DE3632893A1

DE3632893A1 - 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE3632893A1
Application number: DE19863632893
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Prof Dr Bartmann; Gerhard Dr Beck; Heiner Dr Jendralla; Bela Von Dr Kerekjarto
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1986-09-27
Filing date: 1986-09-27
Publication date: 1988-04-07

Description

4-(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende Sulfoxide und Sulfone, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte.

Es ist bekannt, daß das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) die Bildung von Mevalonsäure aus 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) katalysiert. Diese Reaktion spielt eine zentrale Rolle bei der Biosynthese des Cholesterins. Derivate der 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure (HMG) und der Mevalonsäure sind als Hemmer der Cholesterinbiosynthese mehrfach beschrieben worden.

So beschrieben G.E. Stokker et al. (J. Med. Chem. 28, 347-358 (1985) ) in 5-Stellung substituierte 3,5-Dihydroxy-pentansäurederivate und deren 4-Hydroxy- Lactone, W.F. Hoffman et al. (J. Med. Chem. 29, 159-169 (1986) ) in 7-Stellung durch Aryl substituierte 3,5-Dihydroxy-6-heptansäurederivate und deren 4-Hydroxy- Lactone, G.E. Stokker et al. (J. Med. Chem. 29, 170-181 (1986) ) entsprechende in 7-Stellung durch Biphenyle substituierte 3,5-Dihydroxy-6-heptansäurederivate und deren 4-Hydroxy-Lactone, welche die HMG-CoA-Reduktase hemmen.

In den deutschen Patentanmeldungen P 35 43 336.1 und P 35 30 797.8 werden 6(S)-Phenoxymethyl-4(R)-hydroxytetrahydropyran- 2-one; 6(S)-β-Phenylethyl-4(R)-hydroxy- tetrahydropyran-2-one und 6(S)-β-Styryl-4(R)-hydroxytetrahydropyran- 2-one beschrieben, die als solche oder in Form ihrer Dihydroxycarbonsäuren, deren Salzen und Estern die HMG-CoA-Reduktion hemmen.

Es wurde nun gefunden, daß 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl- tetrahydro-pyran-2-one, 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylsulfinylmethyl-tetrahydropyran- 2-one und 4(R)-Hydroxy-6(S)- arylsulfonylmethyl-tetrahydropyran-2-one der Formel I sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester ebenfalls eine starke Hemmung der HMG-CoA-Reduktase bewirken und daher als Arzneimittel verwendet werden können.

Die Erfindung betrifft daher 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl- tetrahydropyran-2-one, 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylsulfinylmethyl- tetrahydropyran-2-one und 4(R)-Hydroxy-6(S)- arylsulfonylmethyl-tetrahydropyran-2-one der Formel I,

worin
n = null, 1 oder 2 ist,
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und

a) Wasserstoff oder Halogen
b) einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder
c) einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit
α ) C₁-C₃-Alkoxyresten oder Cycloalkoxyresten mit 3-7 Kohlenstoffatomen
b ) Phenoxy- oder Benzyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy,
q ) Halogen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, bedeuten,

R² und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.
Falls die für die Substituenten R¹ und R⁵ genannten Alkyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste 2- oder 3-fach substituiert sind, so sind die Substituenten gleich oder verschieden. Die Alkyl- und Alkoxyreste sind geradkettig oder verzweigt, sofern nichts anderes angegeben ist.

Die Substituenten haben bevorzugt folgende Bedeutungen:
n = null,
R¹ und R⁵, beide gleich oder verschieden:

a) Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom
b) einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
c) einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit
α ) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy
β ) Phenoxy- oder Benzyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl
γ ) Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl,

R² und R⁴ gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl
R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl.

Besonders bevorzugt bedeuten die Substituenten:
n = null,
R¹ und R⁵, wobei R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind:

a) Wasserstoff oder Chlor
b) einen Phenylrest
c) einen geradkettigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit
a ) Phenoxy, welche ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor oder Chlor
β ) Cyclohexyl, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor oder Chlor
γ ) 2-Methyl-butanoat oder 2,2-Dimethyl-butanoat

R² und R⁴: gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl
R³: Wasserstoff, Methyl, Chlor

Als pharmakologisch verträgliche Salze der Dihydroxycarbonsäuren, welche der Formel I′ entsprechen

worin R¹ bis R⁵ und n die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, seien Alkalimetallsalze oder Ammoniumsalze genannt; pharmazeutisch annehmbare Ester sind z. B. Alkylester mit 1-4 C-Atomen, Phenylester, Benzylester- oder auch 2,3-Dihydroxypropylester.

Die Erfindung betrifft die Enantiomeren mit der in der allgemeinen Formel I angegebenen absoluten Konfiguration 4R, 6S, wobei die offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren I′, deren Ester und Salze, die in der allgemeinen Formel I′ angegebene Konfiguration 3R, 5S besitzen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I′, sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen und deren pharmakologisch verträglichen Estern, die Verwendung von entsprechenden Verbindungen als Arzneimittel, z. B. zur Prophylaxe und Therapie der Atherosklerose und Hypercholesterinämie sowie zur Behandlung von Tumoren und pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I′ ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Thiophenole der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit dem optisch reinen Jodid der Formel VII worin R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, z. B. die t-Butyldiphenylsilyl- Gruppe (t-BuPh₂Si), in die Lactolether der Formel VIII worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R⁷ die zu Formel VII angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
b) die Lactolether der Formel VIII zu den entsprechenden Lactolen der Formel IX hydrolysiert,
c) die Lactole der Formel IX durch entsprechende Führung der Oxydation zu den entsprechenden Lactonen der Formel X oxydiert,
a ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X mit einem hochchemo- und stereoselektiven Oxydationsmittel zum Sulfoxid der Formel XI oxydiert,
β ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X durch einen Überschuß eines wenig chemoselektiven Oxidationsmittels zum Sulfon der Formel XII oxydiert,
γ ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X mit einem wenig chemo- und stereoselektiven Oxidationsmittel, z. B. Metachlorperbenzoesäure, zum Gemisch der beiden diastereomeren Sulfoxide der Formel XI und des Sulfons der Formel XII oxydiert und das Gemisch chromatographisch auftrennt, und
d) die erhaltenen geschützten Lactone der Formel X in an sich bekannter Weise in die 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl- tetrahydropyran-2-one (Formel I, n = null), die geschützten Sulfoxide der Formel XI in an sich bekannter Weise in 4(R)-Hydroxy-6(S)-aryl-sulfinylmethyltetrahydropyran- 2-one (Formel I, n = 1) und die
geschützten Sulfone der Formel XII in an sich bekannter Weise in die 4(R)-Hydroxy-6(S)-aryl-sulfonylmethyltetrahydropyran- 2-one (Formel I, n = 2) überführt und
e) gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel I′, deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltene Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden Thiophenole der Formel VI sind zum Teil bekannt oder können aus den entsprechenden Phenolen in Analogie zu der von M.S. Newman et al., J. Org. Chem. 31, 3980 (1966) beschriebenen Methode hergestellt werden, indem man

A) entsprechend substituierte Phenole der Formel II in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylthiocarbamidsäurechlorid der Formel III worin R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₄-Alkylrest, bevorzugt Methyl, ist, zu den Thiocarbamidsäureestern der Formel IV worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R⁶ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
B) Verbindungen der Formel IV thermolytisch unter Bildung von S-Aryldialkylthiocarbamaten der Formel V umlagert und
C) die erhaltenen Verbindungen der Formel V reduktiv oder verseifend zu den Thiophenolen der Formel VI spaltet.

Die Phenole der Formel II sind entweder in der Literatur beschrieben oder können in Analogie zu beschriebenen Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. deutsche Patentanmeldung P 35 43 336.1).

Die Veresterung von Phenolen der Formel II wird bevorzugt mit kommerziell erhältlichem Dimethylthiocarbamidsäurechlorid durchgeführt und erfolgt vorteilhaft in Dimethylformamid in Gegenwart von äquivalenten Mengen Natriumhydrid. Reaktionstemperaturen zwischen 25 und 80°C sind vorteilhaft (vgl. auch z. B. M.S. Newman et al., J. Org. Chem. 31, 3980 (1966) ).

Bei der thermischen Umlagerung von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel V handelt es sich um die Newman-Kwart-Umlagerung (M.S. Newman et al., J. Org. Chem. 31, 3980 (1966) ). Sie erfolgt in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten R¹ bis R⁵ vorzugsweise im Temperaturbereich von 100 bis 350°C, in der Regel um ca. 200 bis 250°C. Die Umlagerung wird vorteilhaft ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Sulfolan durchgeführt. Die Spaltung der dabei erhaltenen S-Aryldimethylthiocarbamate V zu den Thiophenolen VI erfolgt entweder reduktiv, z. B. unter einem geeigneten Schutzgas, vorteilhaft Stickstoff, bei Einwirkung eines Metallhydrids suspendiert in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether, Methyltertbutylether oder Tetrahydrofuran, oder durch Verseifung, z. B. durch Erwärmen mit der wäßrig-alkoholischen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, bevorzugt Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol. Die reduzierende Spaltung von V liefert häufig bessere Ausbeuten an Thiophenolen VI als die Verseifung der Verbindung der Formel V.

Das optisch reine Jodid der Formel VII kann nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 35 43 336.1 beschriebenen Verfahren aus tri-O-Acetyl-D-glucal hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße mehrstufige Umsetzung von Thiophenolen der Formel VI über die Zwischenstufen der Formeln VIII, IX, X in die Endprodukte der Formel I oder deren Laktonring geöffnete Hydroxysäure-Form der Formel I′, Hydroxycarboxylat-Form oder Hydroxyester-Form erfolgt in Analogie zu den in den deutschen Patentanmeldungen P35 43 336.1 und P 35 30 797.8 beschriebenen Verfahren.

Bei einigen sterisch gehinderten Systemen erfolgt die Umwandlung der Lactolether VIII durch Hydrolyse in die Lactole IX unter Standardbedingungen (z. B. Eisessig/THF/ Wasser 1,5 : 1 : 1, 80°C, 24 Stunden) nur äußerst langsam und unvollständig. Hier erzielt man gute Ausbeuten, wenn man die Lactolether VIII in Trifluoressigsäure/THF/Wasser 1 : 2 : 1 ca. 1 Stunde auf 60°C erwärmt und vor der Aufarbeitung mit Natriumacetat abpuffert.

Die Oxidation der Lactole IX zu Lactonen X muß so geführt werden, daß der Schwefel der Thioetherbrücke in den Verbindungen X nicht gleichzeitig zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert wird.

Bei der Oxidation der Lactole IX zu den Lactonen X, unter den in den genannten Patentanmeldungen angegebenen Bedingungen, können unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Swern-Oxidation (Oxalylchlorid/DMSO in Methylenchlorid, -65°C, 30 Min.) verläuft gemäß Dünnschichtchromatogramm sauber, kann aber zu isoliertem Produkt X in nur niedrigen Ausbeuten führen. Sauber, in sehr guten Ausbeuten, verläuft meist die Oxidation mit N-Jod-succinimid in Gegenwart von Tetrabutylammoniumjodid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid. Die Oxidation kann im Temperaturbereich von 0 bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Lactol, Tetrabutylammoniumjodid und N-Iodsuccinimid werden vorteilhaft im Molverhältnis 1 : 1 : 5 bis 10 umgesetzt. Die Reaktionszeiten liegen bei Raumtemperatur bei 1-12 Stunden. Die Oxydation zu den Lactolen der Formel X unter diesen Bedingungen ist daher bevorzugt.

Bei der Oxidation von Lactonen der Formel X an der Thioetherbrücke zu Sulfoxiden der Formel XI wird das Schwefelatom chiral. Die Oxidation kann mit einem hochchemo- und stereoselektiven Oxidationsmittel (z. B. modifizierte Sharpless-Bindungen nach Kagan et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 8188 (1984) ) so geführt werden, daß das Sulfoxid überwiegend in einer bestimmten Absolutkonfiguration entsteht und nicht mit dem Sulfon (Formel XII) verunreinigt ist. Die Oxydation wird beispielsweise mit Titan-tetra-isopropylat (1 Äquiv.). L(+)-Weinsäurediethylester (2 Äquiv.), Wasser (1 Äquiv.) in Methylenchlorid bei -20°C unter Verwendung von 1,1 Äquiv. tert.-Butylhydroperoxid durchgeführt. Sie kann unter diesen Bedingungen sehr langsam verlaufen. Nach einer Woche bei -20°C ist z. B. erst ca. 70% Umsetzung erfolgt. Man erhält beide diastereomere Sulfoxide mit relativ geringer Selektivität im Verhältnis 3 : 1. Überoxidation zum Sulfon XII wird nicht beobachtet. Die Auftrennung der diastereomeren Sulfoxide der Formel XI erfolgt chromatographisch.

Sulfoxide der Formel XI werden ferner erhalten, indem man Lactone der Formel X mit 1,25 Äquiv. Metachlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran ca. 1 Stunde bei 25°C rührt. Der Umsatz ist dann vollständig. Sulfoxid XI und Sulfon XII werden im Verhältnis von ca. 15 : 1 gebildet. Das polare Hauptisomer der beiden stereoisomeren Sulfoxide XI läßt sich säulenchromatographisch ohne Probleme vom Sulfon XII abtrennen, während das unpolare Nebenisomer der Sulfoxide XI nur schwer vom Sulfon XII zu trennen ist.

Sulfone der Formel XII werden frei von Sulfoxiden XI erhalten, wenn man Lactone der Formel X mit einem Überschuß eines wenig chemoselektiven Oxidationsmittels umsetzt, vorteilhaft mit 2-3 Äquivalenten Metachlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen dann ca. 1-3 Stunden.

Die Abspaltung der Schutzgruppe R⁷ der Verbindungen der Formeln X, XI und XII, z. B. der t-Butyldiphenylsilylgruppe, zu den Verbindungen I wird vorzugsweise in Acetonitril mit wäßrigem Fluorwasserstoff bei 40-60°C oder mit Tetrabutylammoniumfluorid in Eisessig/THF bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verbindungen der Formel I können in alkalischem Medium zu den entsprechenden Salzen der Dihydroxysäuren I′ verseift werden, z. B. mit NaOH oder KOH in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol oder in Ethern wie Dimethoxyethan oder THF, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. In den erhaltenen Salzen der Dihydroxysäuren läßt sich das Alkalikation nach Ansäuern in Ionenaustauschern in üblicher Weise gegen beliebige Kationen austauschen. Dazu läßt man z. B. die Dihydroxysäuren durch eine mit einem Kationenaustauscher, wie z. B. auf Basis Polystyrol/ Divinylbenzol (®Amberlite CG-150 oder ®Dowex-CCR-2) gefüllte Säule laufen. Der Kationenaustauscher ist mit dem gewünschten Kation beladen, z. B. mit Ammoniumionen, die sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableiten. Das gewünschte Salz erhält man durch Eindampfen des Eluats.

Ammoniumsalze der Dihydroxysäuren kann man auch herstellen, indem man die freien Dihydroxysäuren in einer alkoholischen Lösung mit einer äquimolaren Menge des entsprechenden Amins versetzt und das Lösungsmittel eindampft.

Die freien Dihydroxysäuren I′ lassen sich nach üblichen Methoden z. B. mit einem Diazoalkan verestern. So kann man z. B. Verbindungen der Formel I′ mit R¹ = H bei Temperaturen zwischen -40 und 20°C mit einem Diazoalkan verestern, wobei die üblichen Lösungsmittel wie z. B. Diethylether. Tetrahydrofuran, Chloroform oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol verwendet werden können. Die resultierenden Ester können in einfacher Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert und ggf. chromatographisch gereinigt werden. Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, daß man Salze der Dihydroxysäuren I′ in Gegenwart einer Base wie z. B. eines Metallalkoholates oder Metallcarbonates in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Als Metallalkoholate kommen z. B. Natriummethylat, Natriumethylat oder Kaliumtertiärbutylat in Betracht. Als geeignetes Lösungsmittel kommen Alkohole wie z. B. Methanol oder tert. Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan und insbesondere dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon in Betracht. Zur Darstellung von Estern der Dihydroxysäuren eignet sich auch die Methode der Umesterung mit Überschuß an Alkoholen wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol.

Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels Kristallisation, Säulen-, Dünnschicht- oder Hochdruckflüssigkeitschromatografie.

Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt der Cholesterin-Biosynthese (I.R. Sabine, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press, 1983). Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von Erkrankungen wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder Atherosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches Ziel. Ein Ansatzpunkt liegt in der Hemmung bzw. Verminderung der endogenen Cholesterinsynthese. Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die Cholesterin-Biosynthese auf einer frühen Stufe. Sie eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten Cholesterinspiegel verursacht werden. Eine Reduktion bzw. Verminderung der endogenen Synthese führt zu einer erhöhten Aufnahme von Cholesterin aus dem Plasma in die Zellen. Ein zusätzlicher Effekt läßt sich durch gleichzeitige Gabe Gallensäuren-bindender Stoffe wie Anionenaustauscher erzielen. Die erhöhte Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau (M.S. Brown, P.T. Kovanen, J.L. Goldstein, Science 212,628 (1981); M.S. Brown, J.L. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985 (1), 96). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Sie eignen sich daher zur Hemmung bzw. Verminderung der Cholesterin-Biosynthese und damit zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte Cholesterinspiegel verursacht werden, insbesondere koronare Herzkrankheit, Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und ähnliche Erkrankungen.

Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I bzw. der entsprechenden Dihydroxycarbonsäuren der Formel I′, deren Salzen und Ester, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypercholesterinämie.

Die Verbindungen der Formel I bzw. die entsprechenden Säuren, Salze oder Ester werden in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten. Die tägliche Dosis bewegt sich je nach Körpergewicht und Konstitution des Patienten im Bereich von 3 mg bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im Dosisbereich 10-500 mg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Hydroxylactone der allgemeinen Formel I, in Form der freien Säuren I′ oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze oder Ester zur Anwendung kommen, und zwar als feste Zubereitungen oder gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Ethanol oder Glycerin, in Triacetin, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B. Diethylenglykoldimethylether oder auch Polyethern wie z. B. Polyethylenglykol oder auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon oder anderen pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen wie Stärke, Cyclodextrin oder Polysacchariden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit Zusatzstoffen, die Gallensäuren binden, insbesondere nicht toxische, basische Anionenaustauscherharze, die Gallensäuren in einer nichtresorbierbaren Form im Gastrointestinaltrakt binden. Die Salze der Dihydroxycarbonsäuren können auch als wäßrige Lösung verarbeitet werden.

Die Verbindungen der Formeln IV, V und VIII-XII sind neu und z. B. wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formeln IV, V, VIII, IX, X, XI und XII sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Herstellung von Thiophenol der Formel VI

Vorbemerkung:

Folgende Thiophenole der Formel VI wurden gemäß den Beispielen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt:

a) 2-Methylthiophenol (= 2-Thiokresol)*)
b) 3,4-Dimethylthiophenol*)
c) 2-Chlorthiophenol*)
d) 4,6-Dichlor- 2- bis-(4-fluorphenyl) -methyl -thiophenol
*) bekannt, kommerziell erhältlich.

Beispiel 1 N,N-Dimethyl-⟨4,6-dichlor-{2-[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenyl⟩thiocarbamidsäureester(IV)

3,6 g 50%iges Natriumhydrid wurden in 60 ml absol. DMF suspendiert. 29,2 g (80 mmol, 1 Äquiv.) 4,6-Dichlor- {2-[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}-phenol (II) wurden unter Eiskühlung eingetragen, die Lösung wurde 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung von 12,4 g (1,25 Äquiv.) Dimethylthiocarbamidsäurechlorid (III) (Aldrich) in 20 ml DMF wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Std. bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 500 ml Ether verdünnt, 2mal mit Wasser und 1mal mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Erhalten wurden 32,3 g (89% Ausb.) des Esters, Schmp. 178-179°C

MS: C₂₂H₁₇Cl₂F₂NOS, 451/453 (M⁺), 416 (M⁺-Cl), 347/349.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): w= 3,0 (s, 3 H, CH₃); 3,5 (s, 3 H, CH₃), 5,6 (s, 1 H, CH), 6,7 (d, 1 H, arom. H), 7,0 (s, 4 H, arom. H), 7,1 (s, 4 H, arom. H), 7,4 (d, 1 H, arom. H.).

Beispiel 2 S-⟨4,6-Dichlor-{2- [bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenyl⟩-N,N- dimethylthiocarbamat(V)

32 g N,N-Dimethyl-⟨4,6-dichlor-{2-[bis-(4-fluorphenyl)]- methyl}phenyl⟩thiocarbamidsäureester (Beispiel 1) wurden unter Stickstoff 30 Min. auf 275°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde der Rückstand in der Mindestmenge heißem n-Hexan gelöst, nach Zusatz von Aktivkohle 10 Min. unter Rückfluß gekocht und heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisierten beim langsamen Abkühlen 25,5 g (80% Ausb.) der Titelverbindung, Schmp. 130-131°C.
MS: C₂₂H₁₇Cl₂F₂NOS, 451/453 (M⁺), 416 (M⁺-Cl), 379/381 (M⁺-(CH₃)₂N-C=0),

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 3,0 (s, 6H, N(CH₃)₂), 6,1 (s, 1 H, CH), 6,85 (d, 1 H, arom. H), 6,95 (s, 4 H, arom. H), 7,1 (s, 4 H, arom. H), 7,5 (d, 1 H, arom. H).

Beispiel 3 4,6-Dichlor-{2-[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}thiophenol (VI)

Zur Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in abs. Ether tropfte man unter Eiskühlung die Lösung von 6,2 g S-⟨4,6-Dichlor-{2-[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenyl⟩- N,N-dimethyl-thiocarbamat (Beispiel 2) in Ether. Man rührte 90 Min. bei Raumtemperatur und hydrolysierte unter Eiskühlung mit 2 N Schwefelsäure (pH 3). Man extrahierte mehrmals mit Ether, trocknet über Magnesiumsulfat und zog das Lösungsmittel ab. Das Thiophenol verblieb als Rückstand (5,3 g zähes Öl, 100% Ausbeute) und war gemäß DC (100% Toluol, R_f = 0,66) rein.

MS: C₁₉H₁₂CL₂F₂S, 380/382 (M⁺), 283/285.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 4,0 (s, 1 H, 5 H), 5,6 (s, 1 H, Methin-H); 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H, arom.-H), 6,85 (s, 4 H, arom.-H), 6,95 (s, 4 H, arom.-H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H, arom.-H).

Herstellung der Lactolether der Formel VIII (VI + VII → VIII) Beispiel 4 6(S)-(2-Methyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2 (R, S)-methoxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

Die Lösung von 1,05 g (7,6 mmol) Kaliumcarbonat, 0,465 g (3,74 mmol) 2-Thiokresol und 1,25 g (2,5 mmol) des optisch aktiven Jodids der Formel VII (4(R)-t-Butyl- diphenylsilyloxy)-6(S)-jodmethyl-2(R, S)-methoxy-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran, Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 23, 4305 (1982) und deutsche Patentanmeldung P 35 43 336.1 in 15 ml DMSO wurde 3 Std. bei 50-60°C gerührt, dann abgekühlt, mit Wasser versetzt und 3 mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Phasen wurden je 1 mal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie über Kieselgel mit Toluol/Essigester 95 : 5 ergab 1,05 g (2.08 mmol, 83% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl. R_f (Cyclohexan/Essigester 9 : 1) : 0,29.

MS: C₃₀H₃₈O₃SSi, 506 (M⁺), 449 (M⁺-t-Bu), 391, 149.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,1 (s, 9H, t-Bu), 1,2-2,0 (m, 4 H, 2 × CH₂), 2,4 (s, 3 H, CH₃), 3,0 (AB-Teil von ABX-System 2 H, SCH₂), 3,5 (s, 3 H, OCH₃), 4,0-4,4 (m, 2 H, 2 × CHO), 4,8 (dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz, 1 H, OCHOCH₃), 7,1-7,7 (m, 14 H, arom. H).

Beispiel 5 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(R,S)-meth-oxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

In Analogie zu Beispiel 4 (aber 1 Std. bei 50°C) wurden aus 3,4-Dimethylthiophenol und dem Jodid 1,20 g (2,31 mmol, 92% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f (Cyclohexan/Essigester 9 : 1) : 0,29.

MS: C₃₁H₄₀O₃SSi, 520 (M⁺), 463 (M⁺ -t-Bu), 163.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,1 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-1,9 (m, 4 H, 2 × CH₂), 2,3 (s, 6 H, 2 × CH₃), 3,0 (∼ t, 2 H, SCH₂), 3,5 (s, 3 H, OCH₃), 4,0-4,4 (m, 2 H, 2 × CHO), 4,8 (dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz, 1 H, OCHOCH₃), 7,1-7,7 (m, 13 H, arom. H)

Beispiel 6 6(S)-(2-Chlor-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2 (R, S)- methoxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

In Analogie zu Beispiel 4 (aber 1 Std. bei 50°C) wurden aus 2-Chlorthiophenol und dem Jodid 1,35 g (2,56 mmol, 100% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f (Cyclohexan/Essigester 9 : 1) : 0,26.

MS: C₂₉H₃₅ClO₃SSi, 526/528 (M⁺), 469/471 (M⁺- t-Bu), 411/413, 199, 183, 169.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz); δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-2,0 (m, 4 H, 2 × CH₂), 3,1 (∼ t, 2 H, SCH₂), 3,55 (s, 3 H, OCH₃), 4,0-4,4 (m, 2 H, CHO), 4,8 (dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz, 1 H, OCHOCH₃), 7,1-7,7 (m, 14 H, arom.-H).

Beispiel 7 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2{[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenyl- thiomethyl⟩-3,4,5,6-tetrahydro-2(R, S)-methoxy-4(R)- (t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

In Analogie zu Beispiel 4 (aber 1 Std. bei 50°C) wurden aus 5,4 g Thiophenol gemäß Beispiel 3 und dem Jodid 7,0 g (65% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f (Toluol): 0,27

MS: C₄₂H₄₂Cl₂F₂O₃SSi, 730/732 (M⁺-CH₃OH), 705/707 (M⁺- t-Bu), 647/649, 626/628, 378/380.
¹H-NMR (CDCL₃, 60 MHz): δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-2,0 (m, 4 H, 2 × CH₂), 2,65 (d, 2 H, SCH₂), 3,45 (s, 3 H, OCH₃), 3,8- 4,3 (m, 2 H, 2 × CH), 4,8 (m, 1 H, CH), 6,5 (s, 1 H, CH), 6,8 (d, 1 H, arom.-H), 6,9-7,7 (m, 19 H, arom.-H)

Herstellung der Lactole der Formel IX (VIII → IX) Beispiel 8 6(S)-(2-Methyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2-(R, S)- hydroxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

Die Lösung aus 1,0 g (1,98 mmol) des Lactolethers gemäß Beispiel 4 in 115 ml Eisessig, 83 ml Tetrahydrofuran und 83 ml Wasser wurde 16 Stunden unter Stickstoff auf 75°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, Toluol zugegeben und Wasser- und Eisessigreste im Vakuum azeotrop abdestilliert. Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel mit Toluol/Essigester 95 : 5 ergab 0,6 g (1,22 mmol, 62% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl. R_f (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,12

MS: C₂₉H₃₆O₃SSi, 492 (M⁺), 435 (M⁺-t-Bu), 417 (M⁺-t-Bu-H₂O), 219, 199, 149.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): w = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,6 (s, 1 H, OH) 1,2-2,0 (m, 4 H, 2 × CH₂), 2,4 (s, 3 H, CH₃), 3,0 (AB-Teil von ABX-System, 2 H, SCH₂), 4,1-4,8 (m, 2 H, CHO), 5,3-5,5 (m, 1 H, OCHOH), 7,0-7,8 (m, 14 H, arom.-H).

Beispiel 9 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 2(R, S)-hydroxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

In Analogie zu Beispiel 8 wurden aus 1,2 g (2,31 mmol) Lactolether gemäß Beispiel 5, 1,0 g (1,98 mmol, 85% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. R_f (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,18.

MS: C₃₀H₃₈O₃Si, 506 (M⁺), 449 (M⁺-t-Bu), 431 (M⁺-t-Bu-H₂O) 371, 250, 233, 199,
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-2,0 (m, 5 H, OH und 2 × CH₂), 2,2 (s, 6 H, 2 × CH₃), 3,0 (AB-Teil von ABX-System, 2 H, SCH₂), 4,1-4,8 (m, 2 H, CHO), 5,2-5,5 (m, 1 H, OCHOH), 7,0-7,8 (m, 13 H, arom.-H).

Beispiel 10 6(S)-(2-Chlor-phenylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2 (R, S)- hydroxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

In Analogie zu Beispiel 8 wurden aus 1,35 g (2,56 mmol) des Lactolethers gemäß Beispiel 6 1,05 g (2,05 mmol, 80% Ausbeute) der Titelverbindung erhalten.
R_f (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,16.

MS: C₂₈H₃₃ClO₃SSi, 512/514 (M⁺), 494/496 (M⁺-H₂O), 455/457 (M⁺-t-Bu), 377/379, 239/241, 199.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-2,0 (m, 5 H, 2 × CH₂ und OH), 3,1 (AB-Teil von ABX-System, 2 H, SCH₂) 4,0-4,7 (m, 2 H, CHO), 5,2-5,5 (m, 1 H, OCHOH); 7,0-7,8 (m, 14 H, arom.-H).

Beispiel 11 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2{[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}-phenyl- thiomethyl⟩-3,4,5,6-tetrahydro-2(R, S)-hydroxy-4(R)- (t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran

Die Lösung von 3,7 g (4,85 mmol) 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2{[bis- (4-fluorphenyl)]-methyl}phenylthiomethyl⟩-3,4,5,6-tetrahydro- 2(R,S)-methoxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)- 2H-pyran (Beispiel 7) in 370 ml THF, 185 ml Wasser und 185 ml Trifluoressigsäure wurde 1 Std. bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 280 g Natriumacetat zugegeben, die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, der wäßrige Rückstand wurde mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Ether mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde abgezogen und der Rückstand mit Cyclohexan/ Essigester Gradient 9 : 1 bis 4 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Erhalten wurden 2,55 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl.

MS: C₄₁H₄₀Cl₂F₂O₃SSi, 730/732 (M⁺-H₂O), 673/675 (M⁺-t-Bu- H₂O), 378/379/380/381, 199.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,06/1,08 (2 x s, 9 H, t-Bu, 2 Anomere), 1,15-1,45 (m, 2 H, CH₂), 1,68 (dt) und 1,93 (tm) (2 H, CH₂) 2,55-2,78 (m, 2 H, SCH₂), 3,50 und 5,50 (jeweils d, 1 H, OH, 2 Anomere), 4,10 und 4,42 (jeweils m, 1 H, CH, 2 Anomere), 4,22 und 4,28 (jeweils qui, 1 H, CH, 2 Anomere), 5,20-5,27 (m, 1 H, CH), 6,49 (s, 1 H, CH), 6,76 und 6,80 (jeweils d, 1 H, arom.-H), 6,94-7,03 (m, 8 H, arom.-H), 7,32- 7,50 (m, 7 H, arom.-H), 7,57-7,67 (m, 4 H, arom.-H)

Herstellung der geschützten Lactone der Formel X (IX → X) Beispiel 12 6(S)-(2-Methyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)- (t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on a) Anwendung der Swern-Oxidation

Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 210 mg (1,65 mmol) Oxalylchlorid in 3 ml absolutem Methylenchlorid wurde die Lösung von 260 mg (3,33 mmol) Dimethylsulfoxid in 2 ml Methylenchlorid getropft und dann 30 Min. bei -65°C gerührt. Die Lösung von 600 mg (1,22 mmol) des Lactols gemäß Beispiel 8 in 5 ml Methylenchlorid wurde zugetropft und es wurde weitere 30 Min. bei -65°C gerührt. Es wurden 700 mg (6,92 mmol) Triäthylamin zugetropft. Die Reaktionslösung wurde nach 30 Min. auf 20°C erwärmt und weitere 20 Min. gerührt. Nach Verdünnen mit Ether und Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde noch 1 mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1mal mit Wasser gewaschen; über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol/Essigester 95 : 5 über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Erhalten wurden 124 mg (0,253 mmol) der Titelsubstanz und 47 mg (0,1 mmol) der Ausgangsverbindung (Lactol); Ausbeute 21%.
R_f (Toluol/Essigester 9 : 1) : 0,35.

MS: C₂₉H₃₄O₃SSi, 490 (M⁺), 433 (M⁺-t-Bu), 269, 225, 199, 183.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,00 (s, 9 H, t-Bu), 1,4-2,1 (m, 2 H, CH₂), 2,4 (s, 3 H, CH₃), 2,5 (d, J = 4 Hz, 2 H, CH₂) 3,2 (AB-Teil von ABX, J_gem = 15 Hz, J_vic = 5 Hz bzw. 8 Hz, 2 H, SCH₂), 4,2-4,4 (qui, 1 H, CHOSi),

b) Anwendung der N-Jodsuccinimid-Oxidation

Zur Lösung von 47 mg (0,096 mmol) des Lactols gemäß Beispiel 8 in 5 ml Methylenchlorid wurden 37 mg Tetrabutylammoniumjodid und 550 mg (2,44 mmol) N-Jodsuccinimid gegeben. Anschließend wurde 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. DC-Analyse zeigte saubere, vollständige Oxidation zum gewünschten Lacton (Titelverbindung) an. Chromatographie wie bei a) ergab 45 mg (0,092 mmol, 96% Ausbeute) Titelverbindung.

Beispiel 13 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 1,0 g (1,98 mmol) des Lactols gemäß Beispiel 9, 0,74 g (2,0 mmol) Tetrabutylammoniumjodid und 2,25 g (10,0 mmol) N-Jodsuccinimid in 20 ml Methylenchlorid wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 50 ml Toluol zugesetzt. Das Methylenchlorid wurde abgezogen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden je einmal mit wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol/ Essigester 95 : 5 über Kieselgel chromatographiert. Erhalten wurden 0,9 g (1,79 mmol, 90% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (Toluol/Essigester 9 : 1) : 0,30.

MS: C₃₀H₃₆O₃SSi, 504 (M⁺), 447 (M⁺-t-Bu), 269, 225, 199, 183.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,0 (s, 9 H, t-Bu), 1,2-2,1 (m, 2 H, CH₂), 2,2 (s, 6 H, 2 × CH₃), 2,5 (d, J = 4 Hz, 2 H, CH₂), 3,2 (AB-Teil von ABX, J_gem = 15 Hz, J_vic = 5 Hz bzw. 8 Hz, 2 H, SCH₂), 4,3 (qui, 1 H, CHOSi),

Beispiel 14 6(S)-(2-Chlor-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)- (t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

In Analogie zu Beispiel 13 wurden aus 1,05 g (2,05 mmol) des Lactols gemäß Beispiel 10 1,0 g (1,96 mmol, 96% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten
R_f (Toluol/Essigester 9 : 1) : 0,28.

MS: C₂₈H₃₁ClO₃SSi, 453 (M⁺-t-Bu), 269, 225, 199, 183 ¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHZ): δ = 1,0 (s, 9 H, t-Bu), 1,3-2,2 (m, 2 H, CH₂), 2,5 (d, 2 H, CH₂), 3,3 (AB-Teil von ABX, J_gem = 15 Hz, J_vic = 5 Hz bzw. 8 Hz, 2 H, SCH₂), 4,4 (qui, 1 H, CHOSi),

Beispiel 15 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenyl- thiomethyl⟩-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)- 2H-pyran-2-on

Die Lösung von 1,3 g (1,73 mmol) 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2- {[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenylthiomethyl⟩-3,4,5,6- tetrahydro-2(R, S)-hydroxy-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)- 2H-pyran gemäß Beispiel 11, 0,65 g (1 Äquiv.) Tetrabutylammoniumjodid und 3,9 g (10 Äquiv.) N-Jodsuccinimid in 25 ml Methylenchlorid wurde 9 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 13 und Kieselgel-Chromatographie mit Cyclohexan/Essigester 3 : 1 ergab 1,2 g (93% Ausb.) der Titelverbindung. Achtung: die Titelverbindung hat in vielen Laufmitteln praktisch gleichen R_f-Wert wie das Ausgangsmaterial gemäß Beispiel 11. R_f (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,22 (Bsp. 11 : 0,22) R_f (Diisopropylether/Cyclohexan 2 : 1) : 0,17 (Bsp. 11 : 0,26).

MS: C₄₁H₃₈Cl₂F₂O₃SSi, 746/748 (M⁺), 689/691 (M⁺-t-Bu), 378/380, 225, 199.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,00 (s, 9 H, t-Bu), 1,50 (m, 1 H, CH₂), 1,75 (m, 1 H, CH₂), 2,42 (dd, 1 H, CH₂), 2,58 (dt, 1 H, CH₂), 2,76 (dd, 1 H, SCH₂), 2,88 (dd, 1 H, SCH₂), 4,26 (qui, 1 H, CH), 4,80 (m, 1 H, CH), 6,46 (s, 1 H, CH), 6,80 (d, 1 H, arom.-H), 6,97 (s, 4 H, arom.-H), 7,00 (s, 4 H, arom.-H), 7,35-7,50 (m, 7 H, arom.-H), 7,56-7,67 (m, 4 H, arom.-H)

Herstellung der Sulfoxide der Formel XI (X → XI) Beispiel 16 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfinylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

Zur Lösung von 140 µl (0,5 mmol) Titan-tetra-isopropylat und 206 mg (1 mmol) L(+)-Weinsäurediethylester in 5 ml abs. Methylenchlorid wurden 9 µl (0,5 mmol) Wasser getropft und 20 Min. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Zu dieser Lösung wurde die Lösung von 252 mg (0,5 mmol) 6(S)-(3,4- Dimethyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)- (t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on gemäß Beispiel 13 in 4 ml Methylenchlorid zugetropft. Unter Rühren wurden bei -20° 183 µl (0,55 mmol) einer 3-molaren Lösung von tert.-Butylhydroperoxid in Toluol zugetropft. Nach 6stündigem Rühren bei -20°C zeigte DC nur wenig Umsetzung an. Die Reaktionslösung wurde 1 Woche bei -20°C im Tiefkühlschrank unter Feuchtigkeitsausschluß aufbewahrt. Danach zeigte DC fortgeschrittenen Umsatz, aber immer noch ca. 20% Ausgangsmaterial an. Bei -20°C wurden anschließend 100 µl Wasser zugetropft und es wurde 1 Std. bei -20°C gerührt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, versetzte mit Wasser, säuerte mit einigen Tropfen Kaliumhydrogensulfat- Lösung an und extrahierte mit Ether. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol/Essigester (4 : 1) über Kieselgel chromatographiert. Nacheinander wurden eluiert
48 mg Ausgangsmaterial (Lacton gemäß Beispiel 13)
139 mg Titelverbindung, Diastereomer 1, Öl
51 mg Titelverbindung, Diastereomer 2, Öl

Die Gesamtausbeute von 190 mg Sulfoxid entspricht unter Berücksichtigung des rückgewonnenen Ausgangsmaterials 90% der Theorie.

R_f (Cyclohexan/Essigester 1 : 1):
Diastereomer 1 : 0,30
Diastereomer 2 : 0,13
Ausgangsverb. gemäß Bsp. 13: 0,57
Diäthyltartrat: 0,20

Diastereomer 1:
MS: C₃₀H₃₆O₄SSi, 504 (M⁺-O), 463 (M⁺-t-Bu), 447 (M⁺-O-t-Bu) 309, 225, 199.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,1-2,0 (m, 2 H, CH₂), 2,30 (s, 6 H, 2 × CH₃), 2,50 (m, 2 H, CH₂), 2,90 (d, 2 H, SO-CH₂), 4,30 (m, 1 H, CH), 5,30 (m, 1 H, CH), 7,0- 7,8 (m, 13 H, arom.-H).

Diastereomer 2:
MS: C₃₀H₃₆O₄SSi, 504 (M⁺-O), 463 (M⁺-t-Bu), 447 (M⁺-O-t-Bu), 309, 225, 199.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,00 (s, 9 H, t-Bu), 1,85- 2,00 (m, 2 H, CH₂), 2,31/2,33 (2 x s, 6 H, 2 x CH₃), 2,46 (dd, 1 H, CH₂), 2,57 (d, 1 H, CH₂), 2,98 (dd, 1 H, SOCH₂), 3,26 (dd, 1 H, SOCH₂), 4,30 (qui, 1 H, CH), 4,98 (m, 1 H, CH), 7,35-7,50 (m, 9 H, arom.-H), 7,50-7,62 (m, 4 H, arom.-H).

Beispiel 17 ₆(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenylsulfinylmethyl⟩- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyldiphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 375 mg (0,5 mmol) Lacton gemäß Beispiel 15 und 120 mg (1,25 Äquiv.) 3-Chlorperbenzoesäure (ca. 90%ig) in 90 ml abs. THF wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Da DC-Analyse noch etwas Ausgangsmaterial anzeigte, wurden weitere 10 mg 3-Chlorperbenzoesäure zugegeben und es wurde weitere 30 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in Ether aufgenommen und 1mal mit verd. Bicarbonatlösung, 1mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester 4 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Eluiert wurden zunächst 32 mg eines Gemisches des Sulfons gemäß Beispiel 19 und des in geringeren Mengen gebildeten Stereoisomeren des gewünschten Sulfoxids (Titelverbindung), dann 155 mg des Hauptisomeren des gewünschten Sulfoxids (Titelverbindung)
R_f (Cyclohexan/Essigester 2 : 1):
Hauptisomer der Titelverbindung: 0,25;
Sulfon + Sulfoxid (Titelverbindung) Nebenisomer: 0,44
Ausgangsmaterial (Beispiel 15): 0,53
Hauptisomer der Titelverbindung:

1H-NMR (CDCl₃, 27O MHz): δ = 1,00 (s, 9 H, t-Bu) ∼ 1,5-1,8 (m, 2 H, CH₂), 2,44 (dd, 1 H, CH₂), 2,58 (d, 1 H, CH₂), 2,80 (dd, 1 H, SOCH₂), 3,23 (m, 1 H, SOCH₂), 4,28 (m, 1 H, CH), 5,00 (m, 1 H, CH), 6,85-7,05 (m, 10 H, 1 CH + 9 arom.-H), 7,35-7,62 (m, 11 H, arom.-H).

Herstellung der Sulfone der Formel XII (X → XII) Beispiel 18 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfonylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 252 mg (0,5 mmol) Lacton gemäß Beispiel 13 und 200 mg (1,15 mmol) ca. 90%iger 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml abs. THF wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol/Essigester 4 : 1 über Kieselgel filtriert. Erhalten wurden 265 mg (95% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl.
R_f (Cyclohexan/Essigester 2 : 1) : 0,24.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,65-2,05 (m, 2 H, CH₂), 2,10-2,55 (m + s, 2 H + 6 H, CH₂ + 2 × CH₃), 3,50 (AB von ABX, 2 H, SO₂CH₂), 4,30 (m, 1 H, CH), 5,30 (m, 1 H, CH), 7,1-7,8 (m, 13 H, arom.-H).

Beispiel 19 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{bis-(4-fluorphenyl)-methyl}phenylsulfonylmethyl-⟩ 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyldiphenylsilyloxy)-2H-pyran-2-on

entsteht als Nebenprodukt in Beispiel 17. Das Sulfon wird frei von entsprechenden Sulfoxiden (vgl. Beispiel 17) erhalten, wenn man 3 Äquivalente 3-Chlor-perbenzoesäure einsetzt und analog Beispiel 18 arbeitet.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): = 1,05 (s, 9 H, t-Bu), 1,35-2,1 (m, 2 H, CH₂), 2,4 (m, 2 H, CH₂), 3,00 (dd, 1 H, SO₂-CH₂), 3,65 (dd, 1 H, SO₂-CH₂), 4,20 (m, 1 H, CH), 5,25 (m, 1 H, CH), 6,9-7,7 (m, 20 H, 19 arom.-H + 1 CH)

Herstellung der Tetrahydropyranone (= Hydroxylactone) der Formel I Beispiel 20 (X → I, n = O) 6(S)-(2-Methyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 120 mg (0,24 mmol) des geschützten Lactons gemäß Beispiel 12 und von 235 mg (0,74 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat in 60 ml Eisessig/15 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden abgezogen, der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigester 1 : 2 über Kieselgel chromatographiert. Erhalten wurden 42 mg (0,17 mmol, 69% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,10.

MS: C₁₃H₁₆SO₃, 252 (M⁺), 234 (schwach, M⁺-H₂O), 137, 122, 97, 73.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,8-2,3 (m, 3 H, CH₂ und OH), 2,4 (s, 3 H, CH₃), 2,7 (d, J=4 Hz, 2 H, CH₂), 3,2 (AB-Teil von ABX, 2 H, SCH₂), 4,4 (qui, 1 H, CHOH),

Beispiel 21 (X → I, n = O) 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

In Analogie zu Beispiel 20 wurden aus 150 mg (0,29 mmol) des geschützten Lactons gemäß Beispiel 13 57 mg (0,21 mmol, 74% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl erhalten. R_f (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,10.

MS: C₁₄H₁₈O₃S, 266 (M⁺), 248 (schwach, M⁺-H₂O) 151 ( (CH₃)₂C₆H₃SCH₂⁺).
¹H--NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,5-2,2 (m, 3 H, CH₂ und OH), 2,2 (s, 6 H, 2 × CH₃), 2,6 (d, J = 4 Hz, 2 H, CH₂), 3,2 (AB-Teil von ABX, J_gem = 14 Hz, J_vic = 5 Hz bzw. 8 Hz, 2 H, SCH₂), 4,4 (qui, 1 H, CHOH),

Beispiel 22 (X → I, n = O) 6(S)-(2-Chlor-phenylthiomethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)- hydroxy-2H-pyran-2-on

In Analogie zu Beispiel 20 wurden aus 150 mg (0,29 mmol) des geschützten Lactons gemäß Beispiel 14 64 mg (0,23 mmol, 81% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl erhalten. R_f (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,07.

MS: C₁₂H₁₃ClO₃S, 272/274 (M⁺), 157/159 (ClC₆H₄SCH₂⁺), 144/146 (ClC₆H₄SH⁺), 115, 97, 73.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,6 (s, 1 H, OH), 1,8-2,4 (m, 2 H, CH₂), 2,7 (d, J=4 Hz, 2 H, CH₂), 3,3 (AB-Teil von ABX, 2 H, SCH₂), 4,4 (qui, 1 H, CHOH),

Beispiel 23 (X → I, n = 0) 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]methyl}-phenylthiomethyl⟩- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 400 mg des geschützten Lactons gemäß Beispiel 15 und 500 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in 150 mg Eisessig/25 ml THF wurde 16 Std. bei 0°C im Kühlschrank aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in Ether aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 über Kiesel chromatographiert. Das Produkt-enthaltende Eluat wurde eingeengt, der Rückstand in wenig Diisopropylether gelöst und mit n-Hexan versetzt. Beim Einengen fiel das Hydroxylacton als klebriger Feststoff aus, der beim Waschen mit n-Hexan kristalliner wurde. Erhalten wurden 180 mg der Titelverbindung vom Schmp. < 50° (sintert).

MS: C₂₅H₂₀Cl₂F₂O₃S, 508/510 (M⁺), 378/380, 283/285.
¹H-NMR (SDCl₃, 270 MHz): δ = 1,6 (s, 1 H, OH), 1,73 (dd, 1 H, CH₂), 1,88 (dm, 1 H, CH₂), 2,52 (ddd, 1 H, CH₂), 2,62 (dd, 1 H, CH₂), 2,72 (dd, 1 H, SCH₂), 2,83 (dd, 1 H, SCH₂), 4,30 (m, 1 H, CH), 4,47-4,60 (m, 1 H, CH), 6,37 (s, 1 H, CH), 6,72 (d, 1H, arom.-H), 6,92 (s, 4 H, arom.-H) 6,95 (s, 4 H, arom.-H), 7,37 (d, 1 H, arom.-H).

Beispiel 24 (XI → I, n = 1) 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfinylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 139 mg 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfinylmethyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)- 2H-pyran-2-on gemäß Beispiel 16 und 190 mg Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat in 65 mg Eisessig/20 ml THF wurde 16 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Essigester/5% Methanol über Kieselgel filtriert. Das Eluat wurde eingeengt, der Rückstand in wenig Essigester gelöst und mit Diisopropylether versetzt. Beim teilweisen Einengen im schwachen Vakuum schied sich das gewünschte Produkt kristallin ab. Erhalten wurden 56 mg (74% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp.: 160-161°C. Rf (100% Essigester):0,1.

¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,80 (ddd, 1 H, CH₂), 2,10 (dt, 1 H, CH₂), 2,33/2,34 (2 × s, 6 H, 2 × CH₃), 2,77 (AB von sehr engem ABX, 2 H, CH₂), 2,98 (d, 2 H, SOCH₂), 3,60 (d, 1 H, OH), 4,42 (sext., 1 H, CH), 5,39 (m, 1 H, CH), 7,3-7,43 (m, 3 H, arom.-H).

Beispiel 25 (XII → I, n = 2) 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfonylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 250 mg 6(S)-(3,4-Dimethyl-phenylsulfonylmethyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-(t-butyl-diphenylsilyloxy)- 2H-pyran-2-on gemäß Beispiel 18 und 440 mg Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat in 115 mg Eisessig/15 ml abs. THF wurde 16 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand zwischen Ether und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester über Kieselgel chromatographiert. Das Produkt kristallisierte nach dem Abziehen des Laufmittels. Erhalten wurden 57 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp.: 122-123°C.
R_f (100% Essigester): 0,26.

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): δ = 1,7-2,3 (m, 3 H, CH₂ und OH), 2,35 (s, 6 H, 2 × CH₃), 2,65 (d, 2 H, CH₂) 3,50 (AB von ABX, 2 H, SO₂CH₂), 4,40 (qui, 1 H, CH), 4,95-5,45 (m, 1 H, CH), 7,40 (s, 1 H, arom.-H), 7,6-7,8 (m, 2 H, arom.-H).

Beispiel 26 (XI → I, n = 1) 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]methyl}-phenyl- sulfinylmethyl⟩-3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

a) Die Lösung von 280 mg des Isomeren-freien Sulfoxids gemäß Beispiel 17 (Hauptisomer) und 350 mg Tetrabutylammoniumfluorid- Trihydrat in 88 mg Eisessig und 15 ml THF wurde 16 Std. bei 0°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und direkt mit Methylenchlorid/ Essigester (1 : 1) über Kieselgel chromatographiert. Erhalten wurden 169 mg (88% Ausbeute) der Titelverbindung als Öl, das glasartig erstarrte. R_f (100% Essigester): 0,35. MS: C₂₅H₂₀Cl₂F₂O₄S, 524/526 (M⁺), 507/509 (M⁺-OH), 489/491 (M⁺-OH-H₂O), 394/395/396, 379/380, 311.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,83-2,06 (m, 2 H, CH₂), 2,10 (s, breit, 1 H, OH), 2,48-2,77 (m, 3 H, CH₂ und SO-CH), 3,30 (d, breit, 1 H, SO-CH), 4,39 (qui, 1 H, CH), 4,90 (m, 1 H, CH), 6,91 (d, 1 H, arom.-H), 7,0-7,1 (AA′BB′ + s, 9 H, 8 arom.-H + CH), 7,39 (d, 1 H, arom.-H).
b) Aus dem Isomeren mit umgekehrter Konfiguration am Schwefelatom entsprechend Beispiel 17 (Nebenisomer) wurde analog das zweite Isomer der Titelverbindung erhalten. R_f (100% Essigester): 0,41. MS: C₂₅H₂₀Cl₂F₂O₄S, 524/526 (M⁺)
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,45-1,85 (m, 2 H, CH₂), 2,23 (d, 1 H, OH), 2,30 (d, breit, 1 H, SO-CH), 2,67 (d, 2 H, CH₂), 2,92 (d, breit, 1 H, SO-CH), 4,34 (qui, 1 H, CH), 5,1 (m, 1 H, CH), 6,90 (d, 1 H, arom.-H), 6,95-7,12 (m, 9 H, 8 arom.-H + CH), 7,52 (d, 1 H, arom.-H).

Beispiel 27 (XII → I, n = 2) 6(S)-⟨4,6-Dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]methyl}-phenylsulfonylmethyl⟩- 3,4,5,6-tetrahydro-4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on

Die Lösung von 350 mg des reinen Sulfons gemäß Beispiel 19 und von 425 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in 110 mg Eisessig und 20 ml THF wurde 16 Std. bei 0°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 146 mg (61%) der Titelverbindung.
R_F (100% Essigester): 0,41.

MS: C₂₅H₂₀Cl₂F₂O₅S, 540/542 (M⁺).
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 1,5-2,1 (m, 3 H, CH₂ und OH) 2,57 (AB von ABX, 2 H, CH₂), 3,10 (dd, J = 15,0 und 4,8 Hz, 1 H, SO₂-CH), 3,83 (dd, J = 15,0 und 7,5 Hz, 1 H, SO₂CH), 4,35 (qui, 1 H, CH), 4,97 (m, 1 H, CH), 6,90 (d, 1 H, arom.-H), 6,95-7,12 (m, 8 H, arom.-H), 7,20 (s, 1 H, CH), 7,37 (d, 1 H, arom.-H).

Verseifung der Tetrahydropyranone (= Hydroxylactone) der Formel I zu den Dihydroxycarbonsäuren I′ und Herstellung ihrer Natriumsalze Beispiel 28 3(R),5(S)-Dihydroxy-6-(2-methyl-phenylthio)-hexansäurenatriumsalz

30 mg (0,12 mmol) des Hydroxylactons gemäß Beispiel 20 wurden in der Lösung aus 5 ml Ethanol und 1,3 ml 0,1 N Natronlauge 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand 1 Stunde im Ölpumpenvakuum getrocknet. Erhalten wurde die Titelverbindung.
R_f (100% Essigester): 0,19 (freie Carbonsäure).

Beispiel 29 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-(3,4-dimethyl-phenylthio)-hexansäure- natriumsalz

45 mg (0,17 mmol) Hydroxylacton gemäß Beispiel 21 wurden in der Lösung aus 5 ml Ethanol und 1,8 ml 0,1 N Natronlauge 1 Stunde gerührt. Analog Beispiel 28 wurde die Titelverbindung erhalten.
R_f (100% Essigester): 0,22 (freie Carbonsäure).

Analog Beispiel 28 wurden erhalten:

Beispiel 30 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-(2-chlor-phenylthio)-hexansäurenatriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 22.

Beispiel 31 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-⟨4,6-dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]-methyl}phenylthio⟩-hexansäure-natriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 23
R_f (100% Essigester):0,34 (freie Carbonsäure)

Beispiel 32 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-(3,4-dimethyl-phenylsulfinyl)- hexansäure-natriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 24
R_f (Essigester/Methanol 1 : 1) : 0,38 (freie Carbonsäure)

Beispiel 33 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-(3,4-dimethyl-phenylsulfonyl)- hexansäure-natriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 25
R_f (Essigester/5% Methanol) : 0,18 (freie Carbonsäure)

Beispiel 34 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-⟨4,6-dichlor-2-{[bis-(4-fluorphenyl)]- methyl}phenylsulfinyl⟩-hexansäure-natriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 26
R_f (100% Essigester): 0,17 (freie Carbonsäure)

Beispiel 35 3(R), 5(S)-Dihydroxy-6-[4,6-dichlor-2-{]bis-(4-fluorphenyl)]- methyl}phenylsulfonyl⟩-hexansäure-natriumsalz

aus dem Hydroxylacton gemäß Beispiel 27.

Claims

1. 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl-tetrahydro-pyran-2-one, 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylsulfinylmethyl-tetrahydropyran- 2-one und 4(R)-Hydroxy-6(S)arylsulfonylmethyl-tetrahydropyran- 2-one der allgemeinen Formel I worin
n = null, 1 oder 2 ist,
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und

a) Wasserstoff oder Halogen
b) einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy
c) einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, der 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit
α ) C₁-C₃-Alkoxyresten oder Cycloalkoxyresten mit 3-7 Kohlenstoffatomen
β ) Phenoxy- oder Benzyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy,
γ ) Halogen, Cycloalkyl mit 3-7 Atomen, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy,

bedeuten,
R² und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy ist,
sowie die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren, deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen und deren pharmakologisch verträgliche Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
n = null ist
R¹ und R⁵, beide gleich oder verschieden sind und

a) Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom
b) einen Phenylrest, der im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
c) einen geradkettigen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit
α ) Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy
β ) Phenoxy- oder Benzyloxyresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl
γ ) Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern 1- bis 3-fach substituiert sein können mit Fluor, Chlor, Methyl,

bedeuten
R² und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl und
R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl
bedeuten.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
n = null ist,
R¹ und R⁵ gleich oder verschieden sind und

a) Wasserstoff oder Chlor
b) einen Phenylrest
c) einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit
α ) Phenoxy, welche ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor oder Chlor
β ) Cyclohexyl, Phenylresten, welche ihrerseits im Kern substituiert sein können mit Fluor oder Chlor
γ ) 2-Methyl-butanoat oder 2,2-Dimethyl-butanoat bedeuten,
R² und R⁴: gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
R³: Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Thiophenole der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit dem optisch reinen Jodid der Formel VII worin R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet, in die Lactolether der Formel VIII worin R¹ bis R⁵ die zu Formel I und R⁷ die zu Formel VII angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
b) die Lactolether der Formel VIII zu den entsprechenden Lactolen der Formel IX hydrolysiert,
c) die Lactole der Formel IX durch entsprechende Führung der Oxydation zu den entsprechenden Lactonen der Formel X oxydiert,
α ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X mit einem hochchemo- und stereoselektiven Oxydationsmittel zum Sulfoxid der Formel XI oxydiert,
β ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X durch einen Überschuß eines wenig chemoselektiven Oxidationsmittels zum Sulfon der Formel XII oxydiert,
γ ) gegebenenfalls das Schwefelatom in den geschützten Lactonen der Formel X mit einem wenig chemo- und stereoselektiven Oxidationsmittel, zum Gemisch der beiden diastereomeren Sulfoxide der Formel XI und des Sulfons der Formel XII oxydiert und das Gemisch chromatographisch auftrennt,
und
d) die erhaltenen geschützten Lactone der Formel X in an sich bekannter Weise in die 4(R)-Hydroxy-6(S)-arylthiomethyl tetrahydropyran-2-one (Formel I, n = null), die geschützten Sulfoxide der Formel XI in an sich bekannter Weise in 4(R)-Hydroxy-6(S)-aryl-sulfinylmethyltetrahydropyran- 2-one (Formel I, n = 1) und die geschützten Sulfone der Formel XII in an sich bekannter Weise in die 4(R)-Hydroxy-6(S)-aryl-sulfonylmethyltetrahydropyran- 2-one (Formel I, n = 2) überführt und
e) gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in die entsprechenden offenkettigen Dihydroxycarbonsäuren der Formel I′, deren Salze oder deren Ester überführt, gegebenenfalls erhaltenen Salze oder Ester in die freien Dihydroxycarbonsäuren oder gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in die Salze oder Ester überführt.

5. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Therapie der Hypercholesterinämie.

7. Lactolether der Formel VIII worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebene Bedeutung haben und worin R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet.

8. Lactole der Formel IX worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I und R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet.

9. Lactone der Formel X worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet.

10. Sulfoxide der Formel XI worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet.

11. Sulfone der Formel XII worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R⁷ eine gegen Basen und schwache Säuren stabile Schutzgruppe bedeutet.

12. Verfahren zur Herstellung von Thiophenolen der Formel VI worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) entsprechend substituierte Phenole der Formel II in an sich bekannter Weise mit einem Dialkylthiocarbamidsäurechlorid der Formel III worin R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter C₁-C₄- Alkylrest ist, zu den Thiocarbamidsäureestern der Formel IV worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I und R⁶ die zu Formel III angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
B) Verbindungen der Formel VI thermolytisch unter Bildung von S-Aryldialkylthiocarbamaten der Formel V umlagert und
C) die erhaltenen Verbindungen der Formel V reduktiv oder verseifend zu den Thiophenolen der Formel VI spaltet.

13. Thiocarbamidsäureester der Formel IV worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.

14. S-Aryldialkylthiocarbamate der Formel V worin R¹ bis R⁵ die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R⁶ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet.