DE4425648A1

DE4425648A1 - Neue 6 und 6,8-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren

Info

Publication number: DE4425648A1
Application number: DE4425648A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Bender; Wolfgang Dr Roeben; Arnold Dr Paesens; Stephan Dr Bartel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 1996-01-25
Also published as: WO1996002533A1; IL114624A0; AU2927995A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6 und 6,8-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.

Aus der Publikation EP 422 485 sind bereits Chinoloncarbonsäurederivate mit einer antiviralen Wirkung bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue 6 und 6,8-substituierte 1-[4-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl] Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),

in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Dioxane oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und Acetonitril.

Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene- 5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropylrthylamin.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3mol, bevorzugt von 1 bis 1,5mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.

Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R⁵ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Dialkylamino steht, und
für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)

in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
D, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K₂CO₃ cyclisiert,
und die Ester verseift

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt,

Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig/Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50-100°C, vorzugsweise bei 100°C.

Die Verbindungnen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.

HIV-Infektion in Zellkultur

Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] durchgeführt.

Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque angereichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phthaemagglutinin (90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37C inkubiert.

Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1 × 10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren.

Die derart infizierten Zellen wurden zu 1 × 10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.

Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt wurden.

Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelten Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.

Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.

Bsp.-Nr.
IC₅₀ (µM)
9
0,16
10	0,16
18	0,08
19	0,08
35	0,7
62	0,2
64	0,15
68	0,3
71	0,2
72	0,1
73	0,08
75	0,2

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.
2.) Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.
3. Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).

Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit

a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)
h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)

Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

Erläuterung zum experimentellen Teil:

DC-Systeme Stationäre Phase

Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.-Nr. 5719.

Mobile Phasen (im Test als "DC-System")
I:
CH₂Cl₂/MeOH 9 : 1
II:	CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5
III:	NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
IV:	Essigsäure/CH₂Cl₂/MeOH 0,2 : 9 : 1
V:	CH₂Cl₂/MeOH 10 : 1
VI:	Toluol/Ethanol 5 : 1
VII:	Petrolether/Essigester 6 : 1
VIII:	NH₃/CH₂Cl₂/MeOH 2 : 80 : 20
IX:	HoAc/CH₂Cl₂/MeOH 0,1 : 10 : 1

HPLC-System

Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 µm, 125×4 mm Eluens;
A=0,01 M H₃PO₄, B=Acetonitril
Eluentenprogramm:
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 µl, Probenmenge ca 1 mg/ml
Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nm

Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl-n-alkylketone): C3=300, C4=400, C16=1600

Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-(4-Nitrobenzyl)-1H-1,2,4-triazol

99,2 g (0,58 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und 40,0 g (0,58 mol) 1H-1,2,4-Triazol werden mit 162 g (1,17 mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erkaltete Ansatz wird filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol heiß extrahiert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt nach Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Man saugt ab, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 83 g (70% d. Th.)
DC-System VI: R_f=0,30
MS-EI: m/z 205 (M+H)⁺

Beispiel II 1-(4-Aminobenzyl)-1H-1,2,4-triazol

10,9 g (53,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml Essigsäureethylester gelöst. Nach Zugabe von 4 g Pd/C (10% Pd, Aldrich) wird der Ansatz 4,5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 8,8 g (94% d. Th.)
DC-System VI: R_f=0,23
MS-EI: m/z=175 (M+H)⁺

Beispiel III 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-ph-enyl]-3- chinolincarbonsäureethylester a) 3-Ethoxy-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsäureester

19,7 g (80 mmol) 3-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-propionsäureethylester werden mit 30 ml (0,18 mol, 2,25 eq) Triethylorthoformiat in 60 ml Essigsäureanhydrid zweieinhalb Stunden am Rückfluß gerührt. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird zweimal mit je 25 ml Toluol koevaporiert. Das Produkt wird am Hochvakuum getrocknet und als Rohprodukt direkt in der nächsten Stufe (IIIb) umgesetzt.
Rohausbeute: 26,5 g (<100%, Geruch nach Toluol)
Theoretische Ausbeute: 24,18 g - <Produktgehalt: 91%
DC-System III: R_f 0,18

b) 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)-3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-phenyl--amino]- acrylsäureethylester

17,2 g (0,052 mol, 18,9 g des Rohproduktes aus Stufe IIIa) 3-Ethoxy-2-(2,4,5- trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 10,0 g (0,057 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 100 ml Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird isoliert und mit Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 20,2 g (82% d. Th.)
Schmelzpunkt: 137-139°C

4,5 g (0,011 mol) des unter b) erhaltenen Produktes werden mit 1,9 g (0,014 mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid sieben Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das ausgefallene Produkt isoliert. Es wird bei ca. 100°C getrocknet.
Ausbeute: 2,94 g (68% d. Th.)
Schmelzpunkt: 226-228°C
DC-System I: R_f=0,52
DC-System VIII: R_f=0,85

Beispiel IV 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-pheny-l]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid

7,94 g (19,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden mit 60 ml 4 N wäßrige Salzsäure versetzt und 1¾ Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, saugt das Produkt ab und spült mit viel Wasser nach. Der Rückstand wird zuerst mit Ethanol, dann mit Ether gründlich nachgewaschen und schließlich über Calciumchlorid am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,83 g (96,9% d. Th.)
DC-System VIII: R_f=0,15
MS-EI: m/z 338 [(M-CO₂)®]

Beispiel V 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl-methyl)--phenyl]-3- chinolincarbonsäureethylester a) 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl-methyl)-ph-enyl- amino]-acrylsäureethylester

3,9 g (0,022 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 40 ml Ethanol vorgelegt und mit 7,2 g (0,022 mol) 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-acrylsäureethylester (erhältlich analog Beispiel IIIa aus 3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3- oxo-propionsäureethylester und Orthoameisensäureethylester) in 2 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Rohausbeute: 10,0 g
DC-System I: R_f=0,60
DC-System II: R_f=0,35

b) 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-phenyl]- 3-chinolincarbonsäureethylester

10,0 g (0,022 mol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 1,4 g (0,025 mol) Kaliumfluorid in 50 ml Dimethylformamid drei Stunden auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser aufgenommen. Nach Rückextraktion werden die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutralgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 8,9 g (94% der Theorie)
Schmelzpunkt: 160-162°C
DC-System I: R_f=0,55

Beispiel VIa 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)--phenyl]-3- chinolincarbonsäure

8,9 g (20,8 mmol) des Esters aus Beispiel V werden mit 500 mg (20,8 mmol) Lithiumhydroxid in einer Mischung aus 90 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Dimethylformamid und 4,5 ml Wasser über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 6,2 g (75% der Theorie)
Schmelzpunkt: 256-258°C

Beispiel VIb 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)--phenyl]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid

43,6 g (0,102 mol) der Verbindung aus Beispiel V wird mit 150 ml 4 N wäßriger Salzsäure versetzt und bei 110°C gerührt. Nach 10 Minuten wird der Ansatz mit 100 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wird insgesamt eineinhalb Stunden bei 110°C gekocht und nach dem Erkalten filtriert. Der Rückstand wird gründlich mit Wasser nachgewaschen und über Calciumchlorid am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 44,6 g (100% d. Th.)
DC-System I: R_f=0,43
HPLC-System I: Rt=5,370 min.
(+)FAB-MS: m/z 401(M+H)

Beispiel VII 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-ph-enyl]- 3-chinolincarbonsäureethylester

Die Titelverbindung wird analog Beispiel III aus der Verbindung des Beispiels II und 3-Ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester erhalten.
DC-System VIII: R_f=0,91

Beispiel VIII 8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-me-thyl)-phenyl]- 3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid

Die Titelverbindung wird ausgehend von der Verbindung aus Beispiel VII analog Beispiel VIb durch saure Verseifung mit wäßriger Salzsäure erhalten.
DC-System VIII: R_f=0,47
(+)FAB-MS: m/z 417 (M+H)

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-1-[1H--1,2,4- triazol-1-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure

250 mg (598 µmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 216 mg (1,2 mmol) 2-Fluorphenylpiperazin und 365 µl (2,1 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt erkalten und versetzt den Ansatz mit 16 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 212 mg (65% d. Th.)
DC-System IX: R_f=0,35
(+)FAB-MS: m/zz 543 (M+H)

Beispiel 2 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-1--[4-(1H-triazol-1-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure a) 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-1--[4-(1H- 1,2,4-triazol-2-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäureethylester

600 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden mit 756 mg (4,2 mmol) 4-Fluorphenylpiperazin und 487 µl (2,8 mmol) Diisopropylethylamin in 6 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel mit einem wassergesättigten Gemisch aus 10 Teilen Toluol und einem Teiul Ethanol als Laufmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird in Methanol/Dichlormethan gelöst und mit Diethylether ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 384 mg (46,5% d. Th.)
DC-System VI: R_f=0,47

311 mg (529 µmol) des unter a) erhaltenen Esters werden in 4 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Essigsäure, 8 Teilen Wasser und einem Teil konz. Schwefelsäure 3 Stunden bei 120°C gerührt. Man läßt Erkalten und verrührt den Ansatz mit 20 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 252 mg (85% d. Th.)
DC-System V: R_f=0,27
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)

Beispiel 3 6,8-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-methylphenyl)-2-methyl-piperaz-in-1-yl]-1-[1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure

1,42 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIb werden mit 1,14 g (6 mmol) 2- Methyl-(3-methylphenyl)piperazin (Janssen) und 5,5 ml (30 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Dimethylsulfoxid sieben Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt. Man saugt ab, verrührt den Feststoff mit Diethylether, filtriert und trocknet die erhaltenen Kristalle im Vakuum.
Ausbeute: 1,58 g (92,3% d. Th.)
DC-System I: R_f=0,61
HPLC-System I: Rt=5,785 min.
(+)FAB-MS: m/z 571 (M+H); m/z 677 (M+Ag)

Beispiel 4 8-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-chlorphenyl)-piperazin-1-y-l]-1-[4-(1H- 1,2,4-triazol-2-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure

350 mg (722 µmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden mit 227,8 mg (1,16 mmol) 4-Chlorphenylpiperazin und 940 µl (5,4 mmol) Diisopropylethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid vier Stunden bei 100°C gekocht. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 10 ml Diethylether überschichtet. Man gibt wenige Tropfen Ethanol hinzu und rührt die Mischung für eine halbe Stunde bei 40°C. Die gebildeten Kristalle werden bei Raumtemperatur abgesaugt und sukzessive mit Ethanol/Diethylether 1/9, Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 257 mg (56% d. Th.)
DC-System I: R_f=0,27
HPLC-System I: Rt=7,9775 min.
(+)FAB-MS: m/z 593/595 (M+H)

Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 1, 3 und aus den jeweiligen Säuren der Beispiele IV, VIa, VIb, VIII oder über die Ester der Beispiele III, V, VII analog Beispiel 2 und den entsprechenden Piperazinderivaten erhalten. Letztere sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka, Lancaster, Maybridge) oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden.

Beispiel 62 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-1-yl]-1--[4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure Trihydrochlorid

11,3 mg (20,2 µmol) der Verbindung aus Beispiel 9 werden in 0,5 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit 60,5 µl einer 1 M Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diethylether, löst die erhaltene Suspension durch Zugabe von einigen Tropfen Metanol und zieht alle Lösemittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird mehrmals mit Dichlormethan/Diethylether koevaporiert, nach Suspendieren in Diethylether abgesaugt und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 11,3 mg (84% d. Th.)
HPLC-System I: Rt=7,232 min.
MF: C₂₉H₂₃F₃N₆O₃ × 3 HCl
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)

Beispiel 63 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2,4-difluorphenyl)piperazin-1-yl]-1--[4-(1H-1,2,4- triazol-1-yl-methyl)phenyl]-3-chinolin-carbonsäure Trimethansulfonat

11,6 mg (20,7 µmol) der Verbindung aus Beispiel 9 werden in 0,5 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit 62,1 l µl einer 1 M Lösung von Methansulfonsäure in Diethylether, löst die erhaltene Suspension durch Zugabe von einigen Tropfen Methanol und zieht alle Lösemittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird mehrmals mit Dichlormethan/Diethylether koevaporiert, nach Suspendieren in Diethylether abgesaugt und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 16,2 mg (92% d. Th.)
HPLC-System I: Rt=7,247 min.
MF: C₂₉H₂₃F₃N₆O₃ × 3 CH₃SO₃H
(+)FAB-MS: m/z 561 (M+H)

Die in den nachfolgenden Tabellen 4 und 5 aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 62 und 63 ausgehend von den genannten freien Basen hergestellt:

Claims

1. 6- und 6,8-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl]Chinolon- carbonsäuren der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.

5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.

6. Verwendung der Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von antiviral wirksamen Arzneimitteln.