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DE4006693A1 - Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

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Publication number
DE4006693A1
DE4006693A1 DE4006693A DE4006693A DE4006693A1 DE 4006693 A1 DE4006693 A1 DE 4006693A1 DE 4006693 A DE4006693 A DE 4006693A DE 4006693 A DE4006693 A DE 4006693A DE 4006693 A1 DE4006693 A1 DE 4006693A1
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DE
Germany
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acid
alkyl
formula
hydrogen
given above
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE4006693A
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English (en)
Inventor
Rudolf Dr Albrecht
Manfred Lehmann
Klaus Dr Schoellkopf
Rolf Dr Beckmann
Hermann Dr Graf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to AU72578/91A priority patent/AU7257891A/en
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Priority to IE068691A priority patent/IE910686A1/en
Priority to PT96922A priority patent/PT96922A/pt
Publication of DE4006693A1 publication Critical patent/DE4006693A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung.
Angiotensin-II ist ein körpereigenes Hormon, das starke vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt. Bei der Entstehung des hohen Blutdrucks und von atherosklerotischen Prozessen spielt Angiotensin-II eine wichtige Rolle. Zur Therapie dieser Erkrankungen sollten kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten gut geeignet sein. Die bislang bekannt gewordenen Angiotensin-II-Antagonisten sind jedoch Peptide, die neben einer unzureichenden Bioverfügbarkeit auch noch über partialagonistische Eigenschaften verfügen, was ihre Verwendung als Antihypertensiva einschränkt. So kann z. B. Saralasin als bekanntester Vertreter dieser Verbindungsklasse nur intravenös appliziert werden.
Als Nichtpeptiderge, oral wirksame Angiotensin-II-Antagonisten sind aus EP 2 563 310 und EP 324 377 Imidazolderivate der allgemeinen Formel A bekannt.
In EP 245 637 werden 4,5,6,7-Tetrahydroimidazol[4,5-c]pyridinderivate der allgemeinen Formel B mit antihypertensiver Aktivität beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel I kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten sind, die mit hoher Affinität an Angiotensin-II-Rezeptoren binden und in vitro und in vivo Angiotensin-II induzierte Effekte inhibieren. Sie stellen somit wirksame Antihypertensiva dar.
Die Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Perfluoralkyl, S-(C₁-C₄)-Alkyl, NH-(C₁-C₄)-Alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkylamino oder -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl,
R² die Reste
oder
R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C₁-C₆-Alcylamino, C₁-C₆-Alkyl­ amino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, COOR₉ oder (C₁-C₆)-Hy­ droxyalkyl,
R⁶ die Gruppen -COOR⁹, -NHSO₂R¹⁰ oder
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy oder Halogen,
R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl,
R¹⁰ C¹-C⁸-Alkyl oder (C¹-C⁴)-Perfluoralkyl,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH,
a 0-2,
b 3 oder 4, sowie deren Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze bedeuten.
Sowohl die Alkylgruppen R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ als auch die Alkyl­ reste der Alkoxygruppen R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ sind als gerad- oder verzweigt­ kettige Alkylgruppen mit 1-8 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neo­ pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, wobei Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1-5 C-Atomen besonders bevorzugt sind.
R¹¹ als C₁-C₄-Alkyl kann Methyl, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl oder n-Butyl bedeuten.
Als Alkenylgruppen mit 3-6 C-Atomen kommen z. B. 1-Propenyl, Alkyl, 1-Methylvinyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl in Betracht.
Mit R₁ als C₃-C₆-Alkinylgruppe sind z. B. gemeint: 1-Propinyl, Propargyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl.
C₃-C₆-Cycloalkyl für R₁ bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Die sonstigen Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, z. B. in den Gruppen Perfluoralkyl, -S-Alkyl, -NH-Alkyl, Dialkylamino oder -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl sind ebenfalls als geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie sie oben bereits genannt wurden, zu verstehen. R³, R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ als Halogen kann F, Cl, Br und J bedeuten, wobei Chlor und Brom bevorzugt sein sollen. Wenn die Reste R³, R⁴ und R⁵ eine C₁-C₆-Acylamino bedeuten, so sind damit die Reste Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl usw. gemeint.
Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.
Für die Salzbildung kommen als Säurereste physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C₁-C₄-Alkyl-, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Mischsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfoinsäure, Cycloihexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chloräthylaminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperrazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Benzimidazolderivat der Formel II worin R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel IIIX′-(CH₂)a-R² (III)worin a und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und X=Cl, Br, OSO₂CH₃, OSO₂C₆H₄CH₃(p) bedeutet, umsetzt oder
  • b) ein Phenylendiaminderivat der Formel IV worin a, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel V(R¹¹O)₃C-R¹ (V)worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und R¹¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen abspaltet.
Die Umsetzung der Benzimidazolderivate II mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel II in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Natriumhydrid mit 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse.
Ausgehend von den Nitroanilinderivaten VI
mit R³, R⁴ und R⁵ in den oben angegebenen Bedeutungen erhält man durch Umsetzung mit den Alkylierungsreagenzien der Formel III N-substituierte Nitroanilinderivate der Formel VII
mit a, R², R³, R⁴ und R⁵ in den oben angegebenen Bedeutungen, die mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle zu den Ausgangsverbindungen der Formel IV hydriert werden.
Die Umsetzung der Nitroanilin-Derivate VI mit den Alkylierungsmitteln III wird bevorzugt in polaren Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid unter Zugabe von Basen, wie Natriumhydrid, Natriummethanolat oder Kaliumcarbonat durchgeführt. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel VI in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Kaliumcarbonat mit 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester bei Temperaturen von 0-50°C umgesetzt. Die anschließende Reduktion der Nitrogruppe erfolgt bevorzugt durch eine Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure oder niederen Alkoholen unter Zugabe von Hydrierungskatalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle. Der Ringschluß zu den Benzimidazolderivaten I wird bevorzugt mit Orthocarbonsäureestern V bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt wahlweise durch saure oder alkalische Hydrolyse.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nachträglich mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder aber mit Basen wie Natronlauge, Kalilauge oder Triethylamin in für die therapeutische Anwendung geeignete Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems geeignet, die durch Angiotensin-II-Antagonisten beeinflußt werden, wie zum Beispiel Hypertonie Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Arteriosklerose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Dosierungen zwischen 0,01 bis 100 mg/kg.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel. Für die Zubereitung von Arzneimitteln, die eine oder mehrere von der Formel I umfaßte Verbindungen enthalten, werden in der Galenik übliche Hilfs- und Trägerstoffe verwendet.
Darstellung der Ausgangsverbindungen 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester
a) 78,6 g 2-Iodbenzoesäuremethylester werden in 400 ml Toluol gelöst und mit 300 ml einer zwei-molaren Natriumcarbonatlösung gemischt. Eine Lösung von 43,4 g 4-Methylphenylboronsäure in 150 ml Methanol wird zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült und es werden 3,0 g Tetrakis-(tri­ phenylphosphin)-palladium(O) zugegeben. Unter heftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch für fünf Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus einem Liter zwei-molarer Natriumcarbonatlösung und 50 ml Ammoniaklösung gegossen und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 0,03 mbar und 110-120°C destilliert und anschließend aus Hexan umkristallisiert. Es werden 66,0 g 4-Methyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 56-58° erhalten.
b) 23,0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 18,0 g N-Bromsuccinimid und 1,0 g Dibenzoylperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Succinimid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Es werden 28,0 g 4′-Brommethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester als zähes Öl erhalten.
Beispiel 1 2-[4-(2-Propyl-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure
a) 0,83 g 2-Propyl-benzimidazol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,17 g 80%igem Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,20 g 4′-Brommethl-biphenyl-2- carbonsäuremethylester in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan- Methanol-Gemisch 20 : 1 chromatographiert. Es werden 0,95 g 2-[4-(2-Propyl-1- benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäuremethylester als Öl erhalten.
b) 0,50 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml zwei-normaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 3,9 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Es werden 0,39 g 2-[4-(2-Propyl-1-benzimidazolyl-methyl)-phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 248-250° erhalten.
Beispiel 2 2-[4-(2-Butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure
a) 1,26 g 4-Methoxy-2-nitroanilin und 1,50 g 4′-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,45 g N- Benzyltriethylammoniumchlorid und 10 ml 32%iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt und dann auf ein Essigester-Wasser-Gemisch gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure (Laufmittel Cyclohexan/Essigester 4 : 1) gereinigt. Es werden 1,20 g N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-4′- aminomethyl-biphenyl-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten.
b) 1,06 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 60 ml Essigester gelöst, mit 0,30 g Raney-Nickel versetzt und unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Essigester-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Es werden 0,85 g N-(4-Methoxy-2-aminophenyl)-4′-aminomethyl-biphenyl- 2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 101-102°C erhalten.
c) 0,76 g der unter b) erhaltenen Verbindung werden in ethanolischer Salzsäure gelöst. Die Mischung wird nach zwanzig Minuten eingeengt und mit einer Lösung von 0,75 g Orthovaleriansäuretrimethylester in 15 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden am Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen eingeengt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 0,90 g 2- [4-(2-Butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäuremet-hylester als Öl erhalten.
d) 0,86 g der unter c) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zweinormaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird auf 5,2 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 0,59 g 2-[4-(2-Butyl-5-methoxy-1-benzimidazolylmethyl)- phenyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 200-201°C erhalten.
Beispiel 3 2-[4-(2-Butyl-5-hydroxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]-benzoesäure,- Hydrobromid
0,21 g der im Beispiel 2c) erhaltenen Verbindung werden in 5 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure zwei Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus einem Ethanol-Ether-Gemisch umkristallisiert. Es werden 0,20 g 2-[4-(2-Butyl-5-hydroxy-1-benzimidazolylmethyl)-phenyl]- benzoesäure, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 231-232°C erhalten.
Die folgenden Beispiele werden auf analoger Weise hergestellt.
Beispiel 26 4-(2-Propylthio-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäure
a) 1,65 g 2-Propylthio-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,21 g Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,20 g 4-Brommethyl-zimtsäuremethylester (J. Chem. Soc. PT II 1983, 843) in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 95 : 5 chromatographiert. Es werden 1,05 g 4-(2-Propylthio-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäuremethylester als Öl erhalten.
b) 1,00 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zweinormaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 0,40 g 4-(2-Propylthio-1-benzimidazolylmethyl)zimtsäure vom Schmelzpunkt 186-190°C erhalten.
Beispiel 27 4-(2-Butyl-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäure
1,50 g 2-Butyl-benzimidazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,21 g Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,20 g 4-Brommethyl-zimsäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach zwanzig Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Dichlormethan- Methanol-Gemisch 95 : 5 chromatographiert. Es werden 1,61 g 4-(2-Butyl-1- benzimidazolylmethyl)-zimtsäuremethylester als Öl erhalten.
b) 1,50 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 80 ml Methanol und 20 ml zwei-normaler Natronlauge zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch zum Teil eingeengt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Es werden 0,90 g 4-(2-Butyl-1-benzimidazolylmethyl)-zimtsäure vom Schmelzpunkt 149-153°C erhalten.
Pharmakologische Eigenschaften
Zum Test auf Angiotensin-II antagonistische Eigenschaften in der Gefäßmuskulatur wurden spiralig geschnittene Streifen der Kaninchenaorta benutzt. Die Streifen wurden in Organbädern in einer Krebs-Ringer-Lösung bei 37°C mit 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Während einer achtzigminüten Äquilibrierungsphase wurde die Gefäßspannung auf 4 p eingestellt. Durch 4,64×10-8 mol/l Angiotensin-II wurden isometrische Kontraktionen der Streifen in An- und Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Prüfsubstanzen ausgelöst. Die IC50-Werte für die Angiotensin-II Hemmwirkung wurden aus den Dosis-Wirkungskurven bestimmt.
Die Rezeptorbindungsstudien wurden mit Plasmamembranen von Rindernebennierenrinden durchgeführt. Die auf Angiotensin-II antagonistische Eigenschaften zu untersuchenden Prüfsubstanzen wurden eine Stunde in unterschiedlichen Konzentrationen in Gegenwart von 10-8 mol/l 3-H- oder 125-I-Angiotensin-II inkubiert. Nach dem Abfiltrieren wurde zweimal mit eiskalter, mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung gewaschen und der Rückstand getrocknet. Über die Messung der Radioaktivität wurden Verdrängungskurven erhalten. Die angegebenen KF-Werte stellen das Verhältnis der IC50-Werte der entsprechenden Prüfsubstanzen und Saralasin dar.

Claims (3)

1. Benzimidazolderivate der Formel I worin
R¹ Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Perfluoralkyl, S-(C₁-C₄)-Alkyl, NH-(C₁-C₄)-Alkyl, Di-(C₁-C₄)-alkyl­ amino oder -CH₂-X-(C₁-C₄)-Alkyl,
R² die Reste oder R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, C₁-C₆-Acylamino, C₁-C₆-Alkyl­ amino, Di-(C₁-C₄)alkylamino, (C₁-C₄)-Perfluoralkyl, COOR₉ oder (C₁-C₆)-Hy­ droxyalkyl,
R⁶ die Gruppen -COOR⁹, -NHSO₂R¹⁰ oder R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Alkoxy oder Halogen,
R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₈-Alkyl,
R¹⁰ C¹-C⁸-Alkyl oder (C¹-C⁴)-Perfluoralkyl,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH,
a 0-2,
b 3 oder 4, sowie deren Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazolderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Benzimidazolderivat der Formel II worin R¹, R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsreagenz der Formel IIIX-(CH₂)a-R² (III)worin a und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und X=Cl, Br, OSO₂CH₃, OSO₂C₆H₄CH₃(p) bedeutet, umsetzt oder
  • b) ein Phenylendiaminderivat der Formel IV worin a, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester der Formel V(R¹¹O)₃C-R¹ (V)worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und R¹¹ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen abspaltet.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruches 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE4006693A 1990-03-01 1990-03-01 Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung Withdrawn DE4006693A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3612B (en) 1992-08-29 1995-12-27 Boots Co Plc Therapeutic agents

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0461040A1 (de) * 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Imidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte, deren Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IL101888A0 (en) * 1991-05-16 1992-12-30 Glaxo Group Ltd Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2328910B1 (de) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0400835A1 (de) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituierte Benzimidazole als Angiotensin II-Hemmer
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3612B (en) 1992-08-29 1995-12-27 Boots Co Plc Therapeutic agents

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IE910686A1 (en) 1991-09-11

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