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DE3918364A1 - 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte - Google Patents

3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte

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Publication number
DE3918364A1
DE3918364A1 DE19893918364 DE3918364A DE3918364A1 DE 3918364 A1 DE3918364 A1 DE 3918364A1 DE 19893918364 DE19893918364 DE 19893918364 DE 3918364 A DE3918364 A DE 3918364A DE 3918364 A1 DE3918364 A1 DE 3918364A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
radical
atoms
group
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893918364
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkard Dr Baader
Kurt Dr Kesseler
Guenther Dr Wess
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19893918364 priority Critical patent/DE3918364A1/de
Publication of DE3918364A1 publication Critical patent/DE3918364A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

Die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure (HMG) zu Mevalonsäure bildet den Schlüsselschritt bei der Biosynthese von Cholesterin. Dieser Schritt wird durch das Enzym 3-Hydroxy-3-methylgutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) katalysiert. Eine Vielzahl von Verbindungen, die die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase hemmen, sind beschrieben worden. In den meisten Fällen handelt es sich hierbei um Derivate der 3,5-Dihydroxyheptansäure und 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure, sowie um Derivate der 3,5-Dihydroxy-6-oxy-hexansäure (vgl. z. B. Drugs of the Future 12, 437 (1987)), die in Position 7 bzw. am Sauerstoffatom durch sterisch anspruchsvolle lipophile Reste substituiert sind. Als geeignete lipophile Teilstrukturen sind z. B. Hexahydronaphthylreste, wie bei den Naturstoffen Compactin (vgl. A.G. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15 1976, 1165) und Mevinolin (vgl. A.W. Alberts et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A. 77, 3957 (1980)), substituierte Phenylkerne (vgl. z. B. G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986)), heteroaromatische Reste (vgl. z. B. Drugs of the Future 12, 437 (1987), EP-A-0 221 025, oder auch dreifach substituierte Ethylengruppen (vgl. z. B. E. Baader et al., Tetrahedron Lett. 29, 929 (1988)) beschrieben worden.
Substitutionsgrad und -muster der genannten lipophilen Reste sind von entscheidender Bedeutung für die biologische Wirksamkeit der HMG-CoA-Reduktase-Inhbitoren. Durch geeignete Substitution der lipophilen Reste können Enzymhemmwerte von IC₅₀ 1 · 10-8 mol/Liter erreicht werden.
Über 3-Desmethyl-2-methyl-mevalonsäurederivate und ihre Hemmwirkung auf die HMG-CoA-Reduktase ist nichts bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate der 3,5-Dihydroxyhept-2-methyl-hept-6E-ensäure der allgemeinen Formeln I und II
  • a) potente Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase sind (IC₅₀ 1 · 10-8 mol/Liter) und
  • b) eine etwa gleich große Hemmwirkung haben wie die korrespondierenden, d. h. an Position 2 nicht substituierten Derivate der 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure.
Die Erfindung betrifft daher 3,5-Dihydroxy-2-methyl-hept- 6E-ensäuren und deren Derivate der Formel I
sowie die entsprechenden Laktone der Formel II
in den Formeln I und II bedeutet R
  • a) einen Rest der Formel a, worin
    R¹ und R² unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, undX = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵, N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind,
  • b) einen Rest der Formel b, worin
    R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen sind, und
    U-V-Weine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, C-NR⁹-N, C-O-N (=C-N-O), C-S-N (=C-N-S), N-CR¹⁰=CR⁸, N-N=CR⁸ oder N-CR¹⁰=N ist, worinR⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und
    R⁹, R¹⁰ unabhängig voneinander
    ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, sind, oder
  • c) einen Rest der Formel c, worin
    A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist und
    R¹¹, R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 20 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, und
    R⁰ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, Alkalimetall oder Ammonium.
Unter den Substituenten R sind bevorzugt:
  • a) ein Rest der Formel a, worin
    R¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
    R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und X=Y-Zeine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵ oder N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind und
    R⁴ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist,
  • b) ein Rest der Formel b, worin
    R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
    R⁷ ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸ ist,worin
    R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor ist und
    R⁹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist
  • c) ein Rest der Formel c, worin A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist,R¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist und
    R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind.
Unter den Resten R⁰ sind bevorzugt Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Natrium, Kalium.
Unter den Resten R sind besonders bevorzugt:
  • a) ein Rest der Formel a, worin X=Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵ ist, worinR³ Wasserstoff
    R⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl, und
    R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
    R¹ Isopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-CR⁵ ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl und
    R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
    R¹ Isopropyl oder Cyclopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=N-CR⁵ ist, worinR⁵ Phenyl, 4-Fluorphenyl bedeutet, und
    R¹ Isopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-N ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet, und
    R¹ Isopropyl und
    R² Fluorphenyl sind,
  • b) ein Rest der Formel b, worin
    R⁶ Isopropyl
    R⁷ 4-Fluorphenyl und, U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, worinR⁸ Wasserstoff
    R⁹ Isopropyl oder Phenyl bedeuten, sind,
  • c) ein Rest der Formel c, worin A-B eine Gruppe der Formel C=C,R¹¹ Isopropyl und
    R¹² = R¹³ 4-Fluorphenyl oder 4-Fluor-3-methylphenyl sind.
Unter den Resten R⁰ sind besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Natrium und Kalium.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren sowie die Racemate der Formel I und Mischungen aus diesen, also die Racemate mit der absoluten Konfiguration 3RS/5SR, sowie die reinen Enantiomeren mit der absoluten Konfiguration 3R/5S.
Die Erfindung betrifft ferner die reinen Enantiomeren sowie die Racemate der allgemeinen Formel II, die aus den obengenannten stereoisomeren Dihydroxycarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I hervorgehen. Im einzelnen sind dies die Racemate mit der absoluten Konfiguration 4RS/6SR und die reinen Enantiomeren mit der absoluten Konfiguration 4R/6S.
Die Formeln I und II umfassen jeweils sowohl das Isomerengemisch als auch die isomerenreinen Verbindungen der Formeln I-1 und I-2 bzw. II-1 und II-2 (vergl. Formelschema).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) Aldehyde der Formel III worin R die angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Hydroxyketoester der allgemeinen Formel IV überführt, worin R die angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
  • b) die Hydroxyketoester der Formel IV in die entsprechenden 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I überführt. worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und die freie Säure gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel I, worin R⁰ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, überführt,
  • c) und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in ein Lacton der Formel II, worin R die angegebene Bedeutung hat, überführt, und gegebenenfalls die beiden isomeren Methylverbindungen II-1 und II-2 voneinander trennt,
  • d) die getrennten Verbindungen der allgemeinen Formel II-1 und II-2 gegebenenfalls in die 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I-1 und I-2 überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und gegebenenfalls diese Verbindungen verestert zu einer Verbindung der Formel I-1 oder I-2, wobei R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
Schema 1
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV erfolgt je nach Gegebenheiten und Erfordernissen nach verschiedenen Varianten, wie z. B.:
  • 1. Reaktion des Dianions von 2-Methylacetessigestern mit Aldehyden der Formel III führt in Lösungsmitteln wie THF bei -78°C bis Raumtemperatur zu racemischen Verbindungen der Formel IV. Dianionen von 2-Methylacetessigestern können mit verschiedenen Basen, vorzugsweise Natriumhydrid, n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid (LDA) in etherischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Diethylether, THF oder Dimethoxyethan bei -40°C bis Raumtemperatur hergestellt werden.
  • 2. Umsetzung von Enolaten nicht chiraler Essigsäureester, wie z. B. Methyl-, Ethyl- oder Propylester, die mit starken Basen, wie z. B. Metallamiden, vorzugsweise LDA in etherischen Lösungsmitteln, beispielsweise THF bereitet werden, mit Aldehyden der Formel III führt in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen zwischen -78°C und 0°C zu racemischen Verbindungen der Formel V, worin R¹⁴ eine nicht chirale Säureschutzgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet. Umsetzung mit einem Propionsäureesterenolat in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen von -78°C bis 30°C führt zu racemischen Verbindungen der Formel IV.
  • 3. Umsetzung von Aldehyden der Formel III mit Enolaten optisch aktiver Essigsäureester, vorzugsweise von Lithium- oder Magnesiumenolaten, führt in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen von -78°C bis 0°C zu optisch aktiven Addukten der Formel V. In diesem Fall bedeutet R¹⁴ eine geeignete, optisch aktive Säureschutzgruppe, die die Konfiguration an C-3 bestimmt. Vorzugsweise wird hier die Gruppe verwendet, die nach R. Devant, U. Mahler und M. Braun (Chem. Ber. 121, 397 (1988)) die 3R-Konfiguration ergibt und aus L-(+)-Mandelsäure hergestellt wird. Es eignen sich aber auch andere optisch aktive Gruppen. Die erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der Formel V werden entweder direkt mit nicht chiralen Propionsäureesterenolaten zu optisch aktiven Verbindungen der Formel IV umgesetzt oder zunächst durch Umesterung in Alkylester der Formel V, vorzugsweise Methylester, umgewandelt, die dann nach Variante 2 in Verbindung der Formel IV überführt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I erfolgt analog literaturbekannter Verfahren, (siehe z. B. K. Naraska, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415 oder K.M. Chen, K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M. J. Shapiro, Chem. Lett. 1978, 1923). Zunächst wird eine Verbindung der Formel IV mit einem Trialkyl- oder Alkoxydialkylboran, vorzugsweise Triethyl- oder Methoxydiethylboran, umgesetzt und dann bei -78°C bis 0°C, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol reduziert. Man erhält so Verbindungen der Formel I mit der angegebenen relativen Konfiguration an C-3 und C-5. (3R*, 5S*).
Die Salze und Säuren von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach allgemein bekannten Methoden erhalten.
Laktone der allgemeinen Formel II werden ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren erhalten, z. B. durch Wasserabspaltung aus den Dihydroxycarbonsäuren der Formel I (R⁰ = H) in Benzol, Hexan oder Toluol unter Zusatz von p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur oder aber aus Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I, z. B. R⁰ = Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, in Dichlormethan unter Zusatz starker Säuren, wie z. B. Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur.
Die racemischen Verbindungen der Formeln I und II können nach den bekannten Verfahren der Racematsspaltung in die reinen Enantiomeren getrennt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehyde III, worin R die zur allgemeinen Formel I gegebene Bedeutung hat, sind entweder literaturbekannt oder können analog den in der Literatur beschriebenen Methode hergestellt werden:
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = CR³= CR⁴-CR⁵ : G.E. Stokker et al., J. Med. Chem 29, 170 (1986)
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-N: Deutsche Offenlegungsschrift 38 23 045.3 (entsprechend EP-A 03 07 342)
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=N-CR⁵: Deutsche Patentanmeldung P 38 00 785.1
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-CR⁸: Deutsche Offenlegungsschrift 37 22 806 (entsprechend EP-A 03 00 249)
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, N-CR¹⁰=CR⁸: EP-A-02 21 025
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-N, N-N-CR⁸: WO 86/00 307
Aldehyde III mit Resten der Formel b, U-V-W = N-CR¹⁰=N: WO 86/07 054
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-N, C-S-N: Deutsche Offenlegungsschrift 36 21 372 und dort zitierte Literatur.
Aldehyde III mit Resten R der Formel c: Deutsche Offenlegungsschrift 37 22 807 (entsprechend EP-A 03 06 649).
Zur Synthese von Verbindungen der allg. Formeln I und II mit phenolischen Hydroxygruppen ist es zweckmäßig, diese in geeigneter Weise zu schützen. Ausgehend von Aldehyden der allg. Formel III mit geschützten phenolischen Hydroxygruppen stellt man zunächst Verbindungen der allg. Formel I oder II mit gleichfalls geschützten phenolischen Hydroxygruppen her und überführt diese anschließend in Verbindungen der allg. Formel I oder II mit freien phenolischen Hydroxygruppen. Hierzu geeignete Schutzgruppen, wie z. B. Alkylether oder Silylether, sowie geeignete Verfahren zu ihrer selektiven Einführung und Abspaltung sind allgemein bekannt (vgl. z. B. T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1981).
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die folgenden Verbindungen herstellen:
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl- ethyl)phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)- pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6-E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-säure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluor- phenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4, 5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butyl- ester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)- phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl- ethyl)pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)
pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
Biologische Testsysteme 1. HMG-CoA-Reduktase-Aktivität in Enzympräparationen
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden. Als Substrat diente (Sm R) ¹⁴C-HMG-CoA, die Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die Abtrennung von ¹⁴C-Mevalonat vom Substrat und anderen Produkten (z. B. ¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution, wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt wurde. Auf die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat wurde verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle, der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M, zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die Signifikanz der Mittelwertunterschiede zwischen präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmwerte auf die HMG-CoA-Reduktase ermittelt. Im Vergleich zu den entsprechenden 2-Desmethyl-3,5-dihydroxyhept-6E- ensäurederivaten zeigten die neuen Verbindungen annähernd gleiche Hemmwerte.
2. Supprimierung bzw. Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase in Zellkulturen von HEP-G2-Zellen
Monolayers von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 1 Stunde) vorinkubiert, nach Zugabe des markierten Präkursors, z. B. ¹⁴C-Natriumacetat wurde die Inkubation fortgesetzt (z. B. 3 Stunden). Nach Zugabe eines internen Standards (³H-Cholesterin) wurde ein Teil der Zellen alkalisch verseift. Die Lipide der verseiften Zellen wurden mit Chloroform/Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch wurde nach Zusatz von Träger-Cholesterin präparativ dünnschichtchromatographische getrennt, die Cholesterinbande nach dem Sichtbarmachen mit Jod-Dampf isoliert und die aus dem ¹⁴C-Präkursor gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, so daß die in der Zeiteinheit pro mg Zellprotein gebildete Menge ¹⁴C-Cholesterin berechnet werden kann. Durch Vergleich dieses Wertes mit der Menge an ¹⁴C-Cholesterin, die pro mg Zellprotein und Zeiteinheit in einer gleichbehandelten jedoch prüfsubstanzfreien Kultur gebildet wurde, ergab sich die Hemmwirkung des jeweiligen Prüfpräparates auf die Cholesterin-Biosynthese von HEP-G2-Zellkulturen.
Prüfung von Substanzen auf Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in Zellkulturen; konfluente Zellkultur (Monolayer) von HEP-G2-Zellen
8. Ergebnis in nmol ¹⁴C-Cholesterin/mg Zellprotein im Vergleich zur Lösungsmittelkontrolle
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. Hemmwerte der Cholesterinbiosynthese (in HEP-G2-Zellen) ermittelt (der IC₅₀/mol ist diejenige Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der Cholesterinbiosynthese bewirkt). IC₅₀-Werte wurden ermittelt für die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie für gleich substituierte 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure- derivate (IC₅₀ Ref.). Der Quotient IC₅₀ Ref./IC₅₀ ergab die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. So wurde z. B. für die Verbindungen gemäß Beispiel 3a-1 und 3a-2 (R=a; X=Y-Z = N=CR⁴-CR⁵, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R⁴=C₆H₅, R⁵=H) Wirkstärken gefunden, die in etwa der der entsprechenden 2-Desmethylverbindungen entsprechen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II zeichnen sich aus durch starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms der Cholesterinbiosynthese.
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterinbiosynthese (vgl. J.R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinbiosynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterinbiosynthese auf einer frühen Stufe.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II eignen sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw. Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Hypolipidemika und zur Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. II als Hypolipidemika oder Antiarteriosklerotika erfolgt in oralen Dosen von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können nach Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt werden oder in Retardform verabreicht werden. Das Dosierungsschema kann vom Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten abhängen.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen mit gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B. Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (vgl. M.S. Brown, P.T. Koranen und J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. II können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen. Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol oder Glycerin, in Triacetin, in Alkohol-Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B. Diethylenglykoldimethylether, oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol, oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur Anwendung gelangen.
Für die Verbindungen der Formel I bzw. II sind feste, oral verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die die üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Vorbemerkung: NMR-Spektren wurden, sofern nichts anderes angegeben, in CDCl₃ mit internem Standard TMS gemessen. Zur Klassifizierung von NMR-Signalen gelten folgende Abkürzungen: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, h = Heptett, m = Multiplett. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Es gelten folgende Substituentenabkürzungen: i = iso, t = tertiär, c = cyclo.
Beispiel 1 Allgemeine Vorschrift der Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV Beispiel 1a 7-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)- 5SR-hydroxy-2-methyl-3-oxo-hept-6-E-ensäureethylester (R = a; X = Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = iC₃H₇, R² = 4-FC₆H₄, R⁰ = C₂H₅)
130 mg (2,7 mmol) 50% NaH werden in 15 ml THF vorgelegt. Bei -15°C werden 378 mg (2,6 mmol) 2-Methylacetessigsäureethylester zugetropft und es wird 50 Minuten bei -15°C gerührt. Dann tropft man 1,6 ml Butyllithium (2,6 mmol) in Hexan zu, rührt 15 Minuten bei -15°C und gibt 518 mg (1,5 mmol) 4-(4-Fluorphenyl-2-(1- methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl-propenal, gelöst in 15 ml THF zu.
Man rührt 30 Minuten bei -15°C, gießt auf halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert zweimal mit Diethylether. Die organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine chromatographische Reinigung des Rückstandes liefert 560 mg (76%) der Titelverbindung.
¹H-NMR: δ = 1,28 (tr, 3H); 1,32 (d, 6H); 1,36 (d, 3H); 2,54 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,49 (h, 1H); 4,20 (q, 2H); 4,60 (m, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,25-7,51 (m, 6H); 8,10 (m, 2H)
MS: m/e = 490 (M⁺ + H) C₃₀H₃₂FNO₄
Beispiel 1b-1m:
In Analogie zu Beispiel 1a wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel 2 Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 2a 3RS, 5RS-Dihydroxy-2-methyl-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6E-ensäureethylester (R = a; X=Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = i-C₃H₇, R² = 4-FC₆H₄, R⁰ = C₂H₅)
1,3 ml einer 1M-Lösung von Triethylboran in THF werden mit 20 ml THF verdünnt und bei 0°C mit 5 ml Methanol tropfenweise versetzt. Die resultierende Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und auf -78°C abgekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 560 mg [1,14 mmol] des Ketoesters (aus Beispiel 1a) in wenig THF wird 30 Minuten bei -78°C gerührt. Anschließend werden 57 mg (1,48 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und das resultierende Gemisch 3 Stunden bei -78°C weitergerührt. Es wird dann auf halbkonzentrierte Salzsäure gegossen, zweimal mit Diethylether extrahiert, die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zur Entfernung von Borsäureestern 2× mit Methanol aufgenommen und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat/ Triethylamin 3/1/0,01) gereinigt. Die Ausbeute an reiner Titelverbindung beträgt 480 mg (86%) und besteht aus einem öligen Gemisch der beiden isomeren Methylverbindungen der Formel I.
NMR: α = 1,20 (d, 3H); 1,30 (tr., 3H); 1,40 (d, 6H); 2,45 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,40 (m, 1H); 5,37 (dd, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,15-7,50 (m, 6H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 492 (M⁺ + H) C₃₀H₃₄FNO₄
Beispiel 2b-2m
In Analogie zu Beispiel 2a wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel 3 Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II Beispiel 3a-1 E-6(SR)-2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl- pyridin-3-yl)-ethenyl-4(RS)-hydroxy-3(RS)-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on (R = a; X = X-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = i-C₃H₇, R² = 4-FC₆H₄) Beispiel 3a-2 E-6(SR)-2-(4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl- pyridin-3-yl)-ethenyl-4(RS)-hydroxy-3(SR)-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on (R = a; X = Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = i-C₃H₇, R² = 4-FC₆H₄)
250 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a werden in 10 ml Ethanol gelöst und 5,1 ml (0,51 mmol) 0,1 N Natronlauge zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 16 ml THF gelöst und bei 0°C mit 0,07 ml Triethylamin versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0°C wird 0,05 ml Chlorameisensäureethylester zugegeben und 20 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird chromatographisch gereinigt und getrennt (Kieselgel, Toluol/Ethylacetat/Triethyl 5/1/0,01) und ergibt 62 mg (28%) Titelverbindung 3a-1 (Fp.: 193-5°C) und 101 mg (45%) Titelverbindung 3a-2 als Öl.
Titelverbindung 3a-1
¹H-NMR: w = 1,32-1,38 (m, 9H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,50 (dq, J = 3Hz, 1H); 3,42 (h, J = 7Hz, 1H); 4,15 (br.s, 1H); 5,15-5,25 (m, 1H); 5,42 (dd, J₁ = 16Hz; J₂ = 7Hz, 1H); 6,68 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 1Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,06- 7,52 (m, 6H); 8,13 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
Titelverbindung 3a-2
¹H-NMR: δ = 1,30-1,140 (m, 9H); 1,80 (m, 2H); 2,55 (q, J = 7Hz, 1H); 3,40 (h, J = 7Hz, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,05 (q, J = 6Hz); 5,40 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 7Hz, 1H); 6,70 (dd, J₁ = 16H, J₂ = 1Hz, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
In Analogie zu Beispiel 3a-1 und 3a-2 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 3
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Beispiel 4 Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 4a-1 3RS, 5SR-Dihydroxy-2SR-methyl-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6E-ensäure- Natriumsalz (R = a; X = Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = iC₃H₇ R² = 4-FC₆H₄, R⁰ = Na)
101 mg (0,23 mmol) Lakton aus Beispiel 3a-1 werden in 19 ml Ethanol gelöst und es werden 2,23 ml 0,1 N Natronlauge zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der feste Rückstand wird mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Nach Trocknung im Hochvakuum bleiben 110 mg (100%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle zurück. In Analogie zu Beispiel 4a-1 kann die isomere Verbindung 4a-2 3RS,5RS-Dihydroxy-2RS-methyl-7-(4-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6E-ensäure- Natriumsalz (R = a; X = Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = iC₃H₇, R² = 4-FC₄H₆, R⁰ = Na) aus Beispiel 3a-2 in quantitativer Ausbeute erhalten werden.
Beispiel 4b-1-4m-1 und 4b-2-4m-2:
In Analogie zu Beispiel 4a-1 und 4a-2 wurden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)

Claims (8)

1. 2-Methyl-substituierte 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäuren und deren Derivate der Formel I sowie die entsprechenden Laktone der Formel II wobei in den Formeln I und II R
  • a) einen Rest der Formel a, worin
    R¹ und R² unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, undX = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵, N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind,
  • b) einen Rest der Formel b, worin
    R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen sind, und
    U-V-Weine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, C-NR⁹-N, C-O-N (=C-N-O), C-S-N (=C-N-S), N-CR¹⁰=CR⁸, N-N=CR⁸ oder N-CR¹⁰=N, ist,worin
    R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, und
    R⁹, R¹⁰ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, sind, oder
  • c) einen Rest der Formel c, worinA-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist undR¹¹, R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 20 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, und
    R⁰ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, Alkalimetall oder Ammonium, bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
  • a) ein Rest der Formel a, worin
    R¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist;
    R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und X=Y-Zeine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵ oder N=CR⁴-N ist,worin
    R³, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind und
    R⁴ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist,
  • b) ein Rest der Formel b, worin
    R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
    R⁷ ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy, mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸ ist,worin
    R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist und
    R⁹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist
  • c) oder ein Rest der Formel c ist, worin A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C, istR¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist und
    R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind,
    und R⁰ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Natrium, Kalium ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
  • a) ein Rest der Formel a, worin X = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵ ist, worinR³ Wasserstoff
    R⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl, und
    R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
    R¹ Isopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X = Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-CR⁵ ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl und
    R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
    R¹ Isopropyl oder Cyclopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X = Y-Z eine Gruppe der Formel N=N-CR⁵ ist, worinR⁵ Phenyl, 4-Fluorphenyl bedeutet, und
    R¹ Isopropyl und
    R² 4-Fluorphenyl sind,X = X-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-N ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet, und
    R¹ Isopropyl und
    R² Fluorphenyl sind,
  • b) ein Rest der Formel b, worin R⁶ Isopropyl
    R⁷ 4-Fluorphenyl, undU-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, worinR⁸ Wasserstoff
    R⁹ Isopropyl oder Phenyl bedeuten, sind, oder
  • c) ein Rest der Formel c ist, worin A-B eine Gruppe der Formel C=C,R¹¹ Isopropyl und
    R¹² = R¹³ 4-Fluorphenyl oder 4-Fluor-3-methylphenyl sind, und
    R⁰ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Natrium oder Kalium ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel I besitzen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Aldehyde der Formel III worin R die angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Hydroxyketoester der allgemeinen Formel IV, worin R⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, überführt
  • b) die Hydroxyketoester der Formel IV in die entsprechenden 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und die freie Säure gegebenenfalls in Verbindung der Formel I, worin R⁰ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, überführt,
  • c) und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in ein Lakton der Formel II, worin R die angegebenen Bedeutungen hat, überführt und gegebenenfalls die beiden isomeren Methylverbindungen II-1 und II-2 voneinander trennt.
  • d) die getrennten Verbindungen der allgemeinen Formel II-1 und II-2 gegebenenfalls in die 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I-1 und I-2 überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ ein Alkylimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und gegebenenfalls diese Verbindungen verestert zu einer Verbindung der Formel I-1 oder I-2 wobei R⁰ Alkyl- mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Therapie der Hypercholesterinämie.
8. Verbindungen der Formel IV, worin R die in Anspruch 1 zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617000A3 (de) * 1993-03-26 1994-11-02 Fujirebio Kk 4-Fluorobiphenylderivate.
EP0616999A3 (de) * 1993-03-26 1994-11-02 Fujirebio Kk 4-Fluorbiphenylderivate.
US7446121B2 (en) 2004-11-23 2008-11-04 Pfizer Inc. Pyrazole-based HMG CoA reductase inhibitors
JP2012507506A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617000A3 (de) * 1993-03-26 1994-11-02 Fujirebio Kk 4-Fluorobiphenylderivate.
EP0616999A3 (de) * 1993-03-26 1994-11-02 Fujirebio Kk 4-Fluorbiphenylderivate.
US5523460A (en) * 1993-03-26 1996-06-04 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US7446121B2 (en) 2004-11-23 2008-11-04 Pfizer Inc. Pyrazole-based HMG CoA reductase inhibitors
JP2012507506A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体
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