DE1617286C - Arzneimittel auf der Basis von 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazol - Google Patents
Arzneimittel auf der Basis von 4-Methyl-5-(2-chloräthyl)-thiazolInfo
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Description
Es ist bekannt, daß 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzt,
unter anderem wegen seiner sedativen hypnotischen und antikonvulsiven Wirkung. Beispielsweise können
Präparate, die diese Verbindung enthalten, gegen Schlafstörungen verabreicht werden und können
außerdem als Entwöhnungsmittel für Alkoholiker dienen. · .
Gewöhnlich wird das 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol als Tabletten oder wäßrige Lösungen in den
Handel gebracht, die beide die aktive Substanz in der Form ihres Äthandisulfonats enthalten. Diese
Präparate besitzen jedoch einen unangenehmen Geruch und einen widerlichen Geschmack, was von
kleineren Mengen der freien Base herrührt. Da es bisher nicht gelang, diesen unangenehmen Geruch
und Geschmack bekannter Präparate zu überdecken und der widerliche Geschmack noch lange Zeit nach
Verabreichung des Präparates zurückbleibt, konnte bisher das. 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol trotz
seiner wertvollen Eigenschaften nur in beschränktem Umfang eingesetzt werden.
Ein weiteres Merkmal von 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol ist dessen Zersetzlichkeit, die mit einer
meßbaren Geschwindigkeit bereits bei einer Temperatur von 15 bis 250C festzustellen ist. So werden
beim Lagern bei Raumtemperatur während 8 bzw. 16 Monaten 3,5 bzw. 7,4% der Aktivität verloren,
so daß bei Raumtemperatur derartige Präparate nur etwa 6 Monate und bei einer Lagertemperatur
von 15°C nur etwa 18 Monate gelagert werden dürfen.
Zur Überwindung dieser Nachteile wurde auch bereits versucht, das 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol
mit Säuren in seine physiologisch unschädlichen Additionssalze zu überführen. Salze von Säuren,
die üblicherweise zu pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, erwiesen sich aber als hygroskopisch,
und die Wasserabsorption durch diese Salze führte ihrerseits wiederum zu einer Zersetzung des
Präparats, da die Base in wäßrigen Lösungen mit einem pH-Wert oberhalb 2,5 freigesetzt wird und sich
sodann zersetzt. Auch kann durch die Umwandlung der Base in ihr Säureadditionssalz der schlechte
Geruch und widerliche Geschmack. nicht verbessert werden.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Arzneimittel auf der Basis von 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol
zu erhalten, das einerseits keinen schlechten Geruch und Geschmack besitzt und andererseits
ohne wesentliche Zersetzung länger als bisher gelagert werden kann. Außerdem soll ein solches Arzneimittel
mit möglichst geringem apparativem und Arbeitsaufwand herstellbar sein.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel auf der Basis von 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol ist dadurch
gekennzeichnet, daß es zur Stabilisierung des Wirkstoffes 15 bis 80 Gewichtsprozent Erdnußöl, ölsäure,
Stearinsäure, Stearylalkohol oder Mischungen davon enthält. Der bevorzugte Mengenbereich für das Stabilisierungsmittel
liegt bei 30 bis 70 Gewichtsprozent. Am geeignetsten ist von den genannten Stabilisierungsmitteln Erdnußöl.
Enthält das Arzneimittel mehr als 85 Gewichtsprozent 4 - Methyl - 5 - (2'- chloräthyl) - thiazol und
weniger als 15 Gewichtsprozent des Stabilisierungsmittels, so wird die Zersetzungsgeschwindigkeit unerwünscht
hoch. Andererseits wird der therapeutische Effekt zu gering, wenn der Gehalt an 4-Methyl-5
- (2'- chloräthyl) - thiazol unter 20 Gewichtsprozent liegt, so daß in einem solchen Fall ungewöhnlich große
Dosen verabreicht werden müßten.
Selbstverständlich können bei einem solchen Arzneimittel nach der Erfindung auch andere Stoffe, wie
zusätzliche Medikamente, zugemischt werden, soweit sie bezüglich des Wirkstoffes und dessen Stabilisierung
indifferent sind. In einem solchen Fall seien die obigen Gewichtsprozentangaben allein auf das Gesamtgewichtvon4-Methyi-5-(2'-chloräthyl)-diazol
und erfindungsgemäßem Stabilisierungsmittel in derartigen Präparaten bezogen.
Die Arzneimittel nach der Erfindung sind geschmack- und geruchlos und können länger als bisher unzersetzt
gelagert werden. Außerdem zeigte sich, daß sie in Kapseln leichter vom Organismus resorbiert werden
als das bekannte Äthandisulfonat der Base in Tablettenform.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
3200 g 4 - Methyl - 5 - (2'- chloräthyl) - thiazol und
3200 g Erdnußöl werden in einem rostfreien Stahlkessel oder einem mit Glas ausgekleideten Kessel
vermischt. Die Lösung wird in weiche Gelatinekapseln eingefüllt, von denen jede 0,640 g des Gemisches
enthält.
B e i s ρ i e 1 2
Zu einem Gemisch von 1600 g 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol und 1600 g Erdnußöl werden 150 g
10 - [2 - Dimethylaminopropyl] - phenthiazin - hydrochlorid zugesetzt. Die gut gerührte Suspension wird
in weiche Gelatinekapseln eingefüllt, von denen jede 0,160 g 4 - Methyl- 5 - (T - chloräthyl) - thiazol und
0,015 g . 10 - [2 - Dimethylaminopropyl] - phenthiäzinhydrochlörid
enthält.
In der folgenden Tabelle sind die Zersetzungsgeschwindigkeiten von 4-Methyl-5-(2'-chloräthyI)-thiazol
allein und in verschiedenen Gemischen mit Stabilisierungsmitteln nach der Erfindung und üblichen
Trägersubstanzen bei 70° C zusammengestellt. Die Zersetzung wird aus dem Gehalt an ionisiertem
Chlor berechnet (lmg CP entspricht einer Zersetzung von 0,9% der Base).
| 55 | Keine (verschiedene | Gohall an | Zersetzung in % nach | I70 Sld. | |
| 60 Versuche) | 4-Meihyl- | 14 bis 24 | |||
| Trügcrsubslanz | Polyäthylenglykol | 5-(2'-chlor- üihylMhiiizol |
|||
| 400 | (Gewichts | 100 Sld. | 3,6 | ||
| prozent) | 8 bis 20 | 8,2 | |||
| >5 Glycerin | 100 | 11,0 | |||
| 30 | |||||
| . 25 | 34 | ||||
| 50 | 22 | ||||
| 75 | |||||
| 25 | |||||
| 50 | |||||
| 75 | |||||
Fortsetzung
| Gehalt an | Zersetzung in % nach | I70 Std. | |
| 4-Methyl- | 5,8 | ||
| Trägersubstanz | 5-(2'-chlor- iithyll-thiazol |
10 | |
| (Gewichts | ■ lOOSld. | 17 | |
| prozent) | 4,2 | ||
| Polyäthylen-(20)- | 25 | 5,4 | |
| sorbitan-mono- | 50 | 7,0 | |
| laurat | 75 | 0,9 | 0,7 |
| Erdnußöl | 25 | 2,7 | 1,5 |
| (Versuch A) | 50 | 3 | 6,1 |
| 75 | 0,7 | 1,3 | |
| (Versuch B) | 25 | 0,7 | 2,7 |
| 50 | 3,7 | 10 | |
| 75 ■■ | 1,2 | 4 | |
| ölsäure | 25 | 2,1 | 4 |
| 50 ■■- | 3,6 | 8 | |
| 75 | 1,0 | ||
| Stearinsäure | 25 | 2,3 | |
| 50 | 3,4 | ||
| 75 | |||
| 5 | Stearylalkohol | O | 4 | Zersetzung | in % nach | |
| Gehalt an | ||||||
| 4-Methyl- | ||||||
| Trägersubstanz | 5-(r-chlor- äthyll-thiazol |
lOOSld. | I70 Std. | |||
| (Gewichts | 1,8 | 3,7 | ||||
| prozent) | 2,2 | 3,5 | ||||
| 25 | 3,8 | 7 | ||||
| 50 | ||||||
| 75 | ||||||
Die Zersetzungswerte in der Tabelle für reines 4-Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol entsprechen einer
möglichen Lagerungszeit von etwa 6 Monaten bei Raumtemperatur oder 18 Monaten .bei 15 C. Die
Zersetzungsgeschwindigkeit wird bei einem Gemisch von 50 Gewichtsprozent Erdnußöl und 50 Gewichtsprozent
der Base auf ein Fünftel bis zu einem Zehntel der Zersetzungsgeschwindigkeit der reinen Base herabgesetzt.
Dies bedeutet, daß das so stabilisierte Arzneimittel bei Raumtemperatur 2 bis 3 Jahre ohne wesentliche
Zersetzung gelagert werden kann.
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel auf der Basis von 4 - Methyl-5-(2'-chloräthyl)-thiazol, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Stabilisierung des Wirkstoffes 15 bis 80 Gewichtsprozent Erdnußöl, ölsäure, Stearinsäure, Stearylalkohol oder Mischungen davon enthält.
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