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DE4216003A1 - Dissoziierte kompetitive Progesteronantagonisten - Google Patents

Dissoziierte kompetitive Progesteronantagonisten

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DE4216003A1
DE4216003A1 DE19924216003 DE4216003A DE4216003A1 DE 4216003 A1 DE4216003 A1 DE 4216003A1 DE 19924216003 DE19924216003 DE 19924216003 DE 4216003 A DE4216003 A DE 4216003A DE 4216003 A1 DE4216003 A1 DE 4216003A1
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DE
Germany
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phenylene
hydroxy
androsten
ovulation
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Withdrawn
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DE19924216003
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Eckhard Ottow
Krzysztof Chwalisz
Ulrich Klar
Horst Michna
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die beiden Verbindungen 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy­ prop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on(I) und 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)- o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-andro­ sten-3-on(II).
11β,19-o-Phenylen-überbrückte Steroide, die insbesondere stark kompetitive Progesteron-antagonistische Wirksamkeit bei gegen­ über der Vergleichsverbindung 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hy­ droxy-17α-(propin-1-yl)-4,9(10)-estradien-3-on (RU 486; EP-A- 0 057 115) erheblich verminderter antiglucocorticoider Aktivität aufweisen, sind erstmals in der DE-A-37 08 942 (EP-A-0 283 428) beschrieben.
Die Verbindungen I und II sind im Umfang der allgemeinen Formel der EP-A-0 283 428 enthalten, sie finden aber dort namentlich und beispielhaft keine Erwähnung.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die beiden Verbindungen I und II überraschenderweise ausgeprägte peripher selektive Wirksamkeit besitzen; das bedeutet, daß bei Verbindung I und II die Wirkung auf das Endometrium sehr stark ausgeprägt ist, während bei der betreffenden Dosis keine oder nur geringe zentrale Wirkung über die hypophysär-ovarielle Achse beobachtet wird.
Derartige kompetitive Progesteronantagonisten können auch als dissoziiert bezeichnet werden, da bei einer bestimmten Schwel­ lendosis Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, wäh­ rend die Ovulation (zentrale Wirkung) nicht gehemmt wird. Der Quotient aus ovulationshemmender und abortiver Dosis (Dissoziationsfaktor) kann als ein Maß für die Dissoziation die­ nen. Er variiert je nach Spezies und sollte für einen dissozi­ ierten kompetitiven Progesteronantagonisten (ermittelt an der Ratte nach peroraler Applikation) ungefähr bei 30 oder darüber liegen.
Ein Vorteil dissoziierter kompetitiver Progesteronantagonisten liegt darin, daß sie zur Erzielung endometrialer Effekte höher dosiert werden können, ohne daß die Ovulation gehemmt wird; es bleibt dadurch beim normalen Zyklusverlauf.
Sie sind besonders geeignet zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Frau für die Inhibierung der Entwicklung von en­ dometrialen Drüsen, deren Funktion für die Implantation eines befruchteten Eies im Uterus Voraussetzung ist. Derartige Mittel können zur Empfängnisverhütung (Implantationshemmung) für die Frau dienen (gleichzeitig eingereichte deutsche Patentanmeldung P . . . . . .). Die einzelnen Dosierungseinheiten, die vorzugsweise alle 4 bis 10 Tage in regelmäßigen Abständen appliziert werden, enthalten jeweils eine Dosis, die zur Ovulationshemmung sowie Abortauslösung nicht ausreicht.
Zur Bestimmung der ovulationshemmenden Dosen kompetitiver Proge­ steronantagonisten wird der nachstehend beschriebene Ovula­ tinshemmtest an der Ratte durchgeführt; die jeweiligen abortiv wirksamen Dosen ergeben sich aus dem bekannten (z. B. EP-A-0 283 428) Rattenabortivtest.
Die ermittelten Dissoziationsfaktoren betragen danach
Für die beiden Verbindungen I und II wurde außerdem gefunden, daß sie bei außerordentlich starker abortiver Wirksamkeit (Verbindung I ist bei einer täglichen Dosis von 0,1 mg und Ver­ bindung II bei einer solchen von 0,3 mg an der Ratte noch voll abortiv wirksam) gleichzeitig nicht antiglucocorticoid wirksam sind. Dies ergibt sich aus dem Thymolyse-Test auf antiglucorti­ coide Wirkung (EP-A-0 283 428).
Die Herstellung der Verbindungen I und II erfolgt gemäß der in der EP-A-0 283 428 beschriebenen Syntheseroute und wie in den nachstehenden Beispielen angegeben ist.
Ovulationshemmtest bei der Ratte Prinzip der Methode
Zum Nachweis ovulationshemmender Substanzen ist die Ratte insofern gut geeignet, als die spontanovuliert und der Zyklus sich anhand von Vaginalabstrichen leicht beobachten läßt. Dies bietet die Möglichkeit auch während der Behandlungsphase den Verlauf des Versuchs zu kontrollieren.
Versuchsdurchführung Tiermaterial
Weibliche Ratten im Gewicht von 190-210 g, pro Dosis 6 Tiere. Die Tiere werden in Makrolonkäfigen in kontrolliert belichteten Räumen (10 Std. Dunkelheit : 14 Std. Helligkeit) gehalten, mit einer Standard-Diät (pelletriertes Rattenfutter) ernährt und mit Leitungswasser ad libitum getränkt.
Formulierung und Applikation der Testsubstanz
Die Testsubstanzen werden in Benzylbenzoat/Rizinusöl (1+9 v/v) gelöst und die tägliche Dosis in einem Volumen von 0.2 ml s.c. appliziert.
Bei oraler Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj® in 100 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung) suspendiert und die Tagesdosis in einem Volumen von 0.5 ml verabreicht.
Versuchsansatz
Es werden zwei Zyklen anhand von Vaginalabstrichen vor Versuchsbeginn beobachtet. Nur Tiere mit einem regelmäßigen 4-Tage-Zyklus kommen in den Versuch. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen erfolgt randomisiert. Im Metoestrus beginnend, wird die Testsubstanz über 4 Tage (Tag 1-4) appliziert und weiterhin der Zyklus kontrolliert.
An Tag 4 (nach der Applikation) werden Tiere, die beim Vaginalabstrich einen Östrus oder Metoestrus haben, einseitig unter Äthernarkose ovarektomiert. Von den Tuben werden Quetschpräparate angefertigt und mikroskopisch auf das Vorhandensein von Eizellen untersucht. Am Tag 5 werden alle Tiere (intakte und halbseitig ovarektomierte) mit CO2-Gas getötet, die Tuben präpariert und in gleicher Weise untersucht.
Auswertung
In den einzelnen Dosierungsgruppen wird der Prozentsatz der Tiere ermittelt, bei denen die Ovulation gehemmt war.
Beispiel 1 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on a) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-an­ drostan-5α,17β-diol 1
(PCT Anmeldung PCT/DE88/00150; Beispiel 18a).
50 g 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-androstan-5α,17β-di­ ol1 werden unter Schutzgas in 1,75 l Tetrahydrofuran gelöst (leicht trübe Lösung) und bei 0°C mit 71,3 ml n-Butyllithiumlösung (1,6 in in Hexan) versetzt. Nach 30minütigem Rühren werden 22,8 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluor-1-butansulfonylfluorid (∼90%) zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und eine Stunde intensiv nach­ gerührt. Anschließend wird nach Zugabe von Ethylacetat die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 90,9 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. 1,9 g des Nonaflats werden an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chro­ matographiert. Man erhält 1,27 g der reinen Titelverbindung als weißen Schaum.
Fp.: 132-133°C; [α]D 22+15,4° (CHCl3; c=0,525).
b) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-5α-hydroxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o- phenylen)-androstan-17-on
Zu einem Gemisch aus 210 ml Pyridin und 600 ml Methylenchlorid werden bei 0°C por­ tionsweise 63 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend werden 89 g des unter a) darge­ stellten Nonallats, gelöst in 250 ml Methylenchlorid, bei der gleichen Temperatur zu­ getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung des Rührens dekantiert man die überstehende Phase ab und wäscht den Rückstand mehrmals gründlich mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit 0,5 m Natriumhydroxidlösung von den restlichen anorganischen Bestandteilen weitgehend befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt (Entfernung des Py­ ridins durch azeotrope Destillation mit Toluol). Durch Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 61,9 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. Kristallisation aus Ethylacetat führt zu 55,7 g.
Fp.: 176-177°C; [α]D 22+25,3° (CHCl3; c=0,520).
c) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)- 17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diol
1 l absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Schutzgas mit 73,5 ml 2-(2-Propinyl­ oxy)tetrahydro-2H-pyran versetzt. Anschließend werden zu dieser Lösung 328 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zuge­ tropft. Nach 30minütigem Rühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 50 g des unter b) dargestellten Ketons, gelöst in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 30 Minuten nachrühren. Danach wird das Reak­ tionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid­ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rück­ stand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 50,3 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
d) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17α-[3-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diol 2
S. Takahashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989).
50 g des unter c) dargestellten Nonaflats werden in einem Gemisch aus 400 ml Toluol und 155 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 1,44 g Tetrakis(triphenyl­ phosphin)palladium(0), 5,33 g Lithiumchlorid, 78 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 13,1 g 4-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzonitril2 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge­ trocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 38 g der Titelverbindung als gelb­ lichen Schaum.
[α]D 22 = -36,5° (CHCl3, c=0,515).
e) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-4- androsten-3-on
37 g des unter d) dargestellten Ketals werden in 950 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 95 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (ba­ sischer pH-Wert) und der größte Teil des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methy­ lenchlorid wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat /Hexan chromatographiert. Man erhält 23,8 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
f) 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on
23 g des unter e) dargestellten Propargylalkohols werden unter Schutzgas in 825 ml Te­ trahydrofuran gelöst, mit 23 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 2,3 g Palla­ dium (10%ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Auf­ nahme eines Äquivalents Wasserstoff (Zusätzlich DC-Kontrolle !) wird das Reaktions­ gemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Tolu­ ol entfernt. Der Rückstand wird aus Aceton/Tetrahydrofuran und das so erhaltene Kristallisat nochmals aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Es werden 14,3 g der Titelverbindung als weißes Kristallisat erhalten.
Fp.: 265-266°C (unter Zersetzung); [α]D 22 +117,8° (CHCl3, c=0,500).
Beispiel 2 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on a) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-3,3-dimethyltrimethylendioxy-17α-[3-(tetra­ hydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diol
13,7 g des unter 1c) dargestellten Nonaflats werden in einem Gemisch aus 140 ml Toluol und 70 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 877 mg Tetrakis(triphe­ nylphosphin)palladium(0), 1,29 g Lithiumchlorid, 19 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 2,46 g Diethyl(3-pyridinyl)boran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/ Hexan chromatographiert. Man erhält 8,8 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
b) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α(3-hydroxyprop-1-inyl)-4- androsten-3-on
8,8 g des unter a) dargestellten Ketals werden in 250 ml Aceton gelöst und unter Schutz­ gas mit 5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (ba­ sischer pH-Wert) und der größte Teil des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methy­ lenchlorid wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Methylenchlorid extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/ Hexan chromatographiert. Man erhält 5,0 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
[α]D 22 = +48,6° (CHCl3; C=0,530).
c) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on
5 g des unter b) dargestellten Propargylalkohols werden unter Schutzgas in 200 ml Tetra­ hydrofuran gelöst, mit 5 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 500 mg Palladium (10%ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme ei­ nes Äquivalents Wasserstoff (zusätzlich DC-Kontrolle !) wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatogra­ phiert. Man erhält 3,4 g der Titelverbindung als gelblichen Schaum. Kristallisation aus Ethylacetat liefert 3,12 g weiße Kristalle.
Fp.: 219-221°C; [α]D 22 = +72,2° (CHCl3, c=0,505).

Claims (2)

1. 11β,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on.
2. 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4-androsten-3-on.
DE19924216003 1992-05-02 1992-05-12 Dissoziierte kompetitive Progesteronantagonisten Withdrawn DE4216003A1 (de)

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