DE4010097A1 - Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Ungesaettigte n-benzoxodiazolopyranyllactame, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue ungesättigte N-Benzoxadiazolylpyranyllactame,
deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung
von Krankheiten.
Ungesättigte Lactame sind bereits bekannt, vgl. EP 2 73 262, EP 3 40 718,
EP 3 08 792 und J. Med. Chem., 33, 492 (1990). Die Herstellung derartiger
Lactame ist auch in der EP 3 37 179 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß ungesättigte N-Benzoxadiazolopyranyllactame der
Formel I
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder zusammen C₂-C₆-Alkylen bedeuten,
R³ Hydroxy, Acyloxy oder -O-NO₂,
R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff oder
R³ und R⁵ zusammen eine Bindung,
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y die Gruppe
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder zusammen C₂-C₆-Alkylen bedeuten,
R³ Hydroxy, Acyloxy oder -O-NO₂,
R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff oder
R³ und R⁵ zusammen eine Bindung,
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y die Gruppe
Z die Gruppe
(mit R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sind, in
der Bedeutung von Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Acyloxy, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Amino, C₁-C₄-Alkylamino,
C₁-C₄-Dialkylamino, Nitro, Cyano, Acyl, C₂-C₃-Alkylcarbonyl,
das im Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy oder
C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder Arylcarbonyl, das im
Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome,
Trifluormethylreste, Acyloxy-, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-
Alkylendioxygruppen substituiert ist),
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Wenn die C-Atome 7 und 8 des 6H-Pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadiazolsystems
asymmetrisch substituiert sind, umfaßt die Erfindung nur solche Verbindungen,
die an diesen Zentren entgegengesetzte Konfigurationen, also eine
"trans-Orientierung" der Substituenten an diesen C-Atomen aufweisen. Falls
die Substituenten R¹ und R² ungleich sind und somit ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom erzeugen, dann umfaßt die Erfindung sowohl Verbindungen
mit S- als auch R-Konfiguration.
Die Verbindungen können als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische
derselben vorliegen. Aus einem Diastereomeren oder Racemat lassen sich
nach herkömmlichen Methoden der Racematspaltung die optisch aktiven
Enantiomeren herstellen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in dem R¹ und R² Methyl oder
Ethyl und R⁴ Wasserstoff bedeuten und R³, R⁵, X, Y und Z wie oben definiert
sind. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen R¹ und R²
Methyl oder Ethyl, R⁴ Wasserstoff und R³ und R⁵ zusammen eine Bindung
bedeuten und X, Y und Z wie oben definiert sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R²
Methyl, R⁴ Wasserstoff und X Sauerstoff bedeuten und R³, R⁵, Y und Z wie
oben definiert sind. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der
Formel I, in denen R¹ und R² Methyl, R⁴ Wasserstoff, R³ und R⁵ zusammen
eine Bindung und X Sauerstoff bedeuten und Y und Z wie oben definiert
sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und
R² Methyl, R⁴ und R⁵ Wasserstoff, R³ Hydroxy, X Sauerstoff, Y die Gruppe
bedeuten, wobei R⁶ bis R⁹ Wasserstoff oder einer der Reste R⁶ bis R⁹
C₁-C₄-Alkoxy und die restlichen Wasserstoff bedeuten. Ebenfalls besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R² Methyl, R⁴
Wasserstoff, R³ und R⁵ zusammen eine Bindung, X Sauerstoff, Y die Gruppe
bedeuten, wobei R⁶ bis R⁹ Wasserstoff oder einer der Reste R⁶ bis R⁹
C₁-C₄-Alkoxy und die restlichen Wasserstoff bedeuten.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen in Betracht: Salzsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,
Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Schwefelsäure, L-Glutaminsäure, L-Asparaginsäure,
Brenztraubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure,
Ascorbinsäure und Acetylglycin.
Die Verbndungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man
- a) Verbindungen der Formel II in den R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, entweder mit N-Silyllactamen der Formel III in denen X Sauerstoff bedeutet und Y und Z wie oben definiert sind, oder mit O-Silyllactamen der Formel IV in denen X Sauerstoff bedeutet und Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt, oder
- b) Verbindungen der Formel V in denen alle Reste wie in Formel I definiert sind, mit einem Phosphorigsäuretriester, einem Alkalimetallazid oder Hydroxylamin umsetzt oder
- c) - falls Verbindungen der Formel I, in denen X Schwefel bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden - Verbindungen der Formel I, in denen X Sauerstoff bedeutet, mit Lawesson Reagenz umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit
physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Bei der Durchführung der Verfahren a) rührt man die Verbindungen der
Formel II und die Verbindungen der Formel III oder IV gelöst in einem
dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, in Gegenwart eines
Desilylierungsmittels. Die Reaktion läßt sich auch in einem Überschuß der
gewöhnlich flüssigen Silylverbindungen ohne Lösungsmittel durchführen. Die
Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und ca. 120°C variieren.
Verbindungen der Formel I, in denen R³ und R⁵ eine Bindung darstellen,
lassen sich am besten aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen (R³=OH,
R⁵=H) durch Wasserabspaltung herstellen.
Verbindungen der Formel II bzw. VI sind aus der EP 3 27 127 bekannt, Silylverbindungen
der Formel III und IV können leicht nach literaturbekannten
Methoden aus den entsprechenden Lactamen hergestellt werden, beispielsweise
durch Erhitzen mit Hexamethyldisilazan oder in situ z. B. mit
Lithium-bis-trimethylsilyl-amid.
Bei der Durchführung des Verfahrens b) werden die Verbindungen der
Formel I durch Reduktion des N-Oxids der Verbindungen der Formel V erhalten,
indem man diese in einem polaren Lösungsmittel von z. B. Ethanol
oder Ethylenglykol löst und in Gegenwart eines Alkalimetallazids, bevorzugt
Natriumazid, oder einem Phosphorigsäureester, bevorzugt Triethylphosphit
oder Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie z. B.
NaOH, bevorzugt auf die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels
erhitzt.
Bei der Durchführung des Verfahrens c) wird ein Lactam der Formel I (X=O)
mit Lawesson Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiophosphetan)
in einem unpolaren Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, vorzugsweise
auf Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.
Entantiomerenreine Endprodukte der Formel I (für R³=Hydroxy) können aus
den Racematen durch gängige Spaltungsmethoden wie z. B. chromatographische
Trennung unter Verwendung von chiralen Phasen oder durch Veresterung der
7-Hydroxygruppen des Oxadiazolochromans mit optisch aktiven Säurederivaten
bzw. durch Carbamatbildung mit optisch aktiven Isocyanaten erhalten
werden. Die dabei erhaltenen diastereomeren Ester oder Carbamate lassen
sich durch gängige Methoden der Kristallisation oder Chromatographie
trennen und unter Abspaltung der optisch aktiven Hilfsgruppen an der
7-Hydroxygruppe in die optisch einheitlichen Endverbindungen umwandeln.
Besonders vorteilhaft ist hierbei die Trennung der diastereomeren
3-Menthoxyacetate.
Überraschenderweise führt die Einführung von ungesättigten cyclischen
Amiden in die 8-Position des 6H-Pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadiazolsystems
zu neuen wirksamen Verbindungen bei besserer Verträglichkeit. Sie wirken
blutdrucksenkend und/oder haben eine relaxierende Wirkung an Organen wie
Blase, Galle, Uterus, Trachea und Ureter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I eignen sich somit als Antihypertensiva, als Coronartherapeutika,
als Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder auch als
Gehirnprotektiva. Sie können aber auch als Spasmolytika für die obengenannten
Organe Verwendung finden. Sie können dabei sowohl in der Human-
als auch in der Veterinärmedizin zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder
parenteral (perkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, bukkal)
verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch
den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von
der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis
zwischen etwa 0,005 und 1 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen
etwa 0,0005 und 0,1 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen
fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten,
Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen,
Pflaster, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise
hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen
Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln,
Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln,
Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln,
Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et
al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
2,18 g (10 mmol) 7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-dimethyl-6H-pyrano-[2,3-f]
benzo-2,1,3-oxadiazol wurden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst, und unter
getrocknetem Stickstoff und bei Raumtemperatur 5,02 g (30 mmol) 2-Trimethylsilyloxypyridin
zugetropft. Nach Zugabe von 3,2 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-
Trihydrat fand Selbsterwärmung auf ca. 35°C statt.
Anschließend wurde im Wasser 10 h auf 60°C erwärmt, abgekühlt und auf
Eiswasser gegossen. Dann wurde mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert,
die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand
wurde an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert.
Man erhielt ein Öl, das durchkristallisierte. Nach Umkristallisation
aus Isopropanol erhielt man 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxopyrid-
1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol, Fp. 196,2 bis 197,4°C.
Analog erhält man:
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-acetoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-3-methoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-chlor-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-nitro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-amino-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-acetylamino-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyran-o[2,3-f]- benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-trifluormethyl-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-py-rano[2,3-f]- benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol.
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-acetoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-3-methoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,-3-f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-chlor-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-nitro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-amino-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-acetylamino-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyran-o[2,3-f]- benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-trifluormethyl-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-py-rano[2,3-f]- benzo-2,1,3-oxadiazol
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3--f] benzo-2,1,3-oxadiazol.
2,18 g (10 mmol) 7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-dimethyl-6H-pyrano-[2,3-f]
benzo-2,1,3-oxadiazol wurden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst, und unter
getrocknetem Stickstoff bei 0°C 3,35 g (20 mmol) 2-Trimethylsilyloxypyridin
zugetropft und dann portionsweise 3,2 g (10 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-
Trihydrat zugegeben. Man ließ auf Zimmertemperatur kommen
und rührte, bis das Epoxid dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar
war. Man goß auf Eiswasser, extrahierte mehrmals mit Methylenchlorid,
wusch die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser, trocknete über
wasserfreiem Natriumsulfat und zog das Lösungsmittel ab. Der Rückstand
wurde an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert.
Man erhielt 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-
2-oxopyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
Analog erhält man:
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-pyr-id-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-acetoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-3-methoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-chlor-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-nitro-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-amino-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-acetylamino-2-ox-o- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-trifluormethyl-2--oxo- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-pyr-id-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-acetoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-3-methoxy-2-oxo-py-rid-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-chlor-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-nitro-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-amino-2-oxo-pyri-d-1- yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-acetylamino-2-ox-o- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-trifluormethyl-2--oxo- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo- pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
2,18 g (10 mmol) 7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-dimethyl-6H-pyrano-[2,3-f]
benzo-2,1,3-oxadiazol und 0,96 g (10 mmol) 1H-Pyrazin-2-on wurden mit
10 ml absolutem THF versetzt und unter getrocknetem Stickstoff 13,25 ml
(10 mmol) mit einer 1molaren Lösung von Lithium-bis-trimethylsilylamid
unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Man rührte bis das Epoxid dünnschichtchromatographisch
nicht mehr nachweisbar war und goß auf Eis. Man
extrahierte mehrmals mit Essigester, wusch mit gesättigter Kochsalzlösung,
trocknete über Natriumsulfat und engte bis auf einige ml ein. Der Rückstand
wurde an Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert.
Man erhielt 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxopyrazin-1-yl)-6H-
pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-
8-(1,2-dihydro-2-oxopyrazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]-benzo-2,1,3-oxadi-azol.
Analog erhält man:
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]be-nzo- 2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxopyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methyl-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-methyl-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-amino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-amino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-dimethylamino-pyridazin-1-yl)-6H--pyrano- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-dimethylamino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxad-iazol.
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]be-nzo- 2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxopyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-5-methyl-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-5-methyl-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-methoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-ethoxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyran-o- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-hydroxy-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;-
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-amino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano-- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-amino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol;
6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-4-dimethylamino-pyridazin-1-yl)-6H--pyrano- [2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2- oxo-4-dimethylamino-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxad-iazol.
2,19 g (7 mmol) 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-
pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol, 11,7 ml Ameisensäure
und 3,3 ml Acetanhydrid ließ man 16 h bei Raumtemperatur stehen und erwärmte
anschließend 2 h auf 40°C. Nach dem Einengen nahm man mit Eiswasser
auf, extrahierte mit Essigester, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete über
Natriumsulfat und zog das Lösungmittel ab. Man chromatographierte den
Rückstand an Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel. Man erhielt
7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-formyloxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl-)-6H-
pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
295 mg (1 mmol) 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano-
[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol, 808 mg (2 mmol) Lawesson-Reagenz und 50 ml
Toluol wurden bis zum Verschwinden der Ausgangsverbindung (DC-Kontrolle)
unter Rückfluß gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhielt 6,6-Dimethyl-
8-(1,2-dihydro-2-thio-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-
oxadiazol.
2,32 g (10 mmol) 7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-
2,1,3-oxadiazol wurden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst und unter Rühren
und unter getrocknetem Stickstoff bei Raumtemperatur 3,35 g (20 mmol)
2-Trimethylsilyloxypyridin zugetropft und anschließend portionsweise 3,2 g
(10 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat zugegeben. Man rührte bis
das Epoxid dünnschichtchromatographisch nicht mehr nachweisbar war, goß
auf Eiswasser, extrahierte mehrmals mit Essigester, wusch die vereinigten
Extrakte mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknete über NaSO₄ und engte bis
auf wenige ml ein. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigester
chromatographiert. Man erhielt 6,6-Diethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-
yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol und 7,8-Dihydro-6,6-diethyl-7-
hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3--
oxadiazol.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-diethyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi-azol erhielt man aus 6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid als gelbes Öl, das kristallisierte, Fp. 53,8 bis 55,1°C.
6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol erhielt man aus 6,6-Diethyl- 6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxid durch Reduktion mit Triethylphosphit, Fp. 62 bis 63°C.
6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxid erhielt man aus 2,2-Diethyl-6-amino-7-nitro-chroman durch Behandeln mit Natriumhypochloritlösung als gelbes Öl.
7,8-Dihydro-7,8-epoxy-6,6-diethyl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadi-azol erhielt man aus 6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid als gelbes Öl, das kristallisierte, Fp. 53,8 bis 55,1°C.
6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol erhielt man aus 6,6-Diethyl- 6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxid durch Reduktion mit Triethylphosphit, Fp. 62 bis 63°C.
6,6-Diethyl-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol-3-oxid erhielt man aus 2,2-Diethyl-6-amino-7-nitro-chroman durch Behandeln mit Natriumhypochloritlösung als gelbes Öl.
Claims (24)
1. Ungesättigte N-Benzoxadiazolopyranyllactame der Formel I
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder zusammen C₂-C₆-Alkylen bedeuten,
R³ Hydroxy, Acyloxy oder -O-NO₂,
R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff oder
R³ und R⁵ zusammen eine Bindung,
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y die Gruppe Z die Gruppe (mit R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sind, in der Bedeutung von Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Nitro, Cyano, Acyl, C₂-C₃-Alkoxycarbonyl, das im Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder Arylcarbonyl, das im Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethylreste, Acyloxy-, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄- Alkylendioxygruppen substituiert ist),
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl oder zusammen C₂-C₆-Alkylen bedeuten,
R³ Hydroxy, Acyloxy oder -O-NO₂,
R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl,
R⁵ Wasserstoff oder
R³ und R⁵ zusammen eine Bindung,
X Sauerstoff oder Schwefel,
Y die Gruppe Z die Gruppe (mit R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sind, in der Bedeutung von Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Nitro, Cyano, Acyl, C₂-C₃-Alkoxycarbonyl, das im Alkylrest gegebenenfalls durch Hydroxy oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder Arylcarbonyl, das im Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluormethylreste, Acyloxy-, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄- Alkylendioxygruppen substituiert ist),
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R²
Methyl oder Ethyl bedeuten.
3. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ und R⁵
Wasserstoff und R³ Hydroxy bedeuten.
4. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ Wasserstoff
bedeutet und R³ und R⁵ eine gemeinsame Bindung bilden.
5. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff
bedeutet.
6. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe
bedeuten.
7. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe
bedeuten.
8. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe
bedeuten.
9. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)--
6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
10. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-formyloxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl-)-
6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
11. 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo--
2,1,3-oxadiazol.
12. 7,8-Dihydro-6,6-diethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)-
6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
13. 6,6-Diethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-
2,1,3-oxadiazol.
14. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-
pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
15. 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-methoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano
[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
16. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-
pyrid-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
17. 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-4-ethoxy-2-oxo-pyrid-1-yl)-6H-pyrano
[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
18. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyridazin-1--
yl)-6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
19. 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyridazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]
benzo-2,1,3-oxadiazol.
20. 7,8-Dihydro-6,6-dimethyl-7-hydroxy-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrazin-1-yl-)-
6H-pyrano[2,3-f]benzo-2,1,3-oxadiazol.
21. 6,6-Dimethyl-8-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrazin-1-yl)-6H-pyrano[2,3-f]benz-o-
2,1,3-oxadiazol.
22. Verfahren zur Herstellung von ungesättigten N-Benzoxadiazolopyranyllactamen
der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- a) Verbindungen der Formel II in den R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, entweder mit N-Silyllactamen der Formel III in denen X Sauerstoff bedeutet und Y und Z wie oben definiert sind, oder mit O-Silyllactamen der Formel IV in denen X Sauerstoff bedeutet und Y und Z wie oben definiert sind umsetzt, oder
- b) Verbindungen der Formel V in denen alle Reste wie in Formel I definiert sind, mit einem Phosphorigsäuretriester, einem Alkalimetallazid oder Hydroxylamin umsetzt oder
- c) - falls Verbindungen der Formel I, in denen X Schwefel bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden - Verbindungen der Formel I, in denen X Sauerstoff bedeutet, mit Lawessen Reagenz umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit
physiologisch verträglichen Säuren überführt.
23. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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Cited By (2)
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| US5919806A (en) * | 1993-04-02 | 1999-07-06 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Medicines for cardiac insufficiency |
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