DE4122585A1

DE4122585A1 - Verwendung einer peptidfraktion bei stoffwechselstoerungen mit gewichtsverlust

Info

Publication number: DE4122585A1
Application number: DE19914122585
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Rer Nat Kuhlmey
Original assignee: HORFERVIT PHARMA GmbH
Current assignee: HORFERVIT PHARMA GmbH
Priority date: 1991-07-08
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2011-07-09
Also published as: DE4122585C2

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Peptidfraktion bei Stoffwechselstörungen mit Gewichtsverlust.

Der Ernährungszustand von Patienten mit schweren Infektions krankheiten, aber auch bei der Krebstherapie und der Behandlung von AIDS, ist aus verschiedenen Gründen oft ein Problem.

Zum einen kann der Ernährungszustand bereits vor der Einlei tung von therapeutischen Maßnahmen wegen der Krankheit unzu reichend sein. Es ist daher erforderlich, den Ernährungszu stand zu verbessern, um dem Patienten weitere Behandlungen - wie chirurgischer Eingriff, Strahlenbehandlung oder Chemo therapie - zu ermöglichen.

Zum anderen kann sich der Ernährungszustand erst durch die Therapie verschlechtern, wie es gerade bei der Bestrahlung und der Chemotherapie von Tumorpatienten der Fall ist. Der Allge meinzustand und die subjektive Lebensqualität dieser Patienten sind erheblich beeinträchtigt.

Gerade Tumorpatienten können unter Anorexie leiden, die durch vom Tumor produzierte Anorexine induziert wird. Sie äußert sich durch Appetitverlust bzw. Änderung der Geschmacksempfin dung und damit verbunden einer verminderten reflektorischen Speichel- und Magensaftsekretion.

Ungünstig auf die Ernährungslage wirkt sich auch die katabole Stoffwechsellage des Tumorpatienten aus. Es kommt zu einem verstärkten Proteinabbau, bei gleichzeitig verringerter Albumin-Synthese (Munro, H.N., J. Amer. diet. Ass. 71, S. 380, 1977). Albumin entspricht etwa 61% des Gesamteiweißes des Blutplasmas, welches für den Stoffaustausch im Organismus verantwortlich ist.

Weiterhin ist die Glukoseverwertung gestört und der Fettsäu re-Umsatz erhöht. Das Körperfett nimmt rasch ab, und es entsteht Tumorkachexie.

Stoffwechselstorungen können z. B. durch 5-Hydroxytryptamin-3- Rezeptorblocker oftmals vermieden werden, so daß viele Patienten die Chemotherapie ohne die gefürchteten Nebenwirkungen erleben (Gallmeier et al., Münchner Medizinische Wochenschrift 133, S. 235ff. (1991)).

Weiterhin tritt bei nahezu allen Patienten im Verlauf einer fort schreitenden Tumorerkrankung zusätzlich eine Gewichtsabnahme auf. Es hat sich gezeigt, daß bei gleicher Tumorausbreitung Patienten mit Gewichtsverlust eine deutlich kürzere Überlebenszeit haben als Patienten ohne Gewichtsverlust. Weiter hat man in einigen Fällen beobachtet, daß das Ausmaß des Gewichtsverlustes ebenso den Chemo therapieerfolg beeinflußt wie das Stadium der Tumorerkrankung. Um diesem Gewichtsverlust entgegenzuwirken, kann mit Megestrolacetat die Tumorkachexie beeinflußt werden (Bernhard et al., Tumordiagnose und Therapie 12, S. 25ff. (1991). Als Nebenwirkungen traten jedoch Übelkeit, Erbrechen, Ödeme oder Venenthrombosen auf.

Wie diese Beispiel zeigen, ist es durchaus lohnenswert, sich nach zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten für Stoffwechselstörungen mit Gewichtsverlust umzusehen.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein Arzneimittel zu finden, das Appetit und Körpergewicht des Patienten steigert, ohne dabei Nebenwirkungen zu verursachen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe-gelöst durch Verwendung einer Peptidfraktion, gewonnen durch emzymatische Proteolyse von reti culo-endothelialreichen Organen und anschließender gelchromato graphischer Isolierung der Wirkstoffe. Ein solches Arzneimittel wird unter dem Namen "POLYERGA" vertrieben.

Möglichkeiten der Herstellung sind genauer in der DE-C 38 27 490 beschrieben.

Überraschenderweise hat sich in einer Vergleichsstudie gezeigt, daß bei Verabreichung dieses Arzneimittels krankheits- und thera piebedingte Stoffwechselstörungen reguliert werden, so daß insbe sondere die Nebenwirkungen der konventionellen Anti-Krebs-Therapie zu verbessern. Insgesamt konnte die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert werden.

Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde in einer Doppelblind- Placebo-kontrollierten Studie untersucht.

20 Patienten mit histologisch bestätigen Tumoren wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe wurde mit POLYERGA behandelt, während die andere Gruppe ein entsprechendes Placebo erhielt. Zusätzlich wurden alle Patienten konventioneller Anti-Krebs-Therapie unterworfen, in Form von Operation, Radiothera pie, Chemotherapie, Hormontherapie oder einer Kombination aus diesen Maßnahmen. Das Arzneimittel wurde als subkutane Injektionen dreimal wöchentlich verabreicht, zusätzlich durch tägliche orale Einnahme, und zwar dreimal pro Tag, ergänzt. In jeder Gruppe gab es jeweils einen Ausschluß aus der Studie (Patienten 4, 16 in der nachfolgend gewählten Bezeichnungsweise), so daß für die statisti sche Berechnung jeweils die Daten von neun Patienten zur Verfügung standen.

Die Erfolgsbeurteilung beruhte einerseits auf objektiven Meßpa rametern, wie dem Körpergewicht und dem Zubrod-Index, dessen Ver wendung zur Messung des Allgemeinzustandes von der WHO empfohlen wird, sowie Laborparametern, unter anderem dem Gesamtprotein im Blut. Andererseits wurde das subjektive Empfinden bezüglich Appetit und Schmerzempfinden sowie das subjektive Wohlbefinden der Patien ten verfolgt.

Dabei beschreibt der Zubrod-Index den allgemeinen Zustand des Patienten auf einer Skala von 0 bis 4, wobei 0 die normale körper liche Aktivität bedeutet, die 4 hingegen anzeigt, daß der Patient zu 100% krankheitsbedingt bettlägerig ist.

Vor der Behandlung mit POLYERGA bzw. dem Placebo wurde der Zustand des jeweiligen Patienten möglichst vollständig erfaßt. Die Tumore wurden gemäß der von der WHO empfohlenen TNM-Klassifikation nach Ausdehnung bzw. Größe des Primärtumors, Zustand bzw. Befall der regionären Lymphknoten und Fehlen bzw. Nachweis von Fernmestatasen eingeschätzt und klassifiziert. Neben den Laborparametern und dem Gewicht der Patienten wurde zusätzlich der jeweilige Status des Patienten auf der Zubrod-Skala festgehalten. Ebenso wurde die Lebensqualität, d. h. das subjektive Wohlempfinden, des Patienten aufgezeichnet. Als nachteilige Effekte wurden insbesondere Übel keit, Erbrechen und Appetitverlust ermittelt.

In den zwei Untersuchungsgruppen lag folgende Verteilung nach Geschlecht, Alter, Sitz und Typ des Tumors vor.

Tabelle 1

Übersicht der Patienten-Verteilung

Die Patientenzuordnung in die POLYERGA- und Placebo-Gruppe erfolgte gemäß dem Zufallsprinzip.

Die Patienten der zwei Gruppen wurden dann entsprechend dem Prüf protokoll unter anderem nach Laborparametern und Nebeneffekten beurteilt.

Tabelle 2 zeigt das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung in beiden Gruppen, wobei eine Aussage über den weiteren Verlauf wegen der kurzen Studiendauer von drei Monaten und der unterschiedlichen Verteilung der Tumore in den Vergleichsgruppen nicht möglich ist.

Tabelle 2

Ansprechen des Tumors

Objektive Parameter Gesamtprotein

Bei Krebspatienten tritt im Verlauf der Krankheit meist Gewichtsverlust und im fortgeschrittenen Stadium auch Kachexie auf. Verbunden damit kann auch eine Verminderung des Proteingehaltes des Blutes durch die verminderte Albumin-Synthese eintreten. Daher ist der Verlauf des Proteingehaltes des Blutes von besonderer Bedeutung auch für den weiteren Krankheitsverlauf. Die Serumwerte von Gesamtproteinen können daher ein wichtiger Indikator für das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sein.

Von der POLYERGA-Gruppe zeigten sieben von neun Patienten einen verbesserten Wert an Gesamtprotein. In der Placebo-Grup pe dagegen konnte nur bei zwei Patienten eine Erhöhung des Gesamtprotein-Gehaltes nachgewiesen werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Tabelle 3

Protein

Es gibt Φ₉ die berechneten Durchschnittswerte für alle neun Patien ten an. Erstaunlich ist, daß sieben von neun Patienten in allen relevanten Prüfparametern positive Verlaufszahlen zeigten. Daher wurden hier, ebenso - wie weiter unten beschrieben - bei der Ge wichtsbestimmung, zusätzliche Durchschnittswerte Φ₇ des Gesamtpro teins für diese sieben Patienten ermittelt. Ein Ansprechen erfolgte bereits jeweils innerhalb der ersten vier Wochen.

Gewichts-Verlauf

Die Verminderung des Körpergewichtes im Verlauf von schweren Infektionskrankheiten bedeutet meist eine Verschlechterung der Basis für möglicherweise kurative Therapien. Außerdem geht im fortgeschrittenen Stadium mit der Gewichtsverminderung eine Verringerung des Allgemeinzustandes einher.

Tabelle 4

Protein

Die Veränderung des Körpergewichtes entspricht allgemein auch einer Verbesserung oder Verringerung des Appetits. Sieben von neun Patienten in der POLYERGA-Gruppe nahmen an Gewicht zu, zwei verloren an Gewicht. In der Placebo-Gruppe zeigten nur zwei Patienten eine Gewichtszunahme, während sieben von neun Patienten an Gewicht verloren. Diese Beobachtungen entsprechen auch gut der Zunahme oder Abnahme an Gesamtprotein im Serum gemäß den Laborwerten.

Allgemeinzustand

Der Allgemeinzustand der Patienten wurde gemäß der Zubrod-Ska la bewertet und zwar vor Beginn der Studie und über den Zeitraum von drei Monaten in vierwöchigen Intervallen. Bei der Zubrod-Skala wurden die folgenden Kriterien für die Abstufung verwendet:

0: Normale körperliche Aktivität, keine besondere Pflege erforderlich,
1: mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, nicht bettlägerig,
2: arbeitsunfähig, meist selbstständige Lebensführung, wachsendes Ausmaß an Pflege und Unterstützung notwendig, weniger als 50% bettlägerig,
3: unfähig, sich selbst zu versorgen, kontinuierliche Pflege oder Hospitalisierung notwendig, rasche Progredienz des Leidens, mehr als 50% bettlägerig,
4: 100% krankheitsbedingt bettlägerig.

Tabelle 5 zeigt den Zustand des Patienten in dieser Abstufung vor und nach der Therapie.

Tabelle 5

Allgemeinzustand

In der Studie zeigte sich, daß sieben von neun Patienten in der POLYERGA-Gruppe einen verbesserten Allgemeinzustand zeigten, hingegen nur zwei von neun Patienten in der Placebo-Gruppe.

Subjektive Parameter Appetit

Der Appetit ist für Krebspatienten von übergeordneter Bedeu tung, da durch den Appetit die Nahrungsaufnahme und -verwer tung gesteuert bzw. durch die in Zusammenhang mit den von Tumoren produzierten Anorexinen gehemmt ist.

Der Appetit der Patienten wurde mittels folgender Abstufung bestimmt:

0: Normal
1: Geringer Gewichtsverlust
2: Verminderter Appetit für weniger als 1 Woche
3: Verminderter Appetit für mehr als 1 Woche
4: Vollständiger Appetitverlust

Die Wirkung von POLYERGA oder dem Placebo ist in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Appetit

Sechs von neun Patienten in der POLYERGA-Gruppe zeigten einen verbesserten Appetit, in der Placebo-Gruppe war der Appetit nur bei zwei Patienten verbessert.

Da alle Patienten auch der konventionellen Anti-Krebs-Therapie unterworfen waren, die bekannterweise Übelkeit und Erbrechen verursachen kann, wurden auch diese Nebeneffekte in beiden Gruppen aufgezeichnet. Am Schluß der zwölfwöchigen Therapie zeigte keiner der Patienten in der POLYERGA-Gruppe Übelkeit oder Erbrechen, jedoch drei von acht Patienten der Placebo-Gruppe, die zu Beginn der Therapie z. T. keine Beschwerden hatten.

Schmerzen

POLYERGA zeigte auch einen guten Einfluß auf die Beeinträchti gung der Patienten durch Schmerzen, wobei wiederum 7 von 9 Patienten nach der Behandlung mit POLYERGA einen geringeren Grad an Schmerzen angaben, während in der Placebo-Gruppe sechs von neun Patienten stärker an Schmerzen litten als zuvor.

Die Schmerzen wurden nach folgender Skala gemessen:

0: keine Schmerzen
1: Therapie noch nicht notwendig
2: vorübergehende Schmerzen, Therapie erforderlich
3: laufende Schmerzen, Therapie erforderlich
4: Schmerzen nicht beeinflußbar

Tabelle 7

Allgemeinzustand

Subjektive Lebensqualität

Die subjektive Lebensqualität wurde durch die Therapie mit Polyerga u. a. entsprechend der Appetitsteigerung und Verminderung des Schmerzempfindens sicherlich positiv beeinflußt. Man kann in gewisser Weise die Bewertung der subjektiven Lebensqualität als globale Beurteilung der Therapie durch den Patienten betrachten.

Es gibt verschiedene Skalen, wobei Bewertungen durch den Arzt bzw. auch durch den Patienten vorgesehen sind. Zur Anwendung gelangte in diese Studie folgende vereinfachte Skala:

0: Fühlt sich wohl
1: Fühlt sich nicht so wohl
2: Weiß nicht
3: Fühlt sich schlecht
4: Möchte sterben

Die Bewertungen der Patienten vor und nach der Behandlung sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8

Subjektive Lebensqualität

Bei der Bewertung der subjektiven Lebensqualität gaben 7 von 9 POLYERGA-Patienten eine Verbesserung ihrer Bewertung an, während in der Placebo-Gruppe nur 2 Patienten über eine Verbesserung berichteten.

Mit der durchgeführten randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Peptidfraktion (POLYERGA in Ampullen und Drageeform) bei Patienten mit verschiedenen Karzinomen untersucht.

Folgende Prüfparameter wurden erhoben:

- Anamnetische Daten
- Tumorspezifische Daten
- Gewicht
- zum Nachweis der Wirksamkeit: klinische Daten (Symptome) und allgemeiner Eindruck
- zum Nachweis der Verträglichkeit: das Auftreten uner wünschter Arzneimittelwirkungen
- Laborparameter, insbesondere das Gesamtprotein im Blut.

Zur Auswertung lagen die Daten von 20 Patienten vor. In die Auswer tung wurden 18 Patienten einbezogen, die über die gesamte Therapie dauer beobachtet werden konnten. Einer der Patienten mußte die POLYERGA-Therapie abbrechen, da er überempfindlich auf die Injek tionen reagierte. Ein Patient aus der Placebo-Gruppe konnte wegen seines fortgeschrittenen Zustandes die Therapie nicht fortsetzen.

Über den gesamten Versuchszeitraum besteht ein signifikanter Unter schied in der Gewichtsveränderung zwischen der POLYERGA-Gruppe und der Placebo-Gruppe; ein signifikant positiver Einfluß von POLYERGA im Vergleich zu dem Placebo ist statistisch gesichert.

Bei der Untersuchung der Laborwerte wurde beobachtet, daß sowohl bei den Patienten der POLYERGA-Gruppe als auch bei denen der Placebo-Gruppe eine signifikant positive Korrelation zwischen Gesamtprotein und Gewicht besteht.

Die mit POLYERGA behandelte Gruppe zeigte eindeutige Verbesse rungen sowohl bei objektiven Bewertungskriterien, wie Allge meinzustand des Patienten, Gewichtszunahme und verbesserten Laborwerten beim Gesamtprotein, als auch bei subjektiven Werten wie Appetit, Schmerzempfinden und Lebensqualität. In der Placebo-Gruppe hingegen schnitten die Patienten bis auf zwei Ausnahmen bei allen Bewertungskriterien schlechter ab. Ernsthafte Nebenwirkungen zeigten sich in keiner Gruppe.

Es wurde somit gezeigt, daß die Therapie mit POLYERGA eine sinn volle Ergänzung der sonstigen Möglichkeiten der Krebstherapie darstellt.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offen barten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims

Verwendung einer Peptidfraktion, gewonnen aus reticulo endothelialreichen Organen, bei Stoffwechselstörungen mit Gewichtsverlust.