DE4338047A1 - Stable, solid, water-soluble veterinary preparations and process for their preparation - Google Patents
Stable, solid, water-soluble veterinary preparations and process for their preparationInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Die Erfindung betrifft stabile, feste, wasserlösliche veterinärmedizinische Zubereitungen, deren Wirkstoffe aus dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanil amid {Sulfachlorpyridazin} und 2,4-Di-[amino]-5-[5′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl)-pyrimidin {Trimethoprim} bestehen, und ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to stable, solid, water-soluble veterinary preparations, their active ingredients the sodium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] sulfanil amide {sulfachlorpyridazine} and 2,4-di- [amino] -5- [5 ', 4', 5'- tri- (methoxy) benzyl) -pyrimidine {trimethoprim}, and a method for their production.
Es ist bekannt, daß die Wirkung von Sulfonamiden durch 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} verstärkt wird (GB-PS 1 176 395). Im allge meinen werden die Sulfonamide - einschließlich des Natrium salzes von Sulfachlorpyridazin - mit Trimethoprim in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1 kombiniert. Die Kombinationen dieser Art verfügen über wirksame antimikrobielle Aktivi tät, und sie werden sowohl in der Humanmedizin als auch in der Tierheilkunde weitverbreitet verwendet.It is known that the effect of sulfonamides by 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {Trimethoprim} is reinforced (GB-PS 1,176,395). In general mean the sulfonamides - including sodium salts of sulfachlorpyridazine - with trimethoprim in one Weight ratio of 5: 1 combined. The combinations This species has effective antimicrobial activity and they are used both in human medicine and in medicine veterinary medicine widely used.
In der Tierheilkunde sind besondere Forderungen an die Anwendung der obigen Wirkstoffe zu erfüllen. Wenn große Tiergruppen bakteriell infiziert sind, wird die einfachste Behandlung der Tiere durch die Zugabe der Wirkstoffe zum Futtermittel erzielt. Infolge der verminderten Nahrungsauf nahme wird aber die genügende Heilung der kranken Tiere durch diese Verfahrensweise nicht gesichert. Grundsätzlich können die Wirkstoffe auch in Form von festen veterinär medizinischen Zubereitungen, wie Kapseln oder Tabletten oder Injektionslösungen, an die kranken Tiere verabreicht werden, diese Behandlungsweise erfordert aber sehr viel Arbeit. Im Falle von kleineren Tieren, wie Geflügel, ist eine 3 bis 5 Tage lang dauernde Behandlung dieser Art prak tisch undurchführbar. In veterinary medicine are special demands on the Application of the above ingredients to meet. If big Animal groups are infected bacterially, becomes the simplest Treatment of the animals by the addition of the active ingredients Obtained feed. As a result of diminished food intake However, it will be sufficient to cure the sick animals not secured by this procedure. in principle The active ingredients can also be in the form of solid veterinary medicinal preparations, such as capsules or tablets or injection solutions administered to the sick animals but this treatment requires a lot Job. In the case of smaller animals, such as poultry, is a 3 to 5 days long treatment of this kind prak table impracticable.
Mit Rücksicht auf die oben dargestellten Schwierigkei ten erfolgt die Behandlung von großen Tiergruppen, die bak teriell infiziert wurden, am zweckmäßigsten durch das Trink wasser. So werden die Wirkstoffe im Trinkwasser der Tiere gelöst. Das ist um so vorteilhafter, als die Wasseraufnahme der Tiere in der akuten Phase der Krankheit im Gegensatz zur verminderten Nahrungsaufnahme erhöht ist.With regard to the Schwierigkei shown above The treatment of large animal groups, the bak terially infected, most conveniently by drinking water. Thus, the active ingredients in the drinking water of animals solved. This is all the more advantageous than the water absorption the animals in the acute phase of the disease in contrast is increased to decreased food intake.
Das letztere Behandlungsverfahren kann aber nur dann durchgeführt werden, wenn die Wirkstoffe in Wasser ausrei chend und schnell, das heißt binnen einiger Minuten löslich sind. Im Falle von Sulfonamiden und 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} bestehen insofern Schwierigkeiten, als diese Wirkstoffe in Wasser praktisch unlöslich sind. Die Löslichkeit der Sulfon amide kann durch die Verwendung der Natriumsalze derselben gesteigert werden, und im allgemeinen wird das 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} mit oberflächenaktiven Stoffen zwecks Erhöhung der Löslich keit behandelt. Meistens werden die Wirkstoffe in organi schen Lösungsmitteln gelöst, um eine Lösung, die mit Wasser mischbar ist, zu erhalten.The latter method of treatment can only be be carried out when the active ingredients in water fast and fast, that means soluble within a few minutes are. In the case of sulfonamides and 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} There are difficulties insofar as these agents in Water are practically insoluble. The solubility of the sulfone Amides can be obtained by using the sodium salts thereof be increased, and in general the 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} with surfactants to increase solubility treated. Mostly, the active ingredients in organi dissolved solvents to make a solution with water is miscible to receive.
2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyri midin {Trimethoprim} und Sulfonamide enthaltende veterinär medizinische Zubereitungen sind auf dem Fachschrifttum be kannt.2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrido veterinarian containing midin {trimethoprim} and sulphonamides Medical preparations are on the Fachschrifttum be known.
Eine pulverförmige Zubereitung ist in der HU-PS 191 890 beschrieben. Die Wirkstoffe bestehen aus 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanil amid {Sulfachlorpyridazin} und 4-[Amino]-N-[5′-(methyl)- isoxazol-3′-yl]-benzol-sulfonamid {Sulfamethoxazol}, wäh rend als Verdünnungsmittel Glucose, Natriumchlorid, Ka liumchlorid, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat und Calcium chlorid dienen, wobei zwischen dem 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl]pyrimidin {Trimethoprim} und dem Natriumcitrat eine Salzbildung allenfalls in vernachläs sigbarer Menge stattfindet. Nach der Beschreibung kann das Pulvergemisch in einer peroralen Dosis von 25 g zur wirk samen Behandlung von Kälbern, die eine durch Escherichia coli hervorgerufene Infektion haben, verwendet werden. Die se bekannte Zubereitung kann aber im Trinkwasser wegen der Unlöslichkeit des 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy) benzyl]-pyrimidines {Trimethoprimes} und Calciumcarbonates nicht völlig gelöst werden, es bildet sich keine klare Lö sung.A powdery preparation is described in HU-PS 191 890 described. The active substances consist of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim}, the sodium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] sulfanil amide {sulfachloropyridazine} and 4- [amino] -N- [5 '- (methyl) - isoxazol-3'-yl] -benzenesulfonamide {sulfamethoxazole}, wah as diluent glucose, sodium chloride, Ka lium chloride, sodium bicarbonate, sodium citrate and calcium chloride between the 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'- tri- (methoxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim} and the Sodium citrate salt formation at best in negligible sigbarer amount takes place. According to the description that can Powder mixture in a peroral dose of 25 g to the effective Seeds treatment of calves, the one by Escherichia coli-induced infection. the se known preparation but can in drinking water because of Insolubility of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidines {trimethoprim} and calcium carbonate can not be completely solved, it forms no clear Lö solution.
Eine weitere synergistische Zubereitung ist aus der US-PS 4 470 978 bekannt. Deren Wirkstoffe bestehen aus dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin}, 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri- (methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und Phenoxy äthanol, und neben den Wirkstoffen enthält dieses bekannte Präparat nur Saccharose. Es wurde dem Trinkwasser von Hüh nern zugesetzt, um die Wirksamkeit zu prüfen. Nach eigenen Untersuchungen benötigte dieses bekannte Präparat einige Stunden zum völligen Lösen.Another synergistic preparation is from the U.S. Patent 4,470,978. Their active ingredients consist of the Sodium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] sulfanilamide {Sulfachlorpyridazine}, 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim} and phenoxy Ethanol, and in addition to the active ingredients contains this known Preparation only sucrose. It became the drinking water of Hüh added to test the efficacy. After own Studies required this known preparation some Hours to complete release.
Eine wäßrige, intravenös einspritzbare Lösung ist aus der DE-PS 30 17 032 bekannt. Sie enthält 3-[Methoxy]-4- [4′-(amino)-benzol-sulfonamido]-1,2,5-thiadiazol {Sulfa metrol} und 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-ben zyl]-pyrimidin {Trimethoprim} als Wirkstoffe sowie ferner Zucker bzw. Zuckeralkohole als Solubilisierungsmittel. Die 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimi din-Konzentration {Trimethoprim-Konzentration} dieses wäß rigen Präparates beträgt jedoch nur 0,6 mg/ml, weswegen nur eine 10-fache Verdünnung erforderlich ist, um ein ge eignetes Trinkwasser zu erhalten. Wegen der zu kleinen 2,4- Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin- Konzentration {Trimethoprim-Konzentration} dieser bekannten Lösung muß sie in äußerst großen Mengen an die Verbraucher geliefert werden.An aqueous solution which can be injected intravenously is off DE-PS 30 17 032 known. It contains 3- [methoxy] -4- [4 '- (amino) -benzenesulfonamido] -1,2,5-thiadiazole {sulfa metrol} and 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -ben cyl] -pyrimidine {trimethoprim} as active ingredients and further Sugar or sugar alcohols as solubilizing agent. The 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimi din concentration {trimethoprim concentration} of this aq However, this preparation is only 0.6 mg / ml only a 10-fold dilution is needed to get a ge to obtain suitable drinking water. Because of the too small 2,4- Di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine Concentration {trimethoprim concentration} of these known The solution must be available in extremely large quantities to consumers to be delivered.
Die in der EP-OS 22 342 beschriebenen, zur parenteralen Verabreichung geeigneten Lösungen enthalten 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und 4-[Amino]-N-[5′-(methyl)-isoxazol-3′-yl]-benzol-sulfon amid {Sulfamethoxazol} oder 4-[Amino]-N-(5′,6′-di-(methoxy) -pyridin-4′-yl)-benzol-sulfonamid {Sulfadoxin} als Wirk stoffe, die in einem Gemisch von 60 bis 80 Gew.-% 2-Pyrro lidon, 1 bis 5 Gew.-% Benzylalkohol und Wasser gelöst wer den.Those described in EP-OS 22 342, for parenteral Administration of suitable solutions contain 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} and 4- [amino] -N- [5 '- (methyl) -isoxazol-3'-yl] -benzenesulfone amide {sulfamethoxazole} or 4- [amino] -N- (5 ', 6'-di (methoxy) -pyridin-4'-yl) -benzenesulfonamide {sulfadoxine} as active substances in a mixture of 60 to 80 wt .-% 2-pyrro lidone, 1 to 5 wt .-% benzyl alcohol and water dissolved who the.
Weitere einspritzbare Lösungen sind aus der DE-PS 24 45 400, nach der 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(meth oxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, 4-[Amino]-N-[4′,6′- di-(methyl)-pyrimidin-2′-yl]-benzol-sulfonamid {Sulfadimi din} und 4-[Amino]-N-[thiazol-2′-yl]-benzol-sulfonamid {Sulfathiazol} in 20 Gew.-% Wasser enthaltendem Dimethyl acetamid gelöst werden, bekannt.Other injectable solutions are from the DE-PS 2,445,400, according to the 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (meth oxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim}, 4- [amino] -N- [4 ', 6'- di- (methyl) -pyrimidin-2'-yl] -benzenesulfonamide {Sulfadimi din} and 4- [amino] -N- [thiazol-2'-yl] -benzenesulfonamide {Sulfathiazole} in 20% by weight of water-containing dimethyl acetamide are dissolved, known.
In der DE-PS 27 04 708 sind Infektionslösungen beschrie ben, bei denen das Diäthylaminsalz eines Sulfonamides und 2,4-Di-(amino)-5-(veratryl)-pyrimidin-lactat (Diaveridin- lactat) in einem Gemisch von 10. bis 50 Gew.-Teilen Wasser, 15 bis 30 Gew.-Teilen Propylenglykol und 20 bis 40 Gew.-Tei len N-(Methyl)-pyrrolidon gelöst werden.In DE-PS 27 04 708 infection solutions are beschrie in which the diethylamine salt of a sulfonamide and 2,4-di- (amino) -5- (veratryl) -pyrimidine-lactate (Diaveridin lactate) in a mixture of 10 to 50 parts by weight of water, 15 to 30 parts by weight of propylene glycol and 20 to 40 parts by weight len N- (methyl) -pyrrolidone be solved.
Nach der DE-PS 25 38 678 wird eine Infektionslösung wie folgt hergestellt: 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy) -benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und ein saurer Puffer werden in Äthanol gelöst, die Lösung wird der Gefriertrock nung unterworfen, und das erhaltene Pulver wird unmittelbar vor der Verwendung in einer Lösung von 4-[Amino]-N-[5′- (methyl)-isoxazol-3′-yl]benzol-sulfonamid {Sulfamethoxazol} in Propylenglykol, Äthanol und Wasser gelöst.According to DE-PS 25 38 678 an infection solution as prepared as follows: 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim} and an acidic buffer are dissolved in ethanol, the solution becomes the freeze skirt tion and the resulting powder becomes immediate before use in a solution of 4- [amino] -N- [5'- (methyl) -isoxazol-3'-yl] benzenesulfonamide {sulfamethoxazole} dissolved in propylene glycol, ethanol and water.
Die EP-OS 7 591 betrifft flüssige Zubereitungen, die dem Trinkwasser von Tieren zugesetzt werden können. Die Wirkstoffe dieser bekannten Zubereitung bestehen aus 2,4-Di- [amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanil amid {Sulfachlorpyridazin} oder N-(Pyrazinyl)-sulfanilamid oder Salzen dieser Sulfonamide. Die Wirkstoffe werden in N-(Methyl)-pyrrolidon oder in einem Gemisch von N-(Methyl)- pyrrolidon und Glykol-monomethyläther in Gegenwart von Tensiden gelöst, und das Lösen wird durch Zugabe von Hydroxyäthyl-theophyllin, Nicotinsäureamid oder Natriumben zoat gefördert. Äthanolamin eignete sich am meisten zur Salzbildung mit den Sulfonamiden. Zwar wird in der Beschrei bung behauptet, daß die verwendeten Trägerstoffe physiolo gisch neutral sind, es ist jedoch für den Fachmann offen sichtlich, daß die verwendeten Lösungsmittel, das heißt N-(Methyl)-pyrrolidon und Glykol-monomethyläther, nicht we niger gefährlich als die im dortigen Stand der Technik ange gebenen Lösungsmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Dimethylacetamid, sind.EP-OS 7 591 relates to liquid preparations which can be added to the drinking water of animals. The Active ingredients of this known preparation consist of 2,4-di- [Amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {Trimethoprim} and N- [6- (Chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanil amide {sulfachlorpyridazine} or N- (pyrazinyl) sulfanilamide or salts of these sulfonamides. The active ingredients are in N- (methyl) pyrrolidone or in a mixture of N- (methyl) - pyrrolidone and glycol monomethyl ether in the presence of Surfactants are dissolved, and the dissolution is by adding Hydroxyethyl theophylline, nicotinic acid amide or sodium benzene zoat promoted. Ethanolamine was the most suitable Salt formation with the sulfonamides. Although in the description claim that the carriers used are physiolo However, it is open to the skilled person visibly that the solvents used, that is N- (methyl) -pyrrolidone and glycol monomethyl ether, not we niger dangerous than those in the local state of the art given solvents, such as propylene glycol or Dimethylacetamide.
Die bekannten veterinärmedizinischen Zubereitungen, die im Trinkwasser von Tieren gelöst werden können, haben also verschiedene Mängel: Die Konzentration der Wirkstoffe ist zu gering (DE-PS 30 17 032), oder die Zubereitungen enthal ten auch organische Lösungsmittel (EP-OS 22 342, DE-PS 24 45 400, DE-PS 27 04 708, EP-OS 7 591), oder die Wirkstof fe werden einzeln gelöst und dann kombiniert (DE-PS 25 38 678) oder das Lösen der Wirkstoffe in Wasser dauert verhältnismäßig lange (US-PS 4 470 978) oder das Präparat wird in Wasser nicht völlig gelöst (HU-PS 191 890).The known veterinary preparations, the So in the drinking water of animals can be solved various deficiencies: The concentration of the active ingredients is too low (DE-PS 30 17 032), or the preparations enthal also organic solvents (EP-OS 22 342, DE-PS 24 45 400, DE-PS 27 04 708, EP-OS 7 591), or the active ingredient Fe be solved individually and then combined (DE-PS 25 38 678) or the dissolution of the active ingredients in water lasts relatively long (US-PS 4,470,978) or the preparation is not completely dissolved in water (HU-PS 191 890).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, stabile, fe ste veterinärmedizinische Zubereitungen, deren Wirkstoffe aus dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sul fanilamid {Sulfachlorpyridazin} und 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} bestehen, welche Zubereitungen sich im Trinkwasser der Tie re binnen kurzer Zeit lösen, die beiden Wirkstoffe in der erforderlichen Konzentration liefern und kein für die Tie re schädliches Lösungsmittel enthalten, sowie ein Verfah ren zu ihrer Herstellung zu schaffen.The invention is based on the object, stable, fe veterinary preparations, their active substances from the sodium salt of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] -sul fanilamid {sulfachlorpyridazine} and 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} consist of which preparations in the drinking water of the Tie within a short time, the two active ingredients in the deliver the required concentration and not for the tie contain harmful solvent, as well as a procedural to create their production.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin dung erreicht.The above was surprisingly by the inventor reached.
Gegenstand der Erfindung sind stabile, feste, wasserlös liche veterinärmedizinische Zubereitungen, deren Wirkstof fe aus dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sul fanilamid {Sulfachlorpyridazin} und 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} ein Gewichtsverhältnis von 5 : 1 derselben eingeschlossen be stehen und welche gegebenenfalls 1 oder mehrere pharmazeu tisch brauchbare[n] Zusatzstoff(e) enthalten, welche da durch gekennzeichnet sind, daß sie ein Gemisch vonThe invention relates to stable, solid, water-soluble veterinary preparations of which the active substance Fe from the sodium salt of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] -sul fanilamid {sulfachlorpyridazine} and 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim} Weight ratio of 5: 1 thereof included be and which optionally 1 or more pharmazeu contain useful additive (s), which there characterized in that they are a mixture of
- a) 1,6 bis 3,3 Gew.-% 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Tri methoprim-citrat}, ausgedrückt als 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, bezogen auf die gesamte Zuberei tung, welche auf die Oberfläche von Teilchen eines wasserlöslichen, festen Trägers aufgebracht sind, und a) 1.6 to 3.3% by weight of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'- tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {tri methoprim-citrate}, expressed as 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {Trimethoprim}, based on the total bait tion, which on the surface of particles of a water-soluble, solid support are applied, and
- b) 8,4 bis 16,7 Gew.-% des Natriumsalzes des N-[6- Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamides {Sulfa chlorpyridazines}, bezogen auf die gesamte Zube reitung, enthalten.b) from 8.4 to 16.7% by weight of the sodium salt of N- [6- Chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamides {sulfa chlorpyridazines}, referring to the entire Zube reitung, contain.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststel lung, daß das 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin-citrat {Trimethoprim-citrat} sich ver hältnismäßig gut in Wasser löst, und wenn es auf einen was serlöslichen, festen Träger aufgebracht wird, wird ein gra nuliertes Produkt, das mit dem Natriumsalz von N-[6- (Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin} verträglich ist, das heißt, daß die im Gemisch befindlichen Wirkstoffe sich während der Lagerung nicht zersetzen, er halten. Andererseits wird das aus dem mit 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Tri methoprim-citrat} überzogenen Träger und dem Natriumsalz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlor pyridazin} bestehende Gemisch in Wasser leicht gelöst, so daß die beiden Wirkstoffe in der notwendigen Konzentra tion frei werden.The invention is based on the surprising Feststel ment that 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) - benzyl] -pyrimidine citrate {trimethoprim-citrate} ver Relatively good in water dissolves, and if it is on a what sol-soluble, solid support is applied, a gra nuliertes product, which with the sodium salt of N- [6- (Chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamide {sulfachloropyridazine} is compatible, that is, that in the mixture Active ingredients do not decompose during storage, he hold. On the other hand, from 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {tri methoprim-citrate-coated carrier and the sodium salt of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamide {sulfachlor pyridazine} existing mixture dissolved in water easily, so that the two active ingredients in the necessary Konzentra tion.
Während eigener Untersuchungen wurde versucht, andere Säureadditionssalze von 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri- (methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} auf den wasser löslichen, festen Träger auf zubringen, um ein 2,4-Di- [amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl)-pyrimidin {Tri methoprim} in der erforderlichen Konzentration enthalten des und in Wasser binnen kurzer Zeit lösliches, granulier tes Produkt zu erhalten. Die mit Weinsäure, Fumarsäure, Ma leinsäure, Essigsäure oder Salzsäure gebildeten Säureaddi tionssalze von 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-ben zyl]-pyrimidin {Trimethoprim} haben nicht die erforderli che Löslichkeit, weswegen sie zur Herstellung eines gra nulierten Produktes, welches das 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- -tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} in der er forderlichen Menge enthält, unbrauchbar sind. Hinsichtlich der Löslichkeit waren die mit Milchsäure, Schwefelsäure oder Citronensäure gebildeten Säureadditionssalze von 2,4- Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} gleichermaßen brauchbar, die 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-lactat {Tri methoprim-lactat} oder 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri- (methoxy)-benzyl]-pyrimidin-sulfat {Trimethoprim-sulfat} enthaltenden Zubereitungen hatten jedoch nicht die erforder liche Stabilität während der Lagerung. Es ist für den Fach mann überraschend, daß Carbonsäuren mit äußerst ähnlicher chemischer Struktur, das heißt Weinsäure [2,3-Di-(hydroxy)- butan-dicarbonsäure], Milchsäure [2-(Hydroxy)-propionsäure] und Citronensäure [2-(Hydroxy)-1,2,3-propan-tricarbonsäure] mit 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyri midin {Trimethoprim} Säureadditionssalze, die ganz verschie dene Eigenschaften haben, bilden. Es war also für den Fach mann nicht vorauszusehen, daß vorteilhafte veterinärmedizi nische Zubereitungen gerade aus 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Trimethoprim-ci trat} hergestellt werden können.While own investigations were tried, others Acid addition salts of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} on the water soluble solid support to form a 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {tri methoprim} in the required concentration of and in water in a short time soluble, granulier get the product. The with tartaric acid, fumaric acid, Ma Acid adipic acid, acetic acid or hydrochloric acid tion salts of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -ben cyl] -pyrimidine {trimethoprim} are not required solubility, which is why they are used to make a gra purified product containing the 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'- -tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} in which he Contains necessary amount, are useless. Regarding the solubility were those with lactic acid, sulfuric acid or citric acid formed acid addition salts of 2,4- Di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {Trimethoprim} equally useful, the 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine-lactate {tri methoprim lactate} or 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] pyrimidine sulfate {trimethoprim sulfate} However, containing preparations did not have the required stability during storage. It is for the subject It is surprising that carboxylic acids are extremely similar chemical structure, that is tartaric acid [2,3-di- (hydroxy) - butanedicarboxylic acid], lactic acid [2- (hydroxy) -propionic acid] and citric acid [2- (hydroxy) -1,2,3-propane tricarboxylic acid] with 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyri midin {trimethoprim} acid addition salts that vary widely dene properties have. So it was for the subject man can not foresee that advantageous veterinary medicine nical preparations straight from 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'- tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {trimethoprim-ci kicked} can be made.
Vorteilhaft ist/sind der/die wasserlösliche(n) feste(n) Träger [ein] Mono- oder Disaccharid(e) oder [ein] Zucker alkohol(e) oder ein Gemisch derselben. Vorzugsweise ist das beziehungsweise ein Monosaccharid D-Glucose. Es ist bevorzugt, daß das beziehungsweise ein Disaccharid Lactose [4-β-D-Galactosyl-(1,5)-D-glucose (1,5)] ist. Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise ein Zuckeralkohol Mannit ist.Advantageously, the water-soluble solid (s) is (are) Carrier [a] Mono- or disaccharide (s) or [a] sugar alcohol (s) or a mixture thereof. Preferably or a monosaccharide D-glucose. It is preferred that the or a Disaccharide lactose [4-β-D-galactosyl- (1,5) -D-glucose (1,5)] is. Further, it is preferable that the or a Sugar alcohol mannitol is.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Zuberei tungen den/die festen, wasserlöslichen Träger und das 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimi din-citrat {Trimethoprim-citrat} in Gewichtsverhältnissen von 25 bis 50 : 1.Preferably, the Zuberei invention contain the solid, water-soluble carrier and the 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimi din-citrate {trimethoprim-citrate} in weight ratios from 25 to 50: 1.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen beträgt zweck mäßig der Mengenanteil des wasserlöslichen, festen Trä gers 50 bis 89 Gew.-% und der Mengenalteil des/der gegebe nenfalls vorliegenden Zusatzstoffe[s] bis zu 30 Gew.-%.In the preparations of the invention is purpose moderately the proportion of water-soluble, solid Trä gers 50 to 89 wt .-% and the Mengenaleteil of / the given optionally present additives [s] up to 30 wt .-%.
Zweckmäßig ist das Gewichtsverhältnis des Natriumsal zes von N-[6-(chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfa chlorpyridazin} zum 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(meth oxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Trimethoprim-citrat}, aus gedrückt als 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-ben zyl)-pyrimidin {Trimethoprim}, 4,5 : 1 bis 5,5 : 1, vor zugsweise 4,9 : 1 bis 5,1 : 1.Appropriately, the weight ratio of Natriumsal of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamide {sulfa chloropyridazine} to 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (meth oxy) benzyl] pyrimidine citrate {trimethoprim citrate}, from pressed as 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -ben zyl) -pyrimidine {trimethoprim}, 4.5: 1 to 5.5: 1 preferably 4.9: 1 to 5.1: 1.
Sehr gut eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitun gen zur oralen Verabreichung, insbesondere im Trinkwasser gelöst.The preparations according to the invention are very suitable for oral administration, especially in drinking water solved.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1,6 bis 3,3 Gew.-% 2,4- Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, bezogen auf die gesamte herzustellende Zu bereitung, in Gegenwart von Wasser mit Citronensäure umge setzt werden, die erhaltene Lösung von 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Tri methoprim-citrat} auf die Oberfläche von Teilchen eines wasserlöslichen, festen Trägers aufgebracht wird und die Teilchen getrocknet und mit 8,4 bis 16,7 Gew.-% das Na triumsalzes von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin}, bezogen auf die gesamte herzustel lende Zubereitung, vermischt werden.The invention also provides a method for Preparation of the preparations according to the invention, which characterized in that 1.6 to 3.3% by weight 2,4- Di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {Trimethoprim}, based on the total Zu to be produced prepared in the presence of water with citric acid the resulting solution of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine citrate {tri methoprim citrate} on the surface of particles of a water-soluble, solid support is applied and the Particles dried and with 8.4 to 16.7 wt .-% Na trium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] sulfanilamide {Sulfachlorpyridazin}, based on the total herzustel mixing preparation.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens wird 1 Gew.-Teil 2,4-Di-[amino]-5- 3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} mit 0,5 bis 2,5 Gew.-Teilen Citronensäure in 10 bis 50 Gew.-Teilen Wasser bei 40 bis 80°C umgesetzt.According to an expedient embodiment of the invention 1 part by weight of 2,4-di- [amino] -5- 3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} with 0.5 to 2.5 parts by weight of citric acid in 10 to 50 Parts by weight of water reacted at 40 to 80 ° C.
Gegebenenfalls wird der wasserlösliche, feste Träger mit Poly-(vinyl-pyrrolidon) vorbehandelt.Optionally, the water-soluble, solid carrier pretreated with poly (vinyl-pyrrolidone).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens wird zur Vermeidung des Aneinander klebens von Teilchen des Endproduktes der mit 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Tri methoprim-citrat} überzogene, getrocknete, wasserlösliche, feste Träger außer mit dem Natriumsalz von N-6-(Chlor)-pyri dazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin} mit Sili ciumdioxyd vermischt.According to an advantageous embodiment of the inventions The method according to the invention is used to avoid contact with each other sticking of particles of the final product with 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {tri methoprim citrate} coated, dried, water-soluble, solid supports except with the sodium salt of N-6 (chloro) pyri dazin-3-yl] sulfanilamide {sulfachloropyridazine} with silicene ciumdioxyd mixed.
Es ist vorteilhaft, den wasserlöslichen, festen Träger mit sehr geringem Wassergehalt oder noch besser in wasser freier Form zu verwenden.It is advantageous to use the water-soluble, solid carrier with very low water content or even better in water to use free form.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens werden die erfindungsgemäßen Zuberei tungen wie folgt hergestellt:According to a preferred embodiment of the invention In accordance with the method of the invention Zuberei manufactured as follows:
1 Gew.-Teil 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} wird in 10 bis 50 Gew.- Teilen Wasser in Gegenwart von 0,5 bis 2,5 Gew.-Teilen Citronensäure bei 40 bis 80°C gelöst. Da eine wäßrige Lö sung hergestellt wird, kann die Citronensäure entweder in wasserfreier Form oder als Monohydrat eingesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird auf die Oberfläche der Teilchen von 25 bis 100 Gew.-Teilen eines wasserlöslichen, festen Trägers aufgebracht, wobei hinsichtlich des Trägers die obigen Bevorzugungen gelten. Gegebenenfalls wird der Träger mit 0,5 bis 5 Gew.-Teilen Poly-(vinyl)-pyrrolidon) vorbe handelt. Bevorzugt wird der wasserlösliche, feste Träger mit der wäßrigen Lösung von 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Trimethoprim-ci trat} geknetet, und die erhaltene nasse Masse granuliert.1 part by weight of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) - benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} is added in 10 to 50% by weight. Divide water in the presence of 0.5 to 2.5 parts by weight Citric acid dissolved at 40 to 80 ° C. Since an aqueous Lö Citric acid can be prepared either in anhydrous form or used as a monohydrate. The resulting solution is applied to the surface of the particles from 25 to 100 parts by weight of a water-soluble, solid Carrier applied, with respect to the carrier the above preferences apply. Optionally, the carrier becomes with 0.5 to 5 parts by weight of poly (vinyl) -pyrrolidone) vorbe is. The water-soluble solid carrier is preferred with the aqueous solution of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'- tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {trimethoprim-ci kneaded}, and the obtained wet mass granulated.
Nach einer zweckmäßigen Granulierverfahrensweise wird wie folgt vorgegangen. Die Masse wird durch ein Sieb ge drückt. Die nassen Teilchen werden getrocknet, und die we niger als 1 Gew.-% Wasser enthaltenden Teilchen werden ge siebt und/oder gemahlen. Schließlich wird das Pulver, des sen Teilchengröße niedriger als 0,5 mm ist, mit dem Natrium salz von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfa chlorpyridazin}, dessen feste Teilchen ebenfalls kleiner als 0,5 mm sind, und gegebenenfalls mit Siliciumdioxyd ver mischt. Das erhaltene Pulvergemisch kann erneut gemahlen werden.After a convenient Granulierverfahrensweise is proceed as follows. The mass is ge through a sieve suppressed. The wet particles are dried, and the we Less than 1 wt .-% water-containing particles are ge sieves and / or ground. Finally, the powder, the particle size is less than 0.5 mm, with the sodium salt of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamide {sulfa chlorpyridazine}, whose solid particles are also smaller than 0.5 mm, and optionally with silica ver mixed. The resulting powder mixture can be ground again become.
Zur Behandlung von Tieren kann die erfindungsgemäße veterinärmedizinische Zubereitung zum Trinkwasser der Tiere zugegeben werden. Zweckmäßig werden als Mengenverhältnisse des Trinkwassers zur erfindungsgemäßen Zubereitung minde stens 100 : 1, vorzugsweise 1000 : 1, verwendet. Die er findungsgemäßen Zubereitungen lösen sich schnell - in 1 bis 2 Minuten -, und es wird eine klare oder in Gegenwart von Siliciumdioxyd opalisierende Lösung erhalten. Das Trink wasser, das die antibakteriell wirksamen Wirkstoffe der er findungsgemäßen Zubereitung enthält, eignet sich gut zur Behandlung von großen Tiergruppen, die bakterielle Infek tionen haben. Die Behandlung von Tieren mit wäßrigen Lösun gen der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist sehr einfach, wirtschaftlich und wirksam. Infolge der hohen Verdünnung des zu verwendenden Trinkwassers soll eine verhältnismäßig kleine Menge der erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Zubereitung an den Ort der Verwendung transportiert werden.For the treatment of animals, the inventive veterinary preparation for the drinking water of the animals be added. Be useful as ratios the drinking water for the preparation according to the invention minde at least 100: 1, preferably 1000: 1. He inventive preparations dissolve quickly - in 1 to 2 minutes - and it will be a clear or in the presence of Silica opalizing solution obtained. The drinking water, which is the antibacterial active ingredients of the he Contains inventive composition, is well suited for Treatment of large groups of animals, the bacterial Infek have. The treatment of animals with aqueous solution conditions of the preparations according to the invention is very simple, economical and effective. As a result of high dilution the drinking water to be used should be a relative small amount of the veterinary according to the invention Preparation to be transported to the place of use.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen veterinärmedizini schen Zubereitungen wird durch den Wassergehalt wesentlich beeinflußt. Bei eigenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß die Stabilität des Natriumsalzes von N-[6-(Chlor)-pyri dazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin} beibehalten wird, wenn der Wassergehalt der Zubereitung nicht höher als 1 Gew.-% ist. Deshalb werden die granulierten, mit 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin- citrat {Trimethoprim-citrat} überzogenen Trägerteilchen zweckmäßig solange getrocknet, bis der Wassergehalt unter 1 Gew.-% sinkt. Im Hinblick auf diese Einstellung des Was sergehaltes der granulierten, mit 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin-citrat {Tri- methoprim-citrat} überzogenen Trägerteilchen kann/können die Citronensäure und/oder der wasserlösliche Träger sowohl in nassem als auch in wasserfreiem Zustand eingesetzt wer den.The stability of veterinary medicine according to the invention preparations is essential due to the water content affected. In our own investigations it was found that the stability of the sodium salt of N- [6- (chloro) pyrr dazin-3-yl] sulfanilamide {sulfachlorpyridazine} if the water content of the preparation is not higher than 1% by weight. Therefore, the granulated, with 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine citrate {trimethoprim citrate} coated carrier particles expediently dried until the water content is below 1% by weight decreases. In view of this attitude of what content of the granules, with 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine citrate {tri methoprim citrate-coated carrier particles can / may the citric acid and / or the water-soluble carrier both used in wet as well as in an anhydrous state who the.
Die erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Zubereitun gen, deren Wassergehalt nicht höher als 1 Gew.-% liegt, sind äußerst stabil: Sie können bei 40°C 90 Tage lang ohne Schädi gung oder Verfärbung gelagert werden.The veterinary preparations according to the invention conditions whose water content is not higher than 1% by weight Extremely stable: You can do without damage at 40 ° C for 90 days storage or discoloration.
Eine erfindungsgemäße veterinärmedizinische Zubereitung und ein Präparat in Anlehnung an die US-PS 4 470 978 als Vergleichszubereitung wurden bezüglich der Wasserlöslich keit einander gegenübergestellt. Das Beispiel 1 der US-PS 4 470 978 wurde ohne Zugabe von Phenoxyäthanol nachgear beitet. Damit hatte das als Vergleichszubereitung heran gezogene Pulvergemisch die folgende Zusammensetzung:A veterinary preparation according to the invention and a preparation based on U.S. Patent 4,470,978 as Comparative formulations were soluble in water faced each other. Example 1 of the US-PS 4,470,978 was nachgear without the addition of phenoxyethanol beitet. This had as a comparison preparation zoom drawn powder mixture has the following composition:
Eine Probe des erhaltenen Pulvergemisches wurde in Wasser in der im Beispiel 6 der US-PS 4 470 978 beschriebenen Weise (siehe Beispiel 6, Behandlung 3) gelöst, um eine Lö sung mit einer Konzentration von 0,5 g/l zu erhalten. Es wurde also 0,5 g des obigen Pulvergemisches in ein 1 l Be cherglas, das 1 l Leitungswasser von 20 bis 22°C enthielt, eingebracht, die Flüssigkeit wurde alle 5 bis 10 Minuten mit einem Glasstab gerührt, und die für das vollständige Lösen erforderliche Zeit wurde bestimmt.A sample of the resulting powder mixture was poured into water in the example described in Example 6 of US Patent 4,470,978 Weise (see Example 6, treatment 3) solved to a Lö To obtain a solution with a concentration of 0.5 g / l. It So was 0.5 g of the above powder mixture in a 1 l Be glass containing 1 liter of tap water at 20 to 22 ° C, introduced, the liquid was every 5 to 10 minutes Stirred with a glass rod, and for the full Solving required time was determined.
In gleicher Weise wurde auch die erfindungsgemäße ve terinärmedizinische Zubereitung geprüft. So wurden 3,0 g der nach Beispiel 3 hergestellten erfindungsgemäßen Zube reitung in ein 1 l Becherglas, das 1 l Leitungswasser von 20 bis 22°C enthielt, eingebracht, die Flüssigkeit wurde mit einem Glasstab 1-mal gerührt, und die für das vollstän dige Lösen erforderliche Zeit wurde bestimmt. In the same way, the invention was ve terinärmedizinische preparation tested. So were 3.0 g the invention prepared according to Example 3 Zube Prepare in a 1 liter beaker containing 1 liter of tap water 20 to 22 ° C, introduced, the liquid was Stirred with a glass rod 1 time, and for the complete required time was determined.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.The results obtained are in the following table compiled.
Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungs gemäße, veterinärmedizinische Zubereitung in Wasser sich 60-mal schneller als die bekannte Vergleichszubereitung löste.From the above table shows that the fiction proper, veterinary preparation in water itself 60 times faster than the known comparative preparation dissolved.
Die Erfindung wird an Rand der folgenden Beispiele nä her erläutert. The invention will be apparent from the following examples her explained.
Es wurden 1,5 g Citronensäure, 2,0 g 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und 8,0 ml Wasser in einem 100 ml Becherglas bei 75°C bis zum Lösen gerührt. Mit der erhaltenen wäßrigen Lösung von 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin- citrat {Trimethoprim-citrat} wurden 81 g wasserfreie Glu kose geknetet, und die nasse Masse wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,0 mm gesiebt. Die erhaltenen nas sen Granulate wurden auf einer Platte bei 60°C bis zur Er reichung eines Wassergehaltes von 1 Gew.-% getrocknet. Die trockenen Granulate wurden durch ein Sieb mit einer Ma schenweite von 0,5 mm gesiebt und dann mit 10 g des Natrium salzes von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sul fachlorpyridazin} vermischt, und das erhaltene Gemisch wur de erneut durch dasselbe Sieb gedrückt.1.5 g of citric acid, 2.0 g of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} and 8.0 ml of water in a 100 ml beaker at 75 ° C to stirred to dissolve. With the obtained aqueous solution of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine Citrate {trimethoprim citrate} was 81 g anhydrous Glu kneaded, and the wet mass was passed through a sieve a mesh size of 1.0 mm sieved. The obtained nas sen granules were on a plate at 60 ° C until Er reaching a water content of 1 wt .-% dried. The dry granules were passed through a sieve with a Ma sieved 0.5 mm and then with 10 g of sodium salts of N- [6- (chloro) -pyridazin-3-yl] sulfanilamide {Sul Fachlorpyridazin} mixed, and the resulting mixture wur De pressed again through the same sieve.
Wenn 1 g dieser Zubereitung zu 1 l Wasser zugegeben wurde, wurde nach 1 Minute eine klare Lösung erhalten.When 1 g of this preparation is added to 1 liter of water was clear after 1 minute, a clear solution was obtained.
Das Produkt wurde bei 40°C 90 Tage lang gelagert. Es konnte keine Änderung des Äußeren, der Löslichkeit und des Wirkstoffgehaltes festgestellt werden.The product was stored at 40 ° C for 90 days. It could not change the appearance, the solubility and the Active ingredient content can be determined.
Es wurden 240 g wasserfreie Glukose und 270 g Mannit in einem Mischer (Typ M5 von Lödige) 5 Minuten lang homoge nisiert. Dem homogenen Pulvergemisch wurde eine Lösung von 12,0 g 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]- pyrimidin {Trimethoprim} und 9,0 g Citronensäure in 50 ml destilliertem Wasser bei 70 bis 75°C in mehreren Portionen unter Rühren zugegossen. Das Gemisch wurde noch 10 Minu ten geknetet, und die erhaltenen Granulate werden in einer Fluidisationstrockenanlage von Uniglatt, in welche die Luft bei 70°C eingeführt wurde, getrocknet. Das Trocknen dauerte etwa 30 Minuten, bis der Wassergehalt der Granulate unter 1 Gew.-% gesunken war. Die trockenen Granulate wurden in einer oszillierenden Granuliermaschine von Erweka durch ein säurebeständiges Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm ge siebt.There were 240 g of anhydrous glucose and 270 g of mannitol in a mixer (type M5 from Lödige) for 5 minutes homoge nized. The homogeneous powder mixture was a solution of 12.0 g of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] - pyrimidine {trimethoprim} and 9.0 g of citric acid in 50 ml distilled water at 70 to 75 ° C in several portions poured in with stirring. The mixture was left for 10 minutes kneaded, and the resulting granules are in a Fluidization drying plant of Uniglatt, in which the air was introduced at 70 ° C, dried. The drying took about 30 minutes, until the water content of the granules is below 1 wt% had dropped. The dry granules were in an oscillating Granuliermaschine of Erweka by a Acid-resistant sieve with a mesh size of 0.5 mm ge seventh.
Den erhaltenen 510 g Granulat, die 11,5 g 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} enthielten, wurden 57,5 g des Natriumsalzes von N-[6-(Chlor)- pyridazin-3-yl]-sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin} und 3,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd zugesetzt. Das Pulverge misch wurde in einer Mühle (Typ LU 100) unter Verwendung eines Siebes mit einer Maschenweite von 2 mm gemahlen.The resulting 510 g of granules containing 11.5 g of 2,4-di- [amino] - 5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) -benzyl] -pyrimidine {trimethoprim} 57.5 g of the sodium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] sulfanilamide {sulfachlorpyridazine} and Added 3.0 g of colloidal silica. The powder Mixture was in a mill (type LU 100) using a sieve with a mesh width of 2 mm.
Das erhaltene Produkt hatte dieselbe Stabilität und Löslichkeit wie die Zubereitung des Beispieles 1.The product obtained had the same stability and Solubility as the preparation of Example 1.
Es wurden 830 g Mannit und 30 g Poly-(vinyl-pyrrolidon) (Typ K-30) in einem Laboratoriumsmischer (Typ M5 von Lödige) 3 Minuten lang homogenisiert. Dem homogenen Gemisch wurde eine Lösung von 20 g 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(meth oxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und 15 g Citronensäu re-monohydrat in 150 ml Wasser bei 65 bis 70°C unter stän digem Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde noch 5 Minuten fortgesetzt, und die Masse wurde in einer Granuliermaschine von Erweka durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,0 mm gesiebt. Die nassen Granulate wurden auf den Platten eines dampfbeheizten Trockners bei 60°C bis zum Erreichen eines Wassergehaltes unter 1,0 Gew.-% getrocknet. Dann wurden die trockenen Granulate durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm gesiebt, und den erhaltenen Granulaten wurden 100 g des Natriumsalzes von N-[6-(Chlor)-pyridazin-3-yl]- sulfanilamid {Sulfachlorpyridazin} und 5 g kolloidales Siliciumdioxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Mi scher von Lödige 5 Minuten lang homogenisiert und dann in einer Mühle von Alpin unter Verwendung eines Siebes mit einer Maschenweite von 3 mm gemahlen.There were 830 g of mannitol and 30 g of poly (vinylpyrrolidone) (Type K-30) in a laboratory mixer (type M5 from Lödige) Homogenized for 3 minutes. The homogeneous mixture was a solution of 20 g of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (meth oxy) benzyl] pyrimidine {trimethoprim} and 15 g citric acid Re-monohydrate in 150 ml of water at 65 to 70 ° C under stän added to stirring. Stirring was still 5 minutes continued, and the mass was in a granulator Erweka through a sieve with a mesh size of 1.0 mm sieved. The wet granules were placed on the plates of a Steam-heated dryer at 60 ° C until reaching a Water content below 1.0 wt .-% dried. Then the dry granules through a sieve with a mesh size of 0.6 mm, and the resulting granules were 100 g of the sodium salt of N- [6- (chloro) pyridazin-3-yl] - sulfanilamide {sulfachlorpyridazine} and 5 g of colloidal Silica added. The mixture was in a Mi Homogenised by Lödige for 5 minutes and then in a mill of alpine using a sieve with a mesh size of 3 mm.
Das erhaltene Produkt wurde bei 40°C 90 Tage lang ge lagert. Es konnte keine Änderung des Äußeren, der Löslich keit und des Wirkstoffgehaltes festgestellt werden.The resulting product was stirred at 40 ° C for 90 days outsourced. There could be no change of appearance, solubility and content of the active substance.
Claims (11)
- a) 1,6 bis 3,3 Gew.-% 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl)-pyrimidin-citrat {Tri methoprim-citrat}, ausgedrückt als 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, bezogen auf die gesamte Zuberei tung, welche auf die Oberfläche von Teilchen eines wasserlöslichen, festen Trägers aufgebracht sind, und
- b) 8,4 bis 16,7 Gew.-% des Natriumsalzes des N-[6- Chlor)-pyridazin-3-yl]-sulfanilamides {Sulfa chlorpyridazines}, bezogen auf die gesamte Zube reitung, enthalten.
- a) 1.6 to 3.3% by weight of 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine citrate {trimethoprim citrate}, expressed as 2,4-di- [amino] -5- [3 ', 4', 5'-tri- (methoxy) benzyl] -pyrimidine {trimethoprim}, based on the total preparation, which are applied to the surface of particles of a water-soluble solid support, and
- b) 8.4 to 16.7 wt .-% of the sodium salt of N- [6-chloro-pyridazin-3-yl] -sulfanilamides {Sulfa chlorpyridazines}, based on the entire preparation preparation containing.
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