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DE4111305A1 - Pharmazeutische zubereitung zur rektalen applikation, die ein 2-oxindol-l-carboxamid-derivat enthaelt - Google Patents

Pharmazeutische zubereitung zur rektalen applikation, die ein 2-oxindol-l-carboxamid-derivat enthaelt

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DE4111305A1
DE4111305A1 DE4111305A DE4111305A DE4111305A1 DE 4111305 A1 DE4111305 A1 DE 4111305A1 DE 4111305 A DE4111305 A DE 4111305A DE 4111305 A DE4111305 A DE 4111305A DE 4111305 A1 DE4111305 A1 DE 4111305A1
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oxindole
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polyethylene glycol
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MACK CHEM PHARM
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Description

Pharmazeutische Wirkstoffe werden in verschiedenen Formen wie Tabletten, Injektionslösungen oder Suppositorien appliziert. Suppositorien oder Zäpfchen sind pharmazeutische Zubereitungen, die in das Rektum eingeführt werden. Regelmäßig bestehen sie aus einer Suppositorienmasse, dem Wirkstoff bzw. den Wirkstoffen sowie, falls erforderlich, zusätzlichen Hilfsstoffen. Nach Schmelzen oder Auflösen des Suppositoriums erfolgt die Wirkstofffreigabe. Dabei muß der in dem Zäpfchen enthaltene Wirkstoff zunächst in der Rektalflüssigkeit, die üblicherweise äußerst gering ist (nur 1-3 ml), gelöst werden, um durch die Rektalwand absorbiert werden zu können.
2-Oxindol-1-carboxamid-derivate werden in der US-PS 45 56 672, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben. Diese Wirkstoffe weisen insbesondere antiinflammatorische und analgetische Wirkungen auf.
Es wurde festgestellt, daß 2-Oxindol-1-carboxamid-derivate nach der rektalen Applikation zu sehr unterschiedlichen Blutspiegelkurven führen. Unterschiede entstehen dadurch, daß manche Patienten den Wirkstoff gut, andere dagegen nur schlecht absorbieren können. Unterschiedliche Blutspiegelkurven können aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Es ist daher wünschenswert ein Zäpfchen zur Verfügung zu stellen, das bei der rektalen Applikation etwa die gleiche Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bewirkt, die nach peroraler Applikation erhalten werden kann.
Auf diese Weise kann vermieden werden, daß das einzelne Zäpfchen eine höhere Dosis des Wirkstoffes als die perorale Applikationsform enthalten muß, was bei kompletter Resorption bei gut absorbierenden Patienten zu Nebenwirkungen führen könnte. Somit ermöglicht ein Suppositorium, das eine komplette Resorption des Wirkstoffes bewirkt eine genauere und zuverlässigere Dosierung des Wirkstoffes.
Um etwa die gleiche Bioverfügbarkeit nach rektaler Applikation im Vergleich zu peroraler Applikation zu erreichen, können Absorptionsbeschleuniger eingesetzt werden; die auch Absorptionsenhancer genannten Verbindungen ermöglichen einen beschleunigten Übertritt der Wirkstoffe in das Blut durch die Darmwand.
Eine Aufstellung von verwendbaren Absorptionsbeschleunigern findet sich in der Literaturstelle "Enhancement of Rectal Drug Absorption" von E. J. van Hoogdalem, 1989. Verschiedene Vertreter der in dieser Literaturstelle genannten Absorptionsbeschleuniger wurden hinsichtlich der Wirksamkeit bei 2- Oxindol-1-carboxamid-derivaten getestet. Hierbei wurde festgestellt, daß durch die in der Literaturstelle genannten Absorptionsbeschleuniger keine nennenswerte Verbesserung der Bioverfügbarkeit erzielt werden konnte.
Auch bei Einstz der an sich bekannten Absorptionsbeschleuniger mußte etwa die 1,5- bis 3fache Menge Wirkstoff einer peroralen Dosis Wirkstoff in ein Zäpfchen eingearbeitet werden, um nach reaktaler Applikation gleich hohe Blutspiegelwerte zu erzielen, wie nach einer peroralen Dosis. Es konnte also auch bei Einsatz von an sich bekannten Absorptionsbeschleunigern nicht von dem aus dem Stand der Technik bekannten Erfordernis abgegangen werden, in ein Zäpfchen die 1,5- bis 3fache Menge Wirkstoff einer peroralen Dosis einzuarbeiten (H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978, S. 503).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Einarbeitung von Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon in die Suppositorien eine wesentliche Verbesserung der Bioverfügbarkeit erzielt werden kann, obwohl Pluronics® und auch Polyole keine nennenswerte Verbesserung der Bioverfügbarkeit brachten, und obwohl sonstige molekulardisperse Löslichkeitsvermittler ebenfalls keine wesentliche Verbesserung der Absorption brachten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Zubereitungen zur rektalen Applikation, die ein 2- Oxindol-1-carboxamid-derivat und als Adsorptiosbeschleuniger Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon enthalten.
Bei den im Rahmen der vorliegenen Erfindung bevorzugt eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivaten handelt es sich um Verbindungen der Formel I
oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin Y Wasserstoff oder Chlor ist, X 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Trifluormethyl oder 6-Trifluormethyl ist und worin R¹ Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)-methyl oder (2-Thienyl)- Methyl ist.
Besonders bevorzugt eingesetzt werden Verbindungen der Formel II
worin die Substituenten X, Y, und R¹ folgende Bedeutungen haben, entweder
  • a) X=Cl, Y=H, R¹=2-Thienyl oder
  • b) X=F, Y=Cl, R¹=2-Thienyl oder
  • c) X=H, Y=Cl, R¹=Benzyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt eingesetzt wird 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid, das in Form der Säure oder als wasserfreie poylmorphe Form A des Natriumsalzes vorliegt. Diese Verbindung weist die Formel III auf.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird Polyvinylpyrrolidon als Absorptionsbeschleuniger verwendet. In bevorzugter Weise wird Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 100-400 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt in einer Menge von 150-300 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats eingesetzt.
Auch Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 400 und 6000 werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Absorptionsbeschleuniger eingesetzt. Besonders bevorzugt eingesetzt werden dabei Mischungen verschiedener Polyethylenglykole mit unterschiedlichen mittleren Molekulargewichten. Bevorzugt weisen die pharmazeutischen Zubereitungen 80-99,99 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt 86-99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol bezogen auf das eingesetzte 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat auf.
Bei der Verwendung von Polyethylenglykolen wurde in Einzelfällen eine geringfügige Reizwirkung des Zäpfchens auf die Rektalschleimhaut festgestellt. Durch einen Zusatz von Polyoxyethylenstearinsäureester (z. B. Polyoxyl-30-stearat) mit einem Schmelzpunkt zwischen etwa 33 und 40°C konnte die Reizwirkung jedoch wesentlich vermindert werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen daher die pharmazeutischen Zubereitungen 10-89,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol, 10-89,99 Gewichtsprozent Polyoxyl-30-stearat und wenigstens 0,01 Gew.-% 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat auf.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die pharmazeutischen Zubereitungen 37-62,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol, 37-62,99 Gewichtsprozent Polyoxyl-30-stearat und wenigstens 0,01 Gew.-% 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat auf.
Auch der Einsatz einer Kombination von Polyethylenglykol und Polyvinylpyrrolidon als Absorptionsbeschleuniger ist möglich.
In bevorzugter Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Suppositorien oder Zäpfchen vor, wobei das einzelne Suppositorium 5-180 mg und bevorzugt 20-140 mg des 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats enthält.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wobei üblicherweise der Wirkstoff in eine Schmelze eingerührt wird. Diese Schmelze kann bestehen aus Polyethylenglykol, oder einer Mischung von Polyethylenglykol und Polyoxyl-30- stearat.
Bei der Herstellung von Suppositorien mit Polyvinylpyrrolidon werden in bevorzugter Weise der Wirkstoff und das Polyvinylpyrrolidon in einer Fettbase als Suppositorienmasse suspendiert. Derartige Zäpfchen werden besonders gut vertragen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Absorptionsbeschleuniger wird die rektale Bioverfügbarkeit auf Werte von wenigstens ca. 90%, verglichen mit Werten oraler Applikation erhöht. Es ist daher bei Einsatz der erfindungsgemäßen Absorptionsbeschleuniger nicht mehr erforderlich Wirkstoffkonzentrationen in die Suppositorien einzuarbeiten, die wesentlich über der Wirkstoffkonzentration einer vergleichbaren oral applizierbaren Darreichungsform liegen.
Darüber hinaus ist die Reizwirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sehr gering, so daß die erfindungsgemäßen Suppositorien sehr gut vertragen werden.
Beispiel 1 (Herstellungsbeispiel)
128,2 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid-Natriumsalz wurde unter Rühren zu einer Schmelze bestehend aus 673 g Polyethylenglykol 4000, 224,4 g Polyethylenglykol 1500 und 222,4 g Polyethylenglykol 600 gegeben. Die erhaltene Masse wurde unter Rühren in Suppositorienformen ausgegossen. Nach Erkalten der Schmelze konnten die Zäpfchen verwendet werden.
Beispiel 2 (Herstellungsbeispiel)
128,2 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid Natriumsalz wurden unter Rühren zu einer Schmelze, bestehend aus 1060,9 g Polyethylenglykol 1500 und 1060,9 g Polyoxyl-30- stearat gegeben. Die erhaltene Masse wurde unter Rühren in Suppositorienformen ausgegossen. Nach Erkalten der Schmelze konnten die fertigen Zäpfchen entnommen werden.
Beispiel 3 (Herstellungsbeispiel)
128,2 g 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid-Natriumsalz wurden zusammen mit 300 g Polyvinylpyrrolidon in 1570,4 g Fettbase (Suppocire), in geschmolzener Form, bei ca. 45°C suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren in Suppositorienformen ausgegossen. Nach Erkalten konnten die fertigen Zäpfchen entnommen werden.
Beispiel 4 (Vergleich der Bioverfügbarkeit)
Die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Suppositorien wurde am Hundemodell überprüft. Eingesetzt wurden dabei einerseits die nach den Beispielen 1-3 hergestellten Suppositorien, ein ohne Absorptionsbeschleuniger hergestelltes Suppositorium und eine oral verabreichte Lösung. Diese peroral verabreichte wäßrige Lösung des Wirkstoffes stellt den Standard dar, mit dem die übrigen Untersuchungsergebnisse verglichen wurden. Zäpfchen ohne Absorptionsbeschleuniger zeigten nur eine Bioverfügbarkeit von etwa 26% im Vergleich zu der peroral verabreichten Lösung. Dies steht in Übereinstimmung mit dem Stand der Technik, aus dem bekannt ist, daß etwa die 1,5- bis 3fache Menge einer peroralen Dosis in ein Zäpfchen einzuarbeiten ist, um gleich hohe Blutspiegelwerte zu erzielen wie bei peroraler Applikation.
Die Tabelle I zeigt, daß die erfindungsgemäßen Suppositorien Bioverfügbarkeiten aufweisen, die mit der oralen Applikation des Wirkstoffes durchaus vergleichbar sind.
Als weiterer Parameter wurde die Zeit gemessen, die zum Erreichen des maximalen Blutspiegels benötigt wird (Tmax). Bei oraler Applikation beträgt dieser Wert nur etwa die Hälfte des Wertes, der durch Einsatz eines Zäpfchens ohne Absorptionsbeschleuniger erreicht wird.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Absorptionsbeschleuniger jedoch zeigen die gemäß den Beispielen 1-3 hergestellten Zäpfchen Werte, die mit der oralen Applikationsform durchaus vergleichbar sind. Der Wert Tmax spielt auch eine wesentliche Rolle, da der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff auch einen schmerzstillenden Effekt hat, weshalb eine lange Zeitspanne bis zur Erreichung des maximalen Blutspiegels nicht tolerierbar ist.
Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt:
Tabelle I

Claims (14)

1. Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat und als Absorptionsbeschleuniger Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin Y Wasserstoff oder Chlor ist, X 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor, 6- Fluor, 5-Trifluormethyl oder 6-Trifluormethyl ist, worin R¹ Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)-methyl oder (2- Thienyl)-methyl ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat die folgende Formel (II) aufweist worin die Substituenten X, Y, und R¹ folgende Bedeutungen haben
  • a) X=Cl, Y=H, R¹=2-Thienyl oder
  • b) X=F, Y=Cl, R¹=2-Thienyl oder
  • c) X=H, Y=Cl, R¹=Benzyl.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als 2-Oxindol-1-carboxamid- derivat das 5-Chlor-3-(2-thenoyl)-oxindol-1-carboxamid, in Form der Säure oder als wasserfreie polymorphe Form A des Natriumsalzes eingesetzt wird.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 100-400 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon enthält, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 150-300 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon enthält, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten 2-Oxindol-1-carboxamid-derivats.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 bis 6000 aufweist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 80-99,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 86-99,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol enthält.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10-89,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol und 10-89,99 Gewichtsprozent Polyoxyl-30-stearat und wenigstens 0,01 Gew.-% 2-Oxindol-1-carboxamid-derivat aufweist.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie 37-62,99 Gewichtsprozent Polyethylenglykol, 37-62,99 Gewichtsprozent Polyoxyl-30- stearat und wenigstens 0,01 Gew.-% 2-Oxindol-1-carboxamid- derivat aufweist.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Suppositorien vorliegt.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-180 mg des 2-Oxindol-1-carboxamid- derivats pro Suppositorium enthält.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 20-140 mg des 2-Oxindol-1- carboxamid-derivats pro Suppositorium enthält.
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