DE4004978A1

DE4004978A1 - Praeventive therapie fuer morbus alzheimer

Info

Publication number: DE4004978A1
Application number: DE19904004978
Authority: DE
Inventors: Hans-Dieter Dr Lehmann
Original assignee: NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut
Current assignee: NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut
Priority date: 1990-02-19
Filing date: 1990-02-19
Publication date: 1991-08-22

Description

M. Alzheimer ist eine Altersdemenz, die mit der aktuellen Verän derung in der Bevölkerungsstruktur stark im Zunehmen begriffen ist. Die relativ langwierige, aber progressiv sich verschlimmern de Krankheit wirft große soziale und finanzielle Probleme auf, da die Patienten zu hilflosen Pflegefällen werden. Deshalb kommt Präventivmaßnahmen gegen diese Krankheit ein hoher Stellenwert zu.

Die Pathogenese von M. Alzheimer ist bislang nicht geklärt. Es wurden verschiedene Hypothesen darüber aufgestellt. Eine For schungsrichtung hat auf den möglichen Einfluß von Aluminium-Ionen in diesem Zusammenhang hingewiesen (vgl. - D.R. Crapper McLachlan, Aluminium and Alzheimer's Disease, Neurobiology of Aging 7 (1986) S. 525 ff), andere sehen die Fehlsteuerung des cerebralen Gluco se-Stoffwechsels als möglichen Auslöser der Erkrankung an (R. Nitsch, Fehlsteuerungen im zerebralen Glukosestoffwechsel als mög licher Auslöser der Demenz vom Alzheimer-Typ, in: Zugänge zu Ursa chen, Klinik und Pharmakotherapie der Demenz vom Alzheimer Typ, S. Hoyer ed. 1988, S. 25 ff).

Zwischen diesen beiden Hypothesen zur Pathogenese von M. Alzheimer besteht ein Zusammenhang. Er ist dadurch gegeben, daß Al III-Ionen lokal die cerebrale Glucose-Aufnahme zu stören vermögen, wenn es ihnen gelingt, die natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers zu überwinden.

Der gesunde Organismus ist gegenüber dem ubiquitär vorkommenden Aluminium durch zwei in ihrer Effizienz gestaffelte Abwehrsysteme geschützt: durch das Eisen-Transportsystem, das auch Al III zur renalen Eliminierung bringt, und durch die hohe Citratkonzentra tion im Blutplasma (10^-4 mol/l). Diese bewirkt, daß im Falle der Überlastung des Eisentransportsystems im physiologischen Milieu Aluminium-Ionen in Form des anionischen Citrat-Komplexes vorliegen und als Anionen keine Lipid-Membran passieren können. Wenn aber bei Ausfall des Eisentransportsystems gleichzeitig ein lokaler Ci tratmangel auftritt, dann können Al III-Ionen eine fatale Wirkung entfalten. Dies kann bei lokalen Störungen der Citrat-Nachliefe rung aus dem Citronensäure-Zyklus der Fall sein.

Zum einen erhöhen sie die Durchlässigkeit der Blut-Hirnschranke (W.A. Banks, A.J. Kastin, Aluminium induced Neurotoxicity: Altera tions in Membrane Function at the Blood-Brain Barrier, Neuroscien ce & Biobehavioral Reviews 13 (1989), S. 47 ff), zum anderen bloc kieren sie die cerebrale Glucoseversorgung dadurch, daß sie den Insulin-Receptor der Zellmembranen desaktivieren, der diesen Vor gang steuert. Dieser wird normalerweise durch den Komplex von ATP mit Mg⁺⁺ oder Mn⁺⁺ aktiviert. Al III-Ionen verdrängen diese zwei wertigen Ionen vom ATP, da die Affinität des Aluminium-Komplexes etwa 10⁷mal größer ist.

Diese Effekte erklären den verminderten Glucose-Transport über die Blut-Hirnschranke und über die neuronale Zellmembran hinweg (R.N. Kalaria, S.T. Harik, Reduced Glucose Transporter at the Blood- Brain Barrier and in Cerebral Cortex in Alzheimer's Disease, J. of Neurochemistry 53 (1989) S. 1083ff). Gerade dort, wo im Gehirn viel Energie verbraucht und im Citronensäure-Zyklus ATP erzeugt wird, entsteht im Falle der unterbrochenen Glucose-Zufuhr eine Mangelsi tuation an Citrat. Zusammen mit extracellulärem Citrat läßt dies auch den Citrat-Aluminium-Komplex eindiffundieren. Die Metaboli sierung des Liganden Citrat setzt Aluminium-Ionen frei, die dann mit anderen, z. B. mit phosphathaltigen Gruppen komplexieren.

Als Präventiv-Maßnahme gegen das Eindringen von Aluminium-Ionen in das Gehirn wurde die Verabreichung von Komplexbildern mit elektro nenreichen Oxin-Strukturen in Form einer Vorstufe vorgeschlagen (Patentantrag des NMI Reutlingen P 39 32 338.2 vom 26.9.89). Für diese Chelatbildner liegt die Affinität zu Mg⁺⁺ und Al³⁺ in der gleichen Größenordnung wie diejenige von ATP oder nur wenig höher. Damit mit möglichst niedrigen Dosierungen auszukommen ist, wären Komplexbildner vorteilhaft, die zu Al³⁺ eine weit höhere Affinität als ATP besitzen und somit dem natürlichen Eisentransportsystem des Körpers näher kämen. Weiterhin war anzustreben, daß die Kom plexbildner bzw. ihre Vorstufen in wäßrigem Milieu besser löslich und in Form von Salzen einsetzbar sind, die mit dem Aluminium um Bindungsstellen konkurrieren. Dadurch sollte die Metabolisierbar keit der Medikamente in der Leber erleichtert werden.

Diese Problemstellungen werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß bis-Hydroxy-Aromaten mit sauren Gruppen als Chelatbildner verwen det werden. Sie können im aromatischen Ring Heteroatome tragen und sind vorzugsweise mit anionischen Gruppen substituiert wie z. B. Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat. Die nachbarständigen Hydroxyl gruppen sind durch eine im Körper abspaltbare Schutzgruppe mas kiert. Ein Kohlensäureester ist z. B. eine solche Schutzgruppe, die hydrolytisch abgespalten werden kann. Vorzugsweise werden die Sub stanzen in Form ihrer löslichen Mg-Salze verabreicht.

oder

Sehr kleine therapeutisch wirksame Dosen werden dadurch möglich, daß die Zahl der lokal verfügbaren Liganden durch die bewegliche Kopplung mehrerer Chelatbildner auf mindestens 6 erhöht wird. Z. B.

A-y-A-y-A

mit
y=0 (CH₂CH₂O)_n und macrocyclisch
n=1-10

Die Substituenten x und y sind in ihrer Stellung an den Ringen austauschbar.
x = Sulfonat-, Phosphat- oder Carboxylat-Gruppe.

Claims

1. Verfahren zur Eliminierung von Aluminium-Ionen aus dem Orga nismus, dadurch gekennzeichnet, daß synthetische Komplexbild ner für Aluminium-Ionen verabreicht werden, deren Affinität höher liegt als diejenige von ATP und Citrat.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbildner in Form nicht komplexierender Vorstufen verab reicht werden und daß diese im Körper zu nierengängigen Wirk stoffen umgewandelt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zweizähnige Liganden verwendet werden - vorzugsweise benachbar te Hydroxylgruppen an Aromaten oder Heteroaromaten - die als Ester der Kohlensäure maskiert sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbildner-Vorstufen zusätzliche saure Gruppen enthal ten und vorzugsweise in Form von Magnesiumsalzen verwendet wer den.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Liganden zur Absättigung der 6 Koordinationsstellen des Aluminiums beweglich miteinander gekoppelt sind.

6. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 5 für die präven tive Therapie von M. Alzheimer.

7. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 bis 6 in Kombination mit Therapeutika, die die cerebrale Durchblutung verbessern und den cerebralen Citratbedarf befriedigen.