolyl, 1,2,3-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-4-yl oder Tetrazolyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, Imidazolyl, Pyrrolyl, 1,2,3-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-4-yl oder Tetrazolyl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino oder 1,2,4-Triazolyl-1-yl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino oder 1,2,4-Triazolyl-1-yl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R², D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R², D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt,
und im Fall der Säuren die Ester verseift,
und im Fall der Ester die Säuren nach üblichen Methoden mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt,
und im Fall der Säuren die Ester verseift,
und im Fall der Ester die Säuren nach üblichen Methoden mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel,
die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin,
N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannen Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und
Acetonitril.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen
Verbindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide,
Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische
Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5
(DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von
1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis
+160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das
Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich
von 0,5 bis 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig/Wasser und in
Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure,
in einem Temperaturbereich von 50-100°C, vorzugsweise bei 100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt
werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R⁶ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R⁷ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Dialkylamino steht,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat,
R⁶ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R⁷ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Dialkylamino steht,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
T, R⁵, R⁶, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K₂CO₃ cyclisiert,
und die Ester verseift.
T, R⁵, R⁶, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K₂CO₃ cyclisiert,
und die Ester verseift.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis
+150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das
Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem
Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig/Wasser und in
Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure,
in einem Temperaturbereich von 50-100°C, vorzugsweise 100°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder
können nach publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann
beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in
Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beipsiel des HIV-Virus gezeigt
werden.
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels
et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque angereichert
und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin
(90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen
HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV-Virusadsorptionslösung
suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in
Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren.
Die derart infizierten Zellen wurden 1×10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er
Mikrotiterplatten pipettiert.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und
Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt
worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte
erhielt nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die
übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen
Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der
Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schhritten 2¹⁰fach verdünnt
wurden.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten
Viruskontrolle die für das HIV-typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3
und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der
unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20
Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.
Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten
Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien
durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV-infizierte
Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung
und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retoviren, in der
Human- und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden:
- 1. Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
- 2. Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encyphalopathie.
- 3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I- oder HTLV-II-Infektion.
- 44. Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier-Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
- e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundifferenz (FIV)
- h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben
aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren
Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen
der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe
mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere
1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den
genannten Dosierungen abzweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und
dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der
Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Systeme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
DC-Systeme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.
I: CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1
II: CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5
III: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
IV: Essigsäure/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
V: CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1
VI: Toluol/Ethanol 5 : 1
VII: Petrolether/Essigester 6 : 1
VIII: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 2 : 80 : 20
IX: HOAc/CH₂Cl₂/MeOH 0,1 : 10 : 1
X: Toluol/Aceton 2 : 1
XI: CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 95 : 5 : 0,2
XII: CH₂Cl₂
XIII: CH₂Cl₂/MeOH 80 : 20
XIV: Chloroform/MeOH/Wasser/Essigsäure 100 : 50 : 2 : 2
XV: Eisessig/n-Butanol/Wasser 1 : 3 : 1
XVI: Toluol/Ethanol 1 : 1
XVII: Toluol/Aceton 80 : 20
XVII: CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2
II: CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5
III: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
IV: Essigsäure/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
V: CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1
VI: Toluol/Ethanol 5 : 1
VII: Petrolether/Essigester 6 : 1
VIII: NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 2 : 80 : 20
IX: HOAc/CH₂Cl₂/MeOH 0,1 : 10 : 1
X: Toluol/Aceton 2 : 1
XI: CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 95 : 5 : 0,2
XII: CH₂Cl₂
XIII: CH₂Cl₂/MeOH 80 : 20
XIV: Chloroform/MeOH/Wasser/Essigsäure 100 : 50 : 2 : 2
XV: Eisessig/n-Butanol/Wasser 1 : 3 : 1
XVI: Toluol/Ethanol 1 : 1
XVII: Toluol/Aceton 80 : 20
XVII: CH₂Cl₂/MeOH 98 : 2
HPLC-System I
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 µm, 125×4 mm Eluens;
A = 0,01 M H₃PO₄, B = Acetonitril
Eluentenprogramm:
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 µl, Probenmenge ca. 1 mg/ml
Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nm
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 µm, 125×4 mm Eluens;
A = 0,01 M H₃PO₄, B = Acetonitril
Eluentenprogramm:
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 µl, Probenmenge ca. 1 mg/ml
Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone
(Methyl-n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600
99,2 mg (0,58 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und 40,0 g (0,58 mol) 1H-1,2,4-Triazol
werden mit 162 g (1,17 mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton zwei Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Der erkaltete Ansatz wird filtriert und das Lösemittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol heiß extrahiert. Aus dem Filtrat
kristallisiert das Produkt nach Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Man saugt ab,
wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 83 g (70% d. Th.)
DC-System VI: Rf=0,30
MS-EI: m/z 205 (M+H)⁺
DC-System VI: Rf=0,30
MS-EI: m/z 205 (M+H)⁺
10,9 mg (53,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml
Essigsäureethylester gelöst. Nach Zugabe von 4 g Pd/C (10% Pd, Aldrich) wird
der Ansatz 4,5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und am Hochvakuum
getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (94% d. Th.)
DC-System VI: Rf=0,23
MS-EI: m/z 175 (M+H)⁺
DC-System VI: Rf=0,23
MS-EI: m/z 175 (M+H)⁺
29 g (107 mmol) 3-Nitrophenyl-trifluormethansulfonat (Synthesis, 12 (1990) pp.
1145 ff.) werden in 150 ml (1,72 mol) Morpholin unter Argon 16 h im 130°C-Bad
gerührt. Der Morpholin-Überschuß wird im Hochvakuum am Rotavapor entfernt
und das resultierende Öl an Kieselgel mit Petrolether/Essigester 3 : 1
chromatographiert.
Ausbeute: 14,5 g Öl (=65% d. Th.)
25 g (120,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 700 ml Essigester
gelöst und an 2 g pd-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle) 4 Stunden lang bei 3,2 bar
hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der
Rückstand in wenig Essigester gelöst. Das Produkt wird mit Petrolether gefällt und
aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 17,74 g (41% d. Th.)
10,6 g (47,7 mmol) 4-(Morpholinomethyl)-nitrobenzol (erhältlich durch Umsetzen
von 4-Nitro-benzylchlorid mit Morpholin) werden in 50 ml Dimethylformamid
gelöst. Man versetzt die Mischung mit 25 µl 1normale wäßrige Salzsäure und
hydriert nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) 2 Tage bei 3 bar. Der
Katalysator wird über ein Kieselgurbett abgetrennt und das Filtrat am
Hochvakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml
Dichlormethan aufgenommen und die Lösung viermal mit Wasser extrahiert, das
während jeder Extraktion mit 1normaler Salzsäure auf pH 5 eingestellt wird. Die
vereinigten wäßrigen Phasen werden bei pH 5 mit Dichlormethan gewaschen und
am Hochvakuum zur Trockene einrotiert. Der gelbe Rückstand wird mit 300 ml
Diethylether verrieben, abgesaugt und nach dem Nachwaschen mit Diethylether
bei 30°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 5,3 g (48,5% d. Th.)
DC-System IV: Rf=0,20
DC-System I: Rf=0,49
MS-EI: m/z 192 (M⁺); m/z (Basepeak)
¹H-NMR (DMSO): δ=2,88-3,22 (m, 8H); 4,12 (s, 2H); 6,78 (2H) und 7,34 (2H); AB-System; (3,82 (broad, H₂O+NH₂×HCl-Gruppe)
DC-System IV: Rf=0,20
DC-System I: Rf=0,49
MS-EI: m/z 192 (M⁺); m/z (Basepeak)
¹H-NMR (DMSO): δ=2,88-3,22 (m, 8H); 4,12 (s, 2H); 6,78 (2H) und 7,34 (2H); AB-System; (3,82 (broad, H₂O+NH₂×HCl-Gruppe)
50 g (0,265 mol) 4-Nitrobenzylamin-Hydrochlorid (Aldrich) und 73,5 ml (0,53 mol)
Triethylamin werden in 600 ml Dioxan suspendiert und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung und Rühren tropft man 63,5 ml (0,291 mol)
Di-tert.Butyldicarbonat (Boc₂O) hinzu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur
kommen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Diethylether aufgenommen
und die organische Phase dreimal mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in 300 ml n-Hexan gründlich verrührt,
abgesaugt, mit n-Hexan nachgewaschen und bei 30°C im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 51,8 g (77,5% d. Th.)
DC-System XI: Rf=0,91
MS (DCI): m/z 253 (M+H); m/z 197; m/z 153 (Basepeak)
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,47 (s, 9H); 4,41 (d, 2H); 5,05 (s, (broad) 1H); 7,45 (m, 2H) und 8,20 (m, 2H), AB-System.
DC-System XI: Rf=0,91
MS (DCI): m/z 253 (M+H); m/z 197; m/z 153 (Basepeak)
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,47 (s, 9H); 4,41 (d, 2H); 5,05 (s, (broad) 1H); 7,45 (m, 2H) und 8,20 (m, 2H), AB-System.
14 g (55,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 150 ml Methanol
gelöst und mit 55,5 ml (55,5 mmol) 1normale wäßrige Salzsäure versetzt. Nach
Zugabe von 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) wird bei Normaldruck bis zur
Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Ansatz wird zum Entfernen
des Katalysators über eine Kieselgurschicht filtriert. Man wäscht mit Methanol
nach und engt die vereinigte organische Phase am Rotationsverdampfer bei einer
Badtemperatur von 35°C zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 200 ml
Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und bei 30°C
im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,33 g (92,9% d. Th.)
DC-System XI: Rf=0,64
MS-DCI: m/z 223 (M+H); m/z 106 (Basepeak)
Hydrochlorid ¹H-NMR (CD₃OD): δ=1,41 (s, 9H); 4,25 (s, 2H); 4,88 (s, broad, 3+1H); 7,31-7,47 (m, 4H).
Freie Base ¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,46 (s, 9H); (s. broad, 2H); 4,18 (d, 2H); 4,74 (s, broad, 1H); 6,64 und 7,06 (je 2H, arom. AB-system)
DC-System XI: Rf=0,64
MS-DCI: m/z 223 (M+H); m/z 106 (Basepeak)
Hydrochlorid ¹H-NMR (CD₃OD): δ=1,41 (s, 9H); 4,25 (s, 2H); 4,88 (s, broad, 3+1H); 7,31-7,47 (m, 4H).
Freie Base ¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,46 (s, 9H); (s. broad, 2H); 4,18 (d, 2H); 4,74 (s, broad, 1H); 6,64 und 7,06 (je 2H, arom. AB-system)
13 g (41 mmol) 2,4,5-Trifluor-3-difluormethoxybenzoyl-essigsäureethylester (EP 0 572 259 A1,
UBE INDUSTRIES, S. 58, ref. Beispiel 1, Zeilen 1-39) werden
mit 13,9 ml (82 mmol) Triethylorthoformiat in 50 ml Acetanhydrid 1,5 Stunden
bei 140°C Badtemperatur am Rückfluß gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile
werden bei einer Heizbadtemperatur von 65°C im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird dreimal mit je 25 ml Toluol p. A. im Vakuum abdestilliert. Das ölige
Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in den
Folgestufen mit den jeweiligen substituierten Anilinen umgesetzt.
Ausbeute: 16,2 g (107,3% d. Th.)
Das Rohprodukt ist 93%ig
DC-System VII: Rf=0,20 (Edukt β-ketoester Rf=0,57)
DC-System XVII: Rf=0,73
Das Rohprodukt ist 93%ig
DC-System VII: Rf=0,20 (Edukt β-ketoester Rf=0,57)
DC-System XVII: Rf=0,73
4 g (10 mmol) des 93%igen Rohproduktes aus dem Beispiel VIII werden in 20 ml
Ethanol gelöst und portionsweise unter Rühren mit 1,57 g (9 mmol) der
Verbindung aus Beispiel II versetzt. Der Ansatz wird mit 5 ml Ethanol verdünnt
und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abgesaugt und
dreimal mit seinem Filtrat nachgespült. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ml
n-Pentan, einmal mit 20 ml n-Pentan/Ethanol 1 : 1 und weitere viermal mit je 20 ml
n-Pentan nachgewaschen und an der Ölpumpe im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,74 g (75,4% d. Th. bezgl. des Beispiels VIII)
[Weitere 425 mg (8,5% d. Th.) werden durch Prozessieren der Mutterlaugen erhalten]
DC-System II: Rf=0,43
[Weitere 425 mg (8,5% d. Th.) werden durch Prozessieren der Mutterlaugen erhalten]
DC-System II: Rf=0,43
4,01 g (8 mmol) der Enaminoverbindung aus a) werden mit 5 g (36,16 mmol)
Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethoxyethan 20,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Es werden weitere 1,15 g (8,32 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und
weitere 20,75 Stunden gerührt. Dann wird der Ansatz 2,75 Stunden bei 45°C
gerührt und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Man versetzt portionsweise
mit 0,328 g (6,07 mmol) Natriummethylat und rührt 2,25 Stunden bei
Raumtemperatur nach. Die Mischung wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt,
abgesaugt und der Rückstand mit Dichlormethan nachgewaschen. Der Rückstand
wird nacheinander mit 100 ml Dichlormethan und mit 25 ml Ethanol/50 ml
Dichlormethan ausgekocht, warm abgesaugt und mehrmals mit insgesamt 200 ml
Dichlormethan nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum von
allen flüchtigen Komponenten befreit. Der Abdampfrückstand (4,02 g, kristallin)
wird mit 20 ml Diethylether verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,9 g (100% d. Th.)
DC-System II: Rf=0,35
DC-System VIII: Rf=0,92
(+)FAB-MS: m/z 477 (M+H)
DC-System II: Rf=0,35
DC-System VIII: Rf=0,92
(+)FAB-MS: m/z 477 (M+H)
3,8 g (8 mmol) des Esters aus b) werden mit 25 ml 4normale wäßrige Salzsäure 2 Stunden
bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt die
Kristalle ab. Diese werden zweimal mit je 40 ml Ethanol/Diethylether 1 : 3 und
zweimal mit je 50 ml Diethylether nachgewaschen und im Vakuum über
Calciumchlorid getrocknet.
Ausbeute: 3,47 g (89,5% d. Th.)
DC-System VIII: Rf=0,20
HPLC-System I: Rt=6,484 min
(+)FAB-MS: m/z 449 (M+H)
¹H-NMR (DCOOD/TMS): δ=5,95 (s, 2H); 6,09, 6,37, 6,68 (t, 1/2//1), 1H, (OCHF₂); 7,70-7,88 (m, 4H); 8,45 (m, 1H); 9,04 (s, 2H); 9,93 (s, 1H)
DC-System VIII: Rf=0,20
HPLC-System I: Rt=6,484 min
(+)FAB-MS: m/z 449 (M+H)
¹H-NMR (DCOOD/TMS): δ=5,95 (s, 2H); 6,09, 6,37, 6,68 (t, 1/2//1), 1H, (OCHF₂); 7,70-7,88 (m, 4H); 8,45 (m, 1H); 9,04 (s, 2H); 9,93 (s, 1H)
1,8 g (ca. 4,4 mmol) des 93%igen Rohproduktes aus dem Beispiel VIII werden in
10 l Ethanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
0,661 g (4,4 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino-methyl)anilin in 10 ml Ethanol
versetzt. Man rührt 3 Stunden nach und entfernt alle flüchtigen Bestandteile im
Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 45°C. Das ölige Rohprodukt wird direkt
in der nächsten Stufe umgesetzt.
Ausbeute: 2,28 g
DC-System XVII: Rf=0,49
DC-System XVII: Rf=0,49
2,28 g (4,4 mmol) des Rohproduktes aus a) werden in 8 ml Dimethoxyethan gelöst
und unter Rühren und Kühlen portionsweise mit insgesamt 0,362 g (6,67 mmol)
Natriummethylat versetzt. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren
und dampft alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum bei einer Badtemperatur von
38°C ab. Der Rückstand wird mit Diethylether und Dichlormethan koevaporiert,
an der Ölpumpe getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Zielverbindung
umgesetzt.
Ausbeute: 2,25 g Rohprodukt
DC-System XVII: 0,36
DC-System XVII: 0,36
2,25 g (4,4 mmol) des rohen Esters aus b) werden in 10 ml 4normaler wäßriger
Salzsäure 2 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen
und verrührt die Mischung mit 15 ml Diethylether. Man saugt über eine
Sinterplatte ab und verrührt den Kristallbrei auf der Nutsche mit 4 ml Dimethoxyethan
und 2 ml Diethylether. Nach gründlichem Trockensaugen wird das Produkt
mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,35 g (66% d. Th. bzgl. des Beispiels VIII über 3 Stufen)
DC-System VIII: =0,38
HPLC-System I: Rt=4,492 min
(+)FAB-MS: m/z 425 (M+H)
DC-System VIII: =0,38
HPLC-System I: Rt=4,492 min
(+)FAB-MS: m/z 425 (M+H)
1,8 g (ca. 4,4 mmol) des 93%igen Rohproduktes aus dem Beispiel VIII werden in
20 ml Ethanol gelöst und portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur
portionsweise mit 0,784 g (4,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV versetzt.
Man rührt 3 Stunden nach und entfernt alle flüchtigen Komponenten im
Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 45°C. Das ölige Rohprodukt wird direkt
zur nächsten Stufe umgesetzt.
Ausbeute: 2,47 g
DC-System II: Rf=0,86
DC-System XII: Rf=0,11
DC-System XVIII: Rf=0,68
DC-System II: Rf=0,86
DC-System XII: Rf=0,11
DC-System XVIII: Rf=0,68
2,46 g (4,4 mmol) des Rohproduktes aus a) werden in 8 ml Dimethoxyethan gelöst
und unter Rühren und Kühlen portionsweise mit insgesamt 0,353 g (6,52 mmol)
Natriummethylat versetzt. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren
und dampft alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum bei einer Badtemperatur von
38°C ab. Der rohe Ester wird ohne weitere Reinigung zur Titelverbindung umgesetzt.
Ausbeute: 2,5 g
DC-System XII: Rf=0,19
DC-System XVIII: Rf=0,28
(+)FAB-MS: m/z 481 (M+H)
DC-System XII: Rf=0,19
DC-System XVIII: Rf=0,28
(+)FAB-MS: m/z 481 (M+H)
2,45 g (4,4 mmol) des rohen Esters aus b) werden in 10 ml 4normaler wäßriger
Salzsäure 2 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen
und verrührt die Mischung mit 15 ml Diethylether. Man saugt über eine
Sinterplatte ab und spült den Rückstand mit 20 ml Ethanol/Diethylether 1 : 1 nach.
Das Produkt wird auf der Nutsche nacheinander mit dreimal je 20 ml Diethylether
verrührt und abgesaugt, und schließlich im Vakuum über Calciumchlorid
getrocknet.
Ausbeute: 1,73 g (80,3% d. Th. bzgl. des Beispiels VIII über 3 Stufen)
DC-System II: Rf=0,52
DC-System VIII: Rf=0,50
HPLC-System I: Rt=6,484 min
(+)FAB-MS: m/z 453 (M+H)
DC-System II: Rf=0,52
DC-System VIII: Rf=0,50
HPLC-System I: Rt=6,484 min
(+)FAB-MS: m/z 453 (M+H)
212 mg (437 µmol) der Verbindung aus dem Beispiel IX werden mit 110 mg (560 µmol)
1-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 0,5 ml (2,88 mmol) N,N-Diisopropylethylamin
in 0,4 ml Dimethylsulfoxid 3,5 Stunden bei 110°C gerührt. Alle
flüchtigen Bestandteile werden am Hochvakuum bei einer Badtemperatur bis 93°C
entfernt. Der Abdampfrückstand (0,533 g) wird mit 1 ml Wasser verrührt. Die gebildeten Kristalle
werden abgesaugt und sukzessive zweimal mit je 1 ml Wasser,
dreimal mit je 1 ml Diethylether, einmal mit 1,5 ml Ethanol/Ether 1 : 10 und
schließlich mit 1,5 ml Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt (267 mg) wird
über Nacht am Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet und aus 1 ml 1,2-Dimethoxyethan
umkristallisiert, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 187 mg (69% d. Th.)
DC-System VIII: Rf=0,69
HPLC-System I: Rt=6,406 min
(+)FAB-MS: m/z 621 (M+H)
DC-System VIII: Rf=0,69
HPLC-System I: Rt=6,406 min
(+)FAB-MS: m/z 621 (M+H)
212 mg (460 µmol) der Verbindung aus dem Beispiel X werden mit 100 mg (598 µmol)
N-Phenylpiperazin und 0,5 ml (2,85 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in
0,4 ml Dimethylsulfoxid 7 Stunden bei 110°C gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile
werden am Hochvakuum bei einer Badtemperatur bis 93°C entfernt. Der
Abdampfrückstand wird zwischen 50 ml Dichlormethan und 6 ml Wasser verteilt.
Die organische Phase wird mit 10 ml Wasser, dann mit 10 ml halbgesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 5 ml Ether/n-Pentan 1 : 1 verrieben, abgesaugt, mit Ether und n-Pentan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 225 mg (86% d. Th.)
DC-System VIII: Rf=0,51
HPLC-System I: Rt=6,325 min
(+)FAB-MS: m/z 537 (M+H)
DC-System VIII: Rf=0,51
HPLC-System I: Rt=6,325 min
(+)FAB-MS: m/z 537 (M+H)
225 mg (460 µmol) der Verbindung aus dem Beispiel XI werden mit 113 mg (575 µmol)
4-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 0,5 ml (2,85 mmol) N,N-Diisopropylethylamin
in 0,4 ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden bei 110°C gerührt. Man
läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 2 ml Diethylether.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit je 1 ml Diethylether
nachgewaschen. Man trocknet den Rückstand an der Ölpumpe (254 mg) und
verrührt ihn mit 1 ml Wasser, saugt ab und wäscht sukzessive mit je 1 ml Wasser
(zweimal), 0,5 ml Dimethoxyethan (zweimal) und 1 ml Diethylether (dreimal). Das
Produkt wird am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 189 mg (65,8% d. Th.)
DC-System VIII: Rf=0,66
HPLC-System I: Rt=7,244 min
(+)FAB-MS: m/z 625 (M+H); m/z 647 (M+Na)
DC-System VIII: Rf=0,66
HPLC-System I: Rt=7,244 min
(+)FAB-MS: m/z 625 (M+H); m/z 647 (M+Na)
200 mg (353 mmol) der Verbindung aus dem Beispiel 2 werden in 3 ml
Dichlormethan und 1 ml Ethanol gelöst. Man versetzt mit 0,46 ml einer 4 N-Lösung
von trockenem Chlorwasserstoffgas in Dioxan und entfernt alle flüchtigen
Bestandteile im Vakuum. Der ölige Abdampfrückstand wird zur Kristallisation mit
3 ml Diethylether und 0,3 ml Ethanol versetzt und verrührt. Man läßt das Produkt
absitzen und dekantiert den Überstand. Nach dem Auffüllen mit 5 ml n-Pentan
wird 10 Minuten gerührt, abgesaugt und mit n-Pentan nachgewaschen. Die
Zielverbindung wird über Nacht im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 179 mg (75% d. Th.)
(+)FAB-MS: m/z 567 (M+H)
(+)FAB-MS: m/z 567 (M+H)
Die in den nachfolgenden Tabelle 1 bis 3 aufgeführten Beispiele werden analog
Beispiel 1-3 aus den jeweiligen Säuren der Ausgangsverbindungen IX, X und XI
und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Diese sind käuflich
(Aldrich, Emka, Janssen) oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die in den Tabellen 4 und 5 aufgeführten Salze werden analog Beispiel 4 aus den
jeweiligen freien Basen erhalten.
Claims (6)
1. N₁-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, oder einen über N-gebundenen 5gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu 3 weiteren Stickstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, oder einen über N-gebundenen 5gliedrigen Heteroaromaten mit bis zu 3 weiteren Stickstoffatomen bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, Imidazolyl, Pyrrolyl, 1,2,3-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-4-yl oder Tetrazolyl bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino, Imidazolyl, Pyrrolyl, 1,2,3-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-1-yl, 1,2,4-Triazolyl-4-yl oder Tetrazolyl bedeutet, oder
eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyrridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino oder 1,2,4-Triazolyl-1-yl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Pyrridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D oder E für Wasserstoff stehen oder
D für Morpholino steht
oder
E für einen Rest der Formel -CH₂-L steht,
worin
L Morpholino oder 1,2,4-Triazolyl-1-yl bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR³R⁴ bedeutet,
worin
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl bedeuten,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
4. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R², D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt,
und im Fall der Säuren die Ester verseift,
und im Fall der Ester die Säuren nach üblichen Methoden mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R², D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt,
und im Fall der Säuren die Ester verseift,
und im Fall der Ester die Säuren nach üblichen Methoden mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den
Ansprüchen 1 bis 3.
6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung
von antiviral wirksamen Arzneimitteln.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425659A DE4425659A1 (de) | 1994-07-20 | 1994-07-20 | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
| PCT/EP1995/002645 WO1996002511A1 (de) | 1994-07-20 | 1995-07-07 | Neue n1-diverse 6-fluor-8-difluormethoxy substituierte chinoloncarbonsäuren |
| AU29280/95A AU2928095A (en) | 1994-07-20 | 1995-07-07 | Novel n1 diverse 6-fluorine-8-difluoromethoxy substituted quinolone carboxylic acids |
| IL11462195A IL114621A0 (en) | 1994-07-20 | 1995-07-17 | Derivatives of 6-fluoro-8-difluoromethoxy-substituted quinolonecarboxylic acids theit preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA955966A ZA955966B (en) | 1994-07-20 | 1995-07-19 | New N1-miscellaneous 6-fluoro-8-difluoromethoxy-substituted quinolonecarboxylic acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4425659A DE4425659A1 (de) | 1994-07-20 | 1994-07-20 | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE4425659A1 true DE4425659A1 (de) | 1996-01-25 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4425659A Withdrawn DE4425659A1 (de) | 1994-07-20 | 1994-07-20 | Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren |
Country Status (5)
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|---|---|
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| DE (1) | DE4425659A1 (de) |
| IL (1) | IL114621A0 (de) |
| WO (1) | WO1996002511A1 (de) |
| ZA (1) | ZA955966B (de) |
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| KR100299430B1 (ko) * | 1995-09-22 | 2001-09-06 | 기스케 와구나가, 구사이 요시히로 | 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및이물질을유효성분으로하는항균제 |
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- 1995-07-19 ZA ZA955966A patent/ZA955966B/xx unknown
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