NL8803221A - Gesubstitueerde styreenderivaten. - Google Patents
Gesubstitueerde styreenderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8803221A NL8803221A NL8803221A NL8803221A NL8803221A NL 8803221 A NL8803221 A NL 8803221A NL 8803221 A NL8803221 A NL 8803221A NL 8803221 A NL8803221 A NL 8803221A NL 8803221 A NL8803221 A NL 8803221A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- Prior art date
Links
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 36
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 101100129500 Caenorhabditis elegans max-2 gene Proteins 0.000 description 13
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 101100083446 Danio rerio plekhh1 gene Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKNAKDFZAWQEEO-IBGZPJMESA-N 1-[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-9-[[(3s)-1-methylpiperidin-3-yl]methoxy]-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-4-yl]propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCOC2=C1C=C(C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1)C=C2OC[C@H]1CCCN(C)C1 YKNAKDFZAWQEEO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-2-methyl-1-chloro-ethane Natural products ClCC(C)N(C)C ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UBBNIVKIGCXFLQ-UHFFFAOYSA-N o-[3-(dimethylamino)propyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCON UBBNIVKIGCXFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- MVOUIYUWRXPNKD-UHFFFAOYSA-N tritiozine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=S)N2CCOCC2)=C1 MVOUIYUWRXPNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008599 tritiozine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
NL 35.626-Kp/ab * *· /
Gesubstitueerde styreenderivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubstitueerde styreenderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
5 Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om nieuwe gesubstitueerde styreenderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede om farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quatemaire ammonium-zouten ervan, waarin 10 A een C2-4 rechte of vertakte alkyleengroep voorstelt; R1 en R2 al dan niet gelijk aan elkaar waterstof, halogeen, lager alkyl of Cj.4-alkoxygroep kunnen voorstellen; of R1 en R2 vormen te zamen een methyleendioxygroep; R3 en R4 al dan niet gelijk aan elkaar C^-s-alkyl of 15 C3_g-cycloalkyl kunnen voorstellen of vormen R3 en R4 te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 4-7-ring, die als extra ringatoom een zuurstof of zwavelatoom bevat of een verder stikstofatoom, welk stikstofatoom eventueel 20 een C^_3-alkyl of benzylsubstituenten kan hebben.
De term "lager" slaat op groepen met 1-4 koolstof-atomen. De term "alkyl" heeft betrekking op rechte of vertakte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl enz.). De term 25 "alkoxy" heeft betrekking op alkylethergroepen, waarin de term "alkyl" de bovengenoemde definitie heeft. De term "halogeen" betekent chloor, broom, fluor en joodatomen en is bij voorkeur chloor of broom. De -NR3R4 heterocyclische ring kan bij voorkeur piperazinyl, N-methylpiperazinyl, N-benzyl-30 piperazinyl, morfolino, pyrrolidino of piperidino.
"A" betekent bij voorkeur ethyleen, trimethyleen of 2-methyl-trimethyleen.
R1 en R2 kunnen al dan niet hetzelfde zijn en stellen elk bij voorkeur waterstof, chloor of methoxy voor.
35 R3 en R4 kunnen al dan niet dezelfde zijn en stellen bij voorkeur methyl of ethyl voor. De -NR3R4-groep 8803221? - 2 - kan bij voorkeur dimethylamino, diethylamino, methyl-ethyl-amino, piperazino, N-benzyl-piperazino, N-methyl-piperazino, morfolino, pyrrolidino of piperidino zijn.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbin-5 dingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kunnen zouten zijn, die zijn gevormd met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren (bijv. waterstofhalo-geniden zoals chloorwaterstofzuur, waterstofbromide; of zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, maleinezuur, fumaarzuur, 10 citroenzuur, wijnsteenzuur, melkzuur, barnsteenzuur, azijnzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, propionzuur, maleinezuur enz.). De 2-(E)-buteendioaten zijn bijzonder geschikte zouten.
De quaternaire ammoniumzouten kunnen de in therapie 15 algemeen gebruikelijke quaternaire zouten zijn.
De onderhavige uitvinding omvat alle sterioisomeren en optische isomeren van de algemene formule 1 en alle mengsels ervan.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uit-20 vinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin A, R1, R2, R3 en R4 de bovenvermelde betekenissen hebben) alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten en quaternaire ammoniumzouten ervan, met het ken-25 merk, dat een stilbeenderivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin R1 en R2 de boven vermelde betekenissen hebben en Y zuurstof, zwavel of een groep met de formule =N-0H voorstelt) met een aminoalkylderivaat met de algemene formule 3 van het formuleblad (waarin A, R3 en R4 de boven-30 vermelde betekenissen hebben en X halogeen of een groep met de formule -0-NH2- voorstelt) in een inert oplosmiddelmeng-sel in aanwezigheid van een basisch condenseermiddel en desgewenst gevolgd door omzetting van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad in 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of een quater-a-nair-ammoniumzout of.desgewenst vrijmaking van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad uit een zout ervan.
De reactie van een stilbeenderivaat met algemene 88032217 - 3 - formule 2 van het formuleblad en een verbinding met algemene formule 3 van het formuleblad kan bij voorkeur worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel of oplosmiddelmengsel. Als reactiemedium kan gebruik worden gemaakt van bijv. een 5 alcohol (bijv. ethanol) pyridine, een alkylpyridine, triethylamine, een aromatische koolwaterstof (bijv. benzeen, tolueen, xyleen, cresol enz.) een ether (bijv. tetrahydrofu-ran, diisopropylether, dibutylether) dimethylformamide, dimethylacetamide of een mengsel ervan (bijv. een mengsel van 10 dimethylsulfoxide en water).
De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. Het genoemde condensatiemiddel wordt gekozen afhankelijk van de definitie van de symbolen X en Y. Voor dit doel kan men bijv. gebruik maken van een 15 alkalimetaal (bij voorkeur natrium) een alkaliamide (bijv. natriumamide), een alkalihydroxide (bijv. natrium of kalium-hydroxide of een mengsel ervan) of een organische base (bijv. pyridine, picoline of triehylamine).
De reactietemperatuur varieert binnen ruime 20 grenzen. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen circa 25*C en het kookpunt van het reactiemengsel. Men kan bij voorkeur te werk gaan bij een temperatuurinterval tussen 50 en 130*C.
De aldus verkregen verbindingen met de algemene 25 formule van het formuleblad kunnen worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of guaternaire ammonium-zouten. Deze reactie kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze door reactie van de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad in een geschikt oplosmiddel met 30 het overeenkomstige zuur. De guaternaire ammoniumverbindingen kunnen ook op zichzelf bekende wijze worden bereid door reactie van de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad met een geschikt alkalihalogenide of methaansul-fonzuurester, geschikt voor guaternairiseringsdoeleinden.
35 De stilbeenderivaten met algemene formule 2 van het formuleblad, geschikt als uitgangsmateriaal, kunnen bereid worden onder toepassing van bekende methoden door reactie van isoforon met een aromatisch aldehyde.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 3 van 88032.117 v - 4 - het formuleblad, waarin X een H2“N-0-groep voorstelt, kan bereid worden volgens de in J. Pharm. Sci. 5-m 138-140 (1969) beschreven methode.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 3 van 5 het formuleblad, waarin X halogeen is, zijn bekende verbindingen en commerciële produkten.
De verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, bezitten waardevolle farmacologische eigenschappen. De verbindingen hebben lage toxiciteit (de DL50-10 waarden liggen in een gebied van 1000-2000 mg/kg) en bleken in diverse proeven biologisch werkzaam te zijn. De verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad zijn bijzonder geschikt in de hexobarbital narcose bevorderende, motiliteit remmende, tetrabenazine ptosisch antagonisme, 15 yohimbin toxiciteit, pentetrazool spasme remmende, maximale elektroshock remmende, azijnzuur "ineenkrimp" en nicotine spasme en lethaliteitsproeven.
De verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad bezitten vooral waardevolle kalmerende-sedatieve, 20 antidepressieve, anti-epileptische, antiparkinson, analgeti-sche, locale anesthetische, maagzuurafscheidingremmende en antianginale werking.
Acute toxiciteit
Mannetjes en vrouwtjes witte muizen (CFLP stam, 25 18-22 g) werden gebruikt en wel 10 dieren per dosering. De te onderzoeken verbindingen worden oraal toegediend in een volume van 20 ml/kg. Na toediening werden de muizen gedurende een periode van 7 dagen geobserveerd. De dieren werden in kunststof bakken op houtstrooisel bij kamertemperatuur 30 gehouden. De dieren kregen standaard muisvoer en leidingwater toegediend en wel ad libitum. De toxiciteitsgegevens zijn bepaald aan de hand van de methode van Litchfield en Wilcoxon [J.L. Litchfield en F. W. Wilcoxon: J. Pharmacol.
Exp. Ther. 96, 99 (1949)]. De DLgQ-gegevens liggen in het 35 gebied van 1000-2000 mg/kg.
Hexobarbital narcose bevorderende werking
De proef werd uitgevoerd met behulp van witte muizen. Een groep bestaande uit zes muizen werd voor elke dosis en te onderzoeken verbinding gebruikt. De te 8483211.
- 5 - onderzoeken verbinding wordt oraal toegediend en 1 uur na deze behandeling wordt narcose geïnduceerd onder gebruikmaking van een 40 *g/kg i.v. dosering aan hexobarbital. De controlegroep kreeg alleen de drager toegediend in plaats van 5 de te onderzoeken verbinding.
Evaluatie
Die suizen, welk een narcosetijd hebben van ten ainste 2,5 keer leniger dan die van de controlegroep, worden beschouwd als suizen set een positieve reactie. De aldus 10 getransformeerde ED50-waarden worden berekend. De resultaten zijn in tabel λ veraeld.
Tabel A
Hexobarbitalnarcose bevorderende werking 15 Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 Therapeutische index verbinding nr. LD50/ED50 XVI 1850 40 46,0 20 XVII 1600 13 123,0 XV 2000 25 80,0 XIII 1800 9 200,0 XXX < 2000 21,5 93,0 XXIX < 2000 21,5 93,0 25 _
Meprobasaat 1100 260 4,2
Chloordiazepoxide 620 10 62,0 30
Motillteit remmende werking bij suizen De proef wordt uitgevoerd volgens de methode van Borsy et al in een 10-kanaal Dews systeem apparaat waarbij 35 per kanaal 3 muizen werden genomen. De te onderzoeken verbinding of respectievelijk de drager, wordt oraal toegediend en één uur na de genoemde behandeling werden de dieren overge- 8803221.1 - 6 - bracht in het apparaat, waarbij het aantal onderbrekingen van de infrarode stralen gedurende 30 min wordt geregistreerd. Evaluatie
De resultaten zijn in tabel b opgenomen en voor 5 elke proef door middel van geschikte statistieken gedocumenteerd.
Tabel B
Hotiliteit remmende werking bii muizen 10 Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index II 2000 190 10,5 15 I 1300 60 22,0 III 1000 58 17,0 XVI 1850 150 12,3 V 2000 120 17,0 XIII 1800 100 18,0 20 X 1000 60 16,7 VIII 2000 170 11,8 XXV 1300 ca 200 6,5 XXVI > 1000 ca 200 5,0 XXX > 2000 ca 200 10,0 25 XXIX > 2000 ca 200 10,0
Meprobamaat 1100 270 4,1 30 [J. Borsy, E. Csanyi, I. Lézar: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1 (I960)].
Tetrabenaz ine ptosis van antagonisme Methode 35 De proef wordt uitgevoerd volgens de methode van
Hoffmeister en medewerkers toegepast op muizen. Groepen bestaande uit 10-20 dieren werd oraal behandeld met elk van de dosis van de te onderzoeken verbinding. De controlegroep wordt oraal behandeld met de drager. 30 min later wordt een 680322.1 - 7 - 50 mg/kg i.p. tetrabenazine dosis toegediend, waarna na 30, 60, 90 en 120 ain de dieren set gesloten oogleden in elke groep werden geteld.
Evaluatie 5 Op basis van alle metingen wordt een gemiddelde ptosis berekend voor elke groep en uitgedrukt als procentuele afwijking (reaming) van de controlegroep. Op basis van de aldus verkregen gegevens worden de EDso-waarden berekend. De resultaten zijn in tabel c vermeld.
10 Tabel c
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index 15 XVIII 2000 40,0 50,0 XX 2000 8,5 235,3
Amitriptyline 225 12,0 18,7 20 _ [Hoffmeister, F., Wuttke, w., en Kroneberg, G.: Arzneim.--Forsch. (Drug. Res.) 19, 846 (1969)].
25 Yohimbinetoxiciteit bij muizen
Methode
De proef wordt uitgevoerd volgens de methoden van Quinton. Groepen bestaande uit 10 muizen zijn gebruikt voor elke dosering. De diergroepen worden behandeld met de 30 geschikte doseringen asm de proef verbindingen, terwijl de controlegroep behandeld wordt met een drager, èen uur na de behandeling wordt een sublethale dosis yohimbine intraperi-toneaal toegediend in een volume van 20 ml/kg. De gestorven dieren worden geteld na 1 en na 24 uur. De resultaten zijn in 35 tabel D opgenomen.
8803221Γ
»8 -Tabel D
Yohimbine toxiciteit
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische 5 verbinding nr. index XI 2000 40 50 X 1000 40 25 10 IX 2000 50 40 VIII 2000 35 57,1 VII 2000 60 33,3 15 Viloxazine 440 20 22
Imipramine 320 21 15,2
Amitriptyline 225 12,5 18 [Quinton, R.M.ï Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963)]
Remming van pentetrazool spasme bij muizen 20 Methode
De gemodificeerde methode van Benziger en Hane wordt toegepast op witte muizen. Groepen bestaande van 6 dieren wordt voor elke dosering gebruikt. Het tonus extensor spasme van de posteriore ledematen, geïnduceerd door 125 25 mg/kg i.p. dosis pentetrazool, worden geregistreerd. De te onderzoeken verbindingen worden oraal toegediend 1 uur voorafgaande aan de behandeling met pentetrazool; bij de controlegroep krijgen de dieren de drager oraal toegediend op hetzelfde tijdstip. De resultaten worden in tabel E besproken. 30 Tabel E
Remming van pentetrazool spasme bij muizen
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index 35 ______ II 2000 140 14,3 I 1300 56 23,2 III 1000 68 14,7 880322.1 - 9 - ét (vervolg tabel E) XVI 1850 185 10,0 XVII 1600 148 10,8 5 XVIII 2000 190 10,5 IV 2000 180 11,1 V 2000 125 16,0 XV 2000 120 16,6 XIV 2000 70 28,5 10 XII 1000 23 43,5 XI 2000 78 25,6 IX 2000 160 12,5 VIII 2000 58 34,5 VII 2000 80 25,0 15 XXIII 1000 58,0 17,2 XXV 1300 15,5 83,9 XXXIII > 1000 63,0 15,9 XXIV > 1000 110,0 9,1 XXXIV > 2000 180,0 11,0 20 _
Trimethadion 2050 490 4,3 25 [Bensiger, R., Hane, 0.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167. 245 (1967)3
Maximale remming van elektroshock bij witte muizen Methode
De proef wordt uitgevoerd op witte muizen elk met 30 een gewicht van 20-25 gram. De dieren kregen een elektrische shock toegediend door middel van comeale electroden (50 Hz; 45 mA, 0,4 sec). Een totale remming van de tonus extensor spasmen van de achterste ledematen wordt beschouwd als krite-rium van anticonvulsieve werking. De te onderzoeken verbinding 35 en respectievelijk de drager worden oraal toegediend één uur voorafgaande aan de elektroshok. De resultaten zijn in tabel F opgenomen.
8803 221.'
- 10 -Tabel F
Remming van maximale elektroshock bij muizen Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index 5 _ X 1300 110 11,8 III 1000 88 11,4 XIII 1800 64 28,1 10 _;_._
Trimethadion 2050 400 5,1 15 [Swinyard en medewerkers: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)].
Azijnzuur "ineenkrimpproef11 bij muizen
Methode
De proef wordt uitgevoerd volgens een methode van 20 Newbould bij witte muizen, met dien verstande, dat de hoeveelheid intraperitoneaal toe te dienen azijnzuur wordt gewijzigd. Meer betrouwbare responses worden verkregen onder gebruikmaking van een concentratie van 0,75 %, een dosering van 20 mg/kg en een volume van 20 mg/kg. In de periode tussen 25 de 5e en 10e min na de toediening van azijnzuur wordt het aantal karakteristieke "ineenkrimp"responses geteld voor elk dier, waarbij het "totale ineenkrimpgevallen" binnen 5 min wordt uitgedrukt als een percentage van de waarde, die voor de controledieren wordt verkregen. De muizen worden met de te 30 onderzoeken verbinding, respectievelijk de drager behandeld en wel oraal 1 uur voorafgaande aan de toediening van azijnzuur. Per dosis worden 12 dieren gebruikt. De resultaten zijn in tabel G beschreven.
8803221.
- 11 -Tabel G
Azijnzuur "ineenkrimpproef" bil muizen
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 »g/kg Therapeutische 5 verbinding nr. index I 1300 160 8,1 V 2000 155 12,9 10 XII 1000 50 20,0 X 1000 153 6,5 VIII 2000 178 11,2 XXV 1300 ca 200 65 XXIX > 2000 ca 160 >12,5 15 XXXIV > 2000 ca 200 >10,0
Paracetamol 510 180 2,8 20 [Newbould, B.D.: Brit. J. Pharmacol. 35, 487 (1969)].
Remming van nicotine spasme en lethaliteit bij muizen
Methode
De proef wordt uitgevoerd volgens de methode van 25 Stone. De te onderzoeken verbindingen respectievelijk de drager worden oraal toegediend, één uur later kregen de dieren een 1,4 mg/kg i.v. dosis nicotine toegediend, waarna de spasmen en lethaliteit worden geregistreerd binnen een uur voor de behandelde controlegroepen. De resultaten zijn in 30 tabel H opgenomen.
Tabel H
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index 35 II 2000 78 25,6 I 1300 12 108,0 III 1000 33 30,3 XVI 1850 70 26,4 88032217 - 12 - (vervolg tabel H) XVII 1600 40 40,0 XVIII 2000 88 22,7 5 XV 2000 70 28,6 VIII 2000 35 57,1 VII 2000 80 25 10 Trihexyfenidyl 365 20 18,3 [Stone, C.C. Mecklenbur, K.L. Torchiana, M.L.: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)].
Antianginale werking op ratten 15 Methode
De proef wordt uitgevoerd op mannetjesratten elk met een gewicht van 180-220 g. De dieren werden genarcotiseerd met behulp van chloralose urethan (70-700 mg/kp i.p.) ECG wordt geregistreerd door middel van naaldelektroden in 20 standaard II output. Antianginale werking wordt onderzocht volgens de methode van Nieschultz. Experimentele coronaire insufficiëntie wordt geïnduceerd door toediening van vaspressine (1 IU/kg i.v.) bij 10-12 dieren voor elke dosering. De grootte van de T-golf voorafgaande en na de 25 toediening van vaspressine wordt gemeten bij de behandelde en controlegroepen. De resultaten zijn opgenomen in tabel I.
Tabel I
Te onderzoeken dosis mg/kg remming % verbinding nr.
30 _ XXVIII 2 -31 XXX 2 -45 XXXIII 2 -47,1 35 XX 2 -54,4
Prenylamine 2 -32,0 8803221 «t - 13 -
Ranninq van ulcus secretie bii ratten
Methode
De proef wordt uitgevoerd volgens de methode van Nakamura op ratten (Wistar steun) elk met een gewicht van 5 150-230 g, welke dieren gedurende 48 uur nuchter werden gehouden. Elke dierengroep bestaat uit 4 mannetjes- en 4 vrouwtjesratten. Op de dag van de proef wordt de pylorus van de dieren afgebonden en de corresponderende dosering van de te onderzoeken verbinding oraal toegediend onmiddellijk na de 10 operatie. De dieren worden met ether gedood 5 uur na de operatie, de maag wordt verwijderd, langs de grote kromming opgesneden en op kunststof platen gelegd. De resultaten zijn in tabel J opgenomen.
Tabel J 15
Te onderzoeken LD50 mg/kg ED50 mg/kg Therapeutische verbinding nr. index 20 XXVI boven 1000 ca 50 boven 20 XXX boven 2000 ca 150 boven 13,3 XXIX boven 2000 ca 200 boven 10,0 XXXIV boven 2000 ca 100 boven 20,0 25 Trithiozine boven 200 ca 240 boven 8,3
De therapeutische index gegevens, vermeld in de bovengenoemde tabellen, worden berekend aan de hand van de volgende vergelijking: 30 LD50
Therapeutische index * _ ED50
Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel 35 daarin ten minste één verbinding met de algemene formuleblad van het formuleblad of een farmaceutische aanvaardbare zuur-additiezout daarvan of een quaternair ammoniumzout ervan. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor orale, rectale of parenterale toediening. Het werkzame 8803221.
- 14 - bestanddeel kan worden geformuleerd in de vorm van vaste (bijv. tablet, pil, van een laag voorzien pil, dragee, capsule, suppositorium), halfvaste (bijv. zalf) of vloeibare (bijv. oplossing, emulsie, suspensie) preparaten. De farma-5 ceutische preparaten bevatten gewoonlijk gebruikelijke organische of anorganische vaste vloeibare dragers (bijv. zetmeel, talk, magnesiumstearaat, calciumcarbonaat, water, polyalkyleenglycolen enz.). De preparaten kunnen ook geschikte gebruikelijke hulpstoffen bevatten (bijv. conserve-10 ringsmiddelen, stabiliseermiddelen, emulgeermiddelen, bevoch-tigingsmiddelen, desintegratiemiddelen, buffers, zouten voor modificeren van de osmotische druk enz.). De preparaten kunnen bovendien naast de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad andere therapeutisch waardevolle 15 verbindingen bevatten.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen bereid worden onder toepassing van op zichzelf bij de farmaceutische industrie bekende methoden bijvoorbeeld door vermengen van verbindingen met de algemene formule 1 van het 20 formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten ervan of een quaternaire ammoniumzout ervan met geschikte inerte vaste vloeibare farmaceutische dragers, gevolgd door het overbrengen van mengsels in een voor geneeskundige doeleinden geschikte vorm.
25 Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om het gebruik van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of quaternaire ammoniumzouten ervan en voor de bereiding van farmaceutische preparaten met 30 kalmerende-sedatieve, antidepressieve, antiepileptische, anti-parkinson, analgetische, locale anesthetische, maagzuur secretie remmende en/of antianginale werking.
Het verdient de voorkeur de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad te verwerken tot dose-35 ringsvormen met een gehalte aan het werkzame bestanddeel van 0,5-500 mg.
Volgens nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om een werkmethode van kalmerings-seda-tieve, antidepressieve, antiepileptische, antiparkinson,
8&032.Z1 J
- 15 - analgetische, locale anesthetische, maagzuur secretie remmende en/of antianginale behandeling, waartoe aan de patiënt een effectieve hoeveelheid een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch 5 aanvaardbare zuuradditiezout of quaternair ammoniumzout ervan wordt toegediend.
Verdere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de beschermingsomvang van de uitvinding tot die voorbeelden 10 te beperken.
Voorbeeld I
5, S-dimethvl-3- (E) -f enyl-vinvl-l- (E) - (3 ' -dimethyl-amino-propoxvimino)-2-cyclohexeen Aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) 15 natriumhydride en 50 ml watervrij xyleen werd bij 60DC een oplossing van 22,9 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-fenyl-vinyl--2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime in 150 ml watervrij xyleen onder constant roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 60*C geroerd, waarna een oplossing van 20 13,3 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chloor-propaan en 20 ml xyleen onder constant roeren werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur bij 130*C geroerd en vervolgens tot 30'C afgekoeld. Het mengsel werd gewassen met 100 ml water en daarna geëxtraheerd met een waterige oplossing van 25 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur of een mengsel van 11,0 g (0,11 mol) 36,5 % waterig zoutzuur en 50 ml water. De waterige oplossing wordt afgekoeld tot 0 tot 5*C, waarna de oplossing alkalisch werd gemaakt tot een pH-waarde van 10 met behulp van geconcentreerde ammoniumhydroxideoplossing. De 30 neergeslagen oplieachtige base werd met dichloorethaan geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd ingedampt, waarna het residu onder vacuüm werd gefractioneerd. Hierbij werd 23,3 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 71,5 %. Kookpunt: 178-180*C/25 Pa.
35 2-(E)-buteendioaat (1/1) 22,8 g (0,07 mol) van de bovengenoemde base werd opgelost in 200 ml acton, waarna 8,1 g (0,07 mol) fumaar-zuur onder krachtig roeren werd toegevoegd. Na oplossen van het fumaarzuur sloegen binnen enkele minuten gele 88032.21" - 16 - pluisachtige kristallen neer. Het mengsel liet men bij 0*C gedurende 3 uur uitkristalliseren, waarna de ontstane kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd. Hierbij werd 29,9 g van het gewenste zout verkregen, hetgeen overeen kwam 5 met een opbrengst van 96,4 %, smeltpunt: 152-154"C.
Analyse voor de formule C25H34N2O5 (442,5)
Berekend: C% = 67,85; H% » 7,74? N% = 6,33?
Gevonden: C% = 67,93? H% « 7,97? N% = 6,19.
ü.V.:Λ maxi - 320 nm (£ = 48363) en 10 max2 = 328 nm ( £ * 38973).
Voorbeeld II
5.5- dimethvl-3-(E)-fenvl-vinvl-1-(E)-(4 *-methvl-1'--piperaz iny1-propoxyimino)-2-cyclohexeen
De procedure van voorbeeld I werd herhaald, behalve 15 dat l-dimethylamino-3-chloor-propaan werd vervangen door 19,4 g (0,11 mol) l-(4#-methyl-piperazinyl)-3-chloor-propaan. Hierbij werd dus 32,2 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 87,0 % in de vorm van een visceuze olie.
Het 2-(E)-buteendioaat (1/2) zout smolt bij 20 218-220°C.
Analyse voor de formule C32H43N3O9 (613,7)
Berekend: C% = 62,63? H% - 7,06? N% = 6,85;
Gevonden: C% = 63,07? H% - 7,12? N% = 6,87.
U.V. max = 318 nm ( & = 48388).
25 Voorbeeld III
5.5- dimethyl-3- (E) -f enyl-vinyl-1- (E)-(2/-dimethyl-amino-ethoxyimino)-2-cyclohexeen
Aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) natrium-hydride in 100 ml watervrij benzeen bij 50 “C werd een 30 oplossing van 22,9 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-fenyl-vinyl--2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 50 ml watervrij dimethyl formamide onder constant roeren toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 10 min geroerd, waarna bij 60°C een mengsel van 11,8 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-chloor-ethaan en 20 ml 35 watervrij benzeen werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4-uur onder-koken geroerd, vervolgens afgekoeld, waarna het mengsel werd geëxtraheerd met een oplossing van 16,5 g (0,11 mol) wijnsteenzuur en 100 ml water. De waterfase werd afgekoeld tot 0-5 °C, vervolgens met ammoniumhydrochlo- 8803221? - 17 - ride alkalisch gemaakt met een pH van 10, dan met dichloor-ethaan geëxtraheerd waarna tenslotte het oplosmiddel werd ingedampt. Hierbij werd 29,8 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 95,3 %.
5 Het 2- (E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 216-219*0.
Analyse voor de formule C24H32N2O5 (428,5)
Berekend: C% = 67,26; H% * 7,53; N« - 6,54;
Gevonden: C% - 67,73; H% « 7,67; N% * 6,64.
10 ü.v.: R *** - 318 nm (£ = 48475).
Voorbeeld IV
5.5- dimethvl-3-(E) - Γ4y-chloor-fenvl)-vinyl1-1-(E)-~(4" -methyl-1' * -piperazinvl-propoxvimino-2-cvclo-hexeen 15 De in voorbeeld II beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 5,5-dimethyl-3-(E)-fenyl-vinyl-2-cyclo-hexeen-l-on-(E)-oxime werd vervangen door 26,4 (0,1 mol) 5,5--dinethyl-3-(E)-[4'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E) -oxime. Opbrengst 48,1 g (93,2 %).
20 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/2) smolt bij 218-220*0.
Analyse voor de formule C32H42CIN3O9.
Berekend: C% = 59,59; H% 6,52; 01% = 5,47; N% * 6,48; Gevonden: C% *= 59,61; H% = 6,62; Cl% » 5,50; N% * 6,42.
25 Ü.V.:/i m - 324 ( £ = 500,99)
Voorbeeld V
5.5- dimethvl-3-(E)-Γ 4·-chloor-fenvl1-1-fE)-(3···--dimethvlamino-propoxvimino)-2-cvclohexeen
Aan een natriumethylaatoplossing, bereid uit 9,2 g 30 (0,4 mol) natrium en 200 ml vatervrije ethanol bij kamertemperatuur werd 26,4 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-[4-chloor-fenyl)-vinyl)-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 23,7 g (0,15 mol) l-dimethylamino-3-chloor-propaan-hydrochloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur tot koken 35 verhit, waarna het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gevolgd door affiltreren van het neergeslagen natrium-chloride en door het indampen van filtraat onder vacuüm. Het residu werd vermengd met 100 ml water vervolgens met chloroform geëxtraheerd en ingedampt. Van de gewenste verbinding 880322f.
4 - 18 - werd hierbij 128,8 g verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 89,2 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 178-180’C.
5 Analyse voor de formule C25H33CIN2O5.
Berekend: C% - 62,96; H% - 6,97; Cl% = 7,43; N% = 5,87; Gevonden: C% - 63,05; H% * 7,03; Cl% = 7,47; N% - 5,84.
U.V.ifimaxl * 229 nm ( = 13517) ? max2 - 332 nm ( = 53312)
10 Voorbeeld VI
5,5-dimethyl-3-(E)-r(3'.4*-dichloor-fenyl)-vinyl!--1-(E)-(3''-dimethylamino-propoxyimino)-2-cyclo-hexeen
De in voorbeeld I beschreven procedure werd 15 herhaald, behalve dat het natriumhydride werd vervangen door 3,9 g (0,1 mol) natriumamide en in plaats van 5,5-dimethyl--3-(E)-fenyl-vinyl-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime 29,8 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-[(3',4'-dichloor-fenyl)-vinyl]-2--cyclohexeen-l-on-(E)-oxime werd gebruikt. Van de gewenste 20 verbinding werd 34,9 g verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 88,3 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 164-166°C.
Analyse voor de formule C25H32CI2N2O5 (511,4).
25 Berekend: C% - 58,71; H% = 6,31; Cl% = 13,86; N% = 5,48;
Gevonden: C% - 58,92; H% = 6,51? Cl% = 13,83; N% = 5,41.
U.V.: rl max1 = 322 nm ( £ - 25500) en ^ max2 = 240 nm ( £ = 6923).
Voorbeeld VII
30 5,5-dimethvl-3-r(2',6/-dichloor-fenvl)-vinyll-l- (E)-(3'/-dimethylamino-propoxyimino)-2-cyclohexeen De in voorbeeld I beschreven procedure werd herhaald, behalve dat natriumhydride werd vervangendoor 5,5 g (0,1 mol) kaliumamide en als oxime 29,8 g (0,1 mol) 5,5-35 dimethyl-3-(E)-[(2',6'-dichloor-fenyl)-vinyl)-2-cyclo-hexeen-l-on-(E)-oxime werd gebruikt. Hierbij werd van de gewenste verbinding 37,1 g verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 93,8 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 8803221 .1 - 19 - 135-137*0.
Analyse voor de formule C25H32CI2N2O5 (511,4)
Berekend: C% = 58,71? H% * 6,31? Cl% * 13,86? N% = 5,48? Gevonden: C5 = 58,87? H% = 6,42? Cl% = 13,78? N% * 5,40.
5 Ü.V.: A .¾¾ = 308 na ( £. = 34345).
Voorbeeld VIII
5,5-dimethvl-3-(E)-Γ(3·-chloor-fenvl)-vinvl1-1-(E) - (3 ' ' -dimethvlamino-propoxyimino) -2-cvclohexeen Een mengsel van 24,8 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-10 -[(3'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on, 19,1 g (0,1 mol) l-dimethylamino-3-propoxy-amine-hydrochloride, 200 ml watervrije ethanol en 75 ml pyridine werd gedurende 2 uur tot koken verhit, waarna het oplosmiddel onder vacuüm werd verwijderd. Het residu werd met behulp van een natriumhydroxide-15 oplossing alkalisch gemaakt en werd tot een pH van 10, waarna de base dichloorethaan werd geëxtraheerd. Van de gewenste verbinding werd derhalve 33,0 g verkregen, hetgeen overeenkwam met een opbrengst 91,4 %.
Het 2-(E)-butaandioaatzout (1/1) smolt bij 20 150-153*0.
Analyse voor de formule C25H33CIN2O5 (477,0)
Berekend: C% - 62,95? H% - 6,97? Cl% - 7,43? N% = 5,87? Gevonden: C% - 62,87? H% = 7,10? Cl% - 7,34? N% = 5,80.
U.V.: K aax ; 322 ( t =46681).
25 Voorbeeld IX
5.5-dimethvl-3-(E)-r(2'-chloor-fenvl)-vinvl1-1-(E)--(3' '-dimethylamino-propoxyimino)-2-cvclohexeen Aan een oplossing van 40 g (1,0 mol) natriumhydroxide en 11,2 g (0,2 mol) kaliumhydroxide in 50 ml water werd 30 20 ml dimethylsulfoxide, 26,5 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-- [ (2'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chloor-propaan werd toegevoegd, waaruit het mengsel gedurende nog eens 4 uur bij 50-60*0 krachtig werd geroerd. Het mengsel werd afgekoeld, 35 verdund met water, waarna de base met benzeen werd geëxtraheerd en het oplosmiddel onder vacuüm werd ingedampt. Hierbij werd 31,2 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 86,7 %.
Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) zout smolt bij 8803221.
t - 20 - 136-138’C.
Analyse voor de formule C25H32CIN2O5 (476,0)
Berekend: C% - 63f08? H% = 6,78; Cl% - 7,45? N% - 5,88; Gevonden: C% = 62,94? H% = 6,82? Cl% « 7,35? N% = 5,82.
5 U.V.: rf max = 322 nm ( £ = 41356).
Voorbeeld X
5.5- dimethyl-3-(E) - Γ (f *. 4 /-dimethoxv-fenvl) -vinyl 1--1- (E) - (3*' -dimethvlamino-propoxyimino) -2-cvclo-hexeen 10 De in voorbeeld IX beschreven procedure werd herhaald, behalve dat als oxime 28,9 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl--3-(E)-[(3',4' -dimethoxy-f enyl) -vinyl ] -2-cyclohexeen-l-on- (E) -oxime werd gebruikt. Hierbij werd 34,1 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 88,3 %.
15 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 135-138eC.
Analyse voor de formule ¢37^3^07 (502,6)
Berekend: C% = 64,52; H% = 7,62? N% = 5,58;
Gevonden: C% = 64,79? H% = 7,66; N% = 5,62.
20 U.V.: fl max1 = 839,8 nm ( £ - 42215) λ max2 = 253,6 nm ( L = 12759).
Voorbeeld XI
5.5- dimethyl-3-(E)-r (4^-methoxv-fenyD-vinyll-l--(E)-(3’'-dimethylamino-propoxyimino)-2-cyclo- 25 hexeen
De in voorbeeld IX beschreven procedure werd opgevolgd, behalve dat 25,9 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[ (4'-methoxy-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E) -oxime als oxime werd gebruikt. Hierbij werd 32,9 g van de gewenste 30 verbinding verkregen in een opbrengst van 92,3 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 163-165®C.
Analyse voor de formule C26H33N2O3 (472,6).
Berekend: C% = 66,08? H% = 7,68? N% = 5,93; 35 Gevonden: C% * 66,15; H% *= 7,76? N% e 5,89.
U.V.: ïl max = nm ( ε= 45532).
Voorbeeld XII
5.5- dimethyl-3-(E)-fenvl-vinyl)-1-(E)-2'-rbis-(2'·--methyl-ethyl)-amino-ethoxyiminol-2-cyclohexeen 8803 22.1.
- 21 -
Aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride en 100 ml watervrij benzeen bij 50*C werd een oplossing van 22,9 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-fenyl-vinyl-2-cyclohexeen--1-on- (E) -oxime in 50 ml watervrij dimethyl formamide 5 druppelsgewijs onder constant roeren toegevoegd. Na voltooiing van de gasontwikkeling werd 15,7 g (0,1 mol) l-broom-3-chloor-propaan bij 60*C toegevoegd, waarna de suspensie gedurende 2 uur tot koken werd verhit. Na afkoeling van het reactiemengsel werd dit met water gewassen volgens 10 onder vacuüm ingedaapt. Hierbij werd 28,5 g 5,5-dimethyl-3-(E) -fenyl-vinyl-1- (E) - (3 · -chloor-propoxyimino) -2-cyclohexeen verkregen (opbrengst 93,2 %).
Aan dit produkt werden 250 ml watervrij ethanol en 20,2 g (0,2 mol) diisopropylamine toegevoegd. Het reactie-15 mengsel werd gedurende 10 uur tot koken verhit. De bruine oplossing werd onder vacuüm ingedampt, waarna 200 ml water en 20 ml geconcentreerde ammoniumhydroxideoplossing werden toegevoegd. Het mengsel werd telkens twee keer met 100 ml benzeen geëxtraheerd, gedroogd en onder vacuüm ingedampt. Van 20 de gewenste verbinding werd hierbij 29,9 g verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 81,3 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 123-125*0.
Analyse voor de formule C28H40N2O5 (484,6) 25 Berekend: C% * 69,39; H% = 8,32; N% = 5,78;
Gevonden: C% = 69,55; H% * 8,25; N% - 5,75.
U.V.: rlmax * 320 nm (ί = 53413).
Voorbeeld XIII
D,L-5,5-dimethvl-3-(E)-fenvl-vinvl-l-(E)-(3'-di-30 methvl-amino-2' -methvl-propoxvimino) -2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat l-dimethylamino-3-chloor-propaan werd vervangen door 14,9 (0,11 mol) l-dimethylamino-2-methyl-3--chloor-propaan. Hierbij werd 29,0 g van de gewenste 35 verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 85,2 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 173-175*C.
Analyse voor de formule 02βΗ36Ν2°5 (456,6) 8803221: i - 22 -
Berekend: C% * 69,39? H% * 7,95; N% - 6,15?
Gevonden: C% = 69,12; H% = 8,04; N% = 6,04. υ·ν·: max1 = 227 nm ( = 13848) max2 = 318 η® ( = 62267).
5 Voorbeeld XIV
5.5- dimethvl-3-fE)-r(41-chloorfenvl)-vinyl1-1-(E)--2''rbis-(2''-methyl-ethyl)-amino-ethoxyiminol-2--cvclohexeen
De in voorbeeld III beschreven methode werd herhaald, 10 met dien verstande, dat 26,4 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--(4#-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-1-on-oxime werd omgezet met 18,0 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-chloor-ethaan. Hierbij werd van de gewenste verbinding 34,2 g verkregen, hetgeen overkomt met een opbrengst van 84,9 %.
15 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 150-151eC.
Analyse voor de formule C28H39CIN2O5 (519,1)
Berekend: C% = 64,78? H% = 7,57? Cl% = 6,83? N% = 5,39?
Gevonden: C% = 64,37? H% = 7,44? Cl% = 6,66? N% = 5,32.
20 U.V.: max = 325 nm ( = 53228).
Voorbeeld XV
5,5,-dimethyl-3-(E)-Γ(4*-chloor-fenyl)-vinyl1-1-(E)--(2//-dimethylamino-ethoxyamino)-cyclohexeen De in voorbeeld V beschreven procedure werd 25 herhaald, behalve dat l-dimethylamino-3-chloorpropaan werd vervangen door 11,8 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-chloor-ethaan. Hierbij werd 29,5 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 84,9 %. Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 30 176-178 *C.
Analyse voor de formule C24H32.CIN2O5 (463,0)
Berekend: C% - 62,26? H% = 6,74? Cl% = 7,65; N% - 6,05?
Gevonden: C% - 62,26? H% - 6,38? Cl% - 7,57? N% - 5,99.
υ·ν·: max “ 325 11111 ( “ 55759).
35 Voorbeeld XVI
5.5- dimethyl-3-(E)-fenvl-vinvl-1-(E)-2 *-N-piperi-dyl-ethyl)-oxyimino-2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 2-dimethylamino-l-chloorethaan werd 8803221 - 23 - t- vervangen door 16,2 g (0,11 nol) W-piperidyl-2-chloorethaan.
Van de gewenste verbinding werd hierbij 26,2 g verkregen, hetgeen overeen kwam net een opbrengst van 74,3 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 5 157-159*C.
Analyse voor de fonule C27H36N2O5 (468,6)
Berekend: C% * 69,19; H% * 7,75; N% - 5,98;
Gevonden: C« - 68,92; H% - 7,82; N% - 5,95.
Voorbeeld XVII
10 5,5-dinethvl-3- (E) -fenvl-vinvl-1- (E) -N-morfolino--ethoxv-inino)-2-cvclohexeen De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat l-dimethylamino-2-chloorethaan werd 15 vervangen door 16,5 g (0,11 nol) l-morfolino-2-chloorethaan.
Van de gewenste verbinding werd hierbij 30,0 g verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 87,8 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (l/l) smolt bij 154-155*C.
20 Analyse voor de formule C25H34N2O6 (458,5)
Berekend: C% = 65,48? H% * 7,47; N% = 6,ll;
Gevonden: C% = 65,73; H% « 7,56? N% * 6,05.
U.V.: r? Bax = 318 (6= 42172).
Voorbeeld XVIII
25 D,L-5,5-dimethvl-3-(E)-Γ(4·-chloor-fenvl)-vinyl1- -1-(E)-(3· *-dimethylamino-2 * *-methyl-propoxyimino)--2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 26,4 g 5,5-dimethyl-3-(E)-[(4/-chloor-30 -fenyl)-vinyl3-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 14,91 g (0,11 nol) l-dinethylanino-2-nethyl-3-chloor-propaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Van de gewenste verbinding werd hierbij 34,2 g verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 91,3 %, smeltpunt: 65-67*C.
35 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 180-183*C.
Analyse voor de formule C26H35CIN2O5 (491,0)
Berekend: C% - 63,59? H% - 7,19; Cl% - 7,22; N% = 5,71?
Gevonden: C% - 63,53? H% = 7,23? Cl% * 7,19; N% * 5,43.
8803221 -24- U.V.:/? max = 238 ran ( £ = 13867).
Voorbeeld XIX
5.5- dimethyl-3-(Ε)-Γ4/-chloor-fenvl)-vinyl1-1-(E)--3//-rbis-(2#-methyl-ethyl)-amino-propoxvimino1- 5 -2-cyclohexeen
De In voorbeeld XII beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 26,4 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-- [ (4' -chloor-fenyl) -vinyl ] -2-cyclohexeen-l-on(E) -oxime werd gebruikt als oxime component.
10 Hierbij werd 34,1 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 81,8 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 104-109 *C.
Analyse voor de formule C29H41CIN2O5 (533,1) 15 Berekend: C% = 65,33; H% - 7,75; N% = 5,26; Cl% = 6,66 Gevonden: C% = 65,29; H% = 7,92; N% = 5,22; Cl% = 6,65. υ·ν·: max = 323 η® ( = 53985).
Voorbeeld XX
5.5- dimethyl-3-(E)-r(4/-choor-fenvl)-vinvl1-l-(E)- 20 -(4''-fenyl-methvl-1'f-piperazinvl-propoxvimino)-2- -cyclohexeen
De in voorbeeld I beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 26,4 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[(4'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 25 27,8 g (0,11 mol) l-(4#-fenyl-methyl-l,-piperazinyl)-3-chloor--propaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 48,0 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeenkwam met een opbrengst van 97,6 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/2) smolt bij 30 218-219°C.
Berekend: C% = 63,02; H% = 6,40; N% = 5,80; Cl% = 4,90; Gevonden: C% = 63,10; H% = 6,62; N% = 5,71; Cl% - 4,90.
U.V.: Λ max = 324 nm ( E = 52501).
Voorbeeld XXI
35 5.5-dimethyl-3-(E)-fenyl-vinvl-1-(E)-Γ(4··-fenvl- -methyl)-piperazinyll-propoxyimino-2-cyclohexeen De in voorbeeld I beschreven procedure werd herhaald, behalve dat l-dimethylamino-3-chloor-propaan werd vervangen door 27,8 g (0,11 mol) l-(4#-fenyl-methyl-l,-piper- 88 03121 7 - 25 - ? azinyl)-3-chloor-propaan. Hierbij werd dus 43,3 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 94,7 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 5 210-212*C.
Analyse voor de formule C38H47N3O9 (689,8)
Berekend: C« - 66,16; H% - 6,87; N% - 6,10 Gevonden: C% * 66,04; H% * 6,91; N% * 5,97.
U.V.: R max * 319 na ( £ « 50887).
10 Voorbeeld XXII
D.L-5.5-dimethvl-3-(B)-fenvl-vinyl-l-(E) -Γ (2'-dimethvl-amino-2'-methyl) -ethoxyiminol -2-cvclohexeen De in voorbeeld 3 beschreven procedure werd herhaald, behalve dat in l-dimethylamino-2-chloor-ethaan werd 15 vervangen door 13,3 g (0,11 mol) D,L-2-dimethylamino-2-methyl--1-chloor-ethaan. Hierbij werd 26,3 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 80,5 %.
Het 2-(E)-buteendioaat (1/1) zout smolt bij 20 142-144'C.
Analyse voor de formule C25H34N2O5 (442,5).
Berekend: C% 67,85? H% « 7,75; N% = 6,33?
Gevonden: C% - 67,82? H% * 7,81; N% - 6,30.
U.V.: R fflax 318 nm ( £ * 47946).
25 Voorbeeld XXIII
5.5-dimethvl-3-(E)-Γ4’-methoxy-fenyl)-vinyl1-1--(E)-(2 * '-diethvlamino-ethoxyimino)-2-cvclohexeen De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-30 -[(4'-aethoxy-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 14,91 (0,11 mol) l-diethylaaino-2-chloorethaan werden gebruikt als het uitgangsmateriaal. Van de gewenste verbinding werd hierbij 32,5 g verkregen hetgeen overeen kwam met een opbrengst 87,7 %.
35 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 138-141‘C.
Analyse voor de formule C27H38N2O6 (486,6).
Berekend: C% = 66,64; H% = 7,87? N% = 5,76;
Gevonden: C% = 66,75; H% 7,75; N% = 5,84.
8803221 $ - 26 - U.V.s ^ maxl = 331 nm ( £ = 38142) R max2 - 243 nm ( £. = 12940).
Voorbeeld XXIV
5.5- dimethvl-3-(E)-r(4'-chloor-fenyl)-vinvll-l-(E)- 5 -(N-morfolino-propoxyimino)-2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,5 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)- - [ (4'-chloor-fenyl) -vinyl]-2-cydohexeen-l-on-(E) -oxime en 18,01 g (0,11 mol) l-chloor-3-morfolino-propaan werden 10 gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 38,28 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 95 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 186-191eC.
15 Analyse voor de formule C27H35CIH2O5 (519,02)
Berekend: C% = 62,47; H% - 6,79; Cl% = 6,83; N% = 5,39;
Gevonden: C% = 62,51; H% = 6,63; Cl% = 6,76; N% = 5,35.
U.V.: (i maxl - 327 nm ( £ = 47821) rl max2 = 340 nm ( L = 37664).
20 Voorbeeld XXV
D,L-5,5-dimethyl-3-(E)-r(4'-methoxy-fenyl)-vinyl1--1- (E) - (2'7-methyl-3 ·'-dimethylamino-propoxyimino) --2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd 25 herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)- - [ (4'-methoxy-fenyl) -vinyl] -2-cyclohexeen-l-on- (E) -oxime en 14,9 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-methyl-3-chloorpropaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Van de gewenste verbinding werd hierbij 30,46 g verkregen, hetgeen overeen 30 kwam met een opbrengst van 82,2 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 160-167*C.
Analyse voor de formule C27H3gN20g (486,6)
Berekend: C% = 66,64; H% = &,87; N% - 5,76; 35 Gevonden: C% = 66,56; H% = 7,86; N% - 5,77.
Ü.V.: $ maxl = 330 nm ( £ = 42345) R max2 = 244 nm ( L = 12199).
Voorbeeld XXVI
5.5- dimethyl-3-(E)-Γ(2/-chloor-fenyl)-vinyl1-1-(E)- 8803221? - 27 - -(N-piperidinyl-ethoxyimino)-2-cyclohexeen De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,5 g (0,1 nol) 5,5-dimethyl-3-(E) --[(2#-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 5 14,3 g (0,11 nol) 1 -chloor-2-piperidinylethaan werden gebruikt als uitgangsnaterialen. Van de gewenste verbinding werd hierbij 31 g verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 80,3 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 10 147-149*C.
Analyse voor de formule C27H35CIN2O5 (503,02).
Berekend: C% - 64,46; H% - 7,01; Cl% * 7,04; N% « 5,57; Gevonden: C% * 64,55; H% - 6,97; Cl% * 7,06; N% = 5,55 U.V.: R aaxl « 235 nm ( t = 12600) 15 R Μ3χ2 = 322 nm ( t = 41487).
Voorbeeld XXVII
5.5- dimethyl-3-(E)-r (4'-chloor-fenyl)-vinyl]-1-(E)--(N-morfolino-ethoxyimino)-2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd 20 herhaald behalve dat 27,5 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)-[(4'--chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 16,46 g (0,11 nol) l-chloor-2-morfolino-ethaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Van de gewenste verbinding werd hierbij 36,56 g verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 25 94 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 154-157*C.
Analyse voor de formule C26H33CIN2O5 (504,99)
Berekend: C% - 61,83; H% = 6,58; Cl% = 7,01; N% - 5,54; 30 Gevonden: C% - 61,81; H% = 6,53; Cl% * 6,95; N% = 5,59.
Ü.V.: % max*" 327 nm ( t * 48132) R max2 - 340 nm ( t - 36921).
Voorbeeld XXVIII
5.5- dinethvl-3-fE)-r(3f-chloor-fenyl)-vinyl]-1-(B)- 35 -(K norfollno-ethoxyinino)-2-cyclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure-werd herhaald behalve dat 27,5 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[ (3'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E) -oxime en 16,4 (0,11 nol) l-chloor-2-morfolino-ethaan werden gebruikt 88032.2.11 - 28 - als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 33,91 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 87,2 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 5 136-138*0.
Analyse voor de formule C26H33CIN2O6 (504,99)
Berekend: C% - 61,83; H« - 6,58; Cl% = 7,01; N% = 5,54; Gevonden: C% = 61,62; H% - 6,59; Cl% = 6,96; N% = 5,49.
U.V.: r?max1 * 324 nm ( £ - 43152) 10 c( max2 “ 337 nm ( £ = 33209).
Voorbeeld XXIX
5.5- dimethyl-3-(E)-Γ(3'-methoxv-fenvl)-vinyl1-1--(E)-(N-morfolino-ethoxyimino)-2-cvclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd 15 herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--oxime en 16,46 g (0,11 mol) l-chloor-2-morfolino-ethaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Van de gewenste verbinding werd 31,8 g verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 82,7 %.
20 Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 123-125*0.
Analyse voor de formule C27H36N2O7 Berekend: C% = 64,77; H% - 7,24; N% = 5,59;
Gevonden: C% = 64,52; H% = 7,17; N% = 5,56.
25 U.V.: λ max = 327 nm ( £ = 42260).
Voorbeeld XXX
5.5- dimethyl-3-(E)-Γ 3(3'-methoxv-fenvl)-vinyl1-1--(E)-(N-morfolino-propoxyimino)-2-cvclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd 30 herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[(3'-methoxy-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxim en 18,01 g (0,11 mol) l-chloor-3-morfolino-propaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 35,78 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een 35 opbrengst van 89,8 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 125-130*0.
Analyse voor de formule 02βΗ32Ν2°7 (514/6)
Berekend: C% - 65,34; H% « 7,14; N% = 5,44; 8803221; - 29 - ι
Gevonden: C% = 66,74; H% - 7,75; N* = 5,47.
Ü.V. : λ max - 327 nm ( £ » 41736) .
Voorbeeld XXXI
5.5-dlmethvl-3-fE)-Γ f4*-chloor-fenyl)-vinyl1-1» 5 -(E)-(2''-diethvlamino-ethoxyimino)-2-cvclohexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,5 g (0,1 sol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[(4'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 14,91 g (0,11 mol) l-diethyl-amino-2-chloor-ethaan werden 10 gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 33,45 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 89,2 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 134-137'C.
15 Analyse voor de formule C26H35CIN2O5 (491,0)
Berekend: C% - 63,59; H% = 7,19; Cl% * 7,22; N% * 5,7;
Gevonden: C% = 63,50; H% - 7,13; Cl% - 7,20; N% = 5,65.
U.V.: d max1 m 323 na ( £ = 51805) d max2 * 239 nu ( £ * 13375).
20 Voorbeeld XXXII
5.5- dimethvl-3-(E)-Γ(2'-methoxy-fenyl)-vinyl!-1--(E)-(2''-diisopropylamino-ethoxy-imino)-2-cyclo-hexeen
De in voorbeeld III beschreven procedure werd 25 herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[(2'-methoxy-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 18,8 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-chloor-ethaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd de gewenste verbinding verkregen in een hoeveelheid van 34,64 g, 30 hetgeen overeen kwam met een opbrengst 87 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 131-133'C.
Analyse voor de formule C29H42N2O6 (514,2)
Berekend: C% - 67,51; B% « 8,17; N% * 5,44; 35 Gevonden: C% 67,57; H% - 8,22; N% * 5,56.
Ü.V.: R aax1 335 nm ( £ « 30953) λ max2 - 240 nm ( t * 11878).
Voorbeeld XXXIII
5.5- dimethyl-3-(EW ^'-methoxy-fenvl) -vinyll-l-fE) - 8S03U1 7 - 30 - -(N-piperidinyl-ethoxviminoi-cvclohexeen De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,1 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-[(2'--methoxy-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 14,3 g 5 (0,11 mol) l-chloor-2-piperidinyl-ethaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 34,78 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 91 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 146-148 *C.
10 Analyse voor de formule C28H38N2O6 (498*6)
Berekend: C% * 67,44; H% * 7,68; N% = 5,61;
Gevonden: C% « 67,29; H% = 7,77; N% = 5,59.
U.V.: R max = 338 nm (£.= 37914).
Voorbeeld XXXIV
15 5,5-dimethvl-3-(E)-f(3*-chloor-fenyl)-vinyl1-1- -(E)-(N-morfolino-propoxvimino)-2-cvclohexeen De in voorbeeld III beschreven procedure werd herhaald, behalve dat 27,5 g (0,1 mol) 5,5-dimethyl-3-(E)--[(3'-chloor-fenyl)-vinyl]-2-cyclohexeen-l-on-(E)-oxime en 20 18,81 g (0,1 mol) l-chloor-3-morfolino-propaan werden gebruikt als uitgangsmaterialen. Hierbij werd 37,56 g van de gewenste verbinding verkregen, hetgeen overeen kwam met een opbrengst van 93,4 %.
Het 2-(E)-buteendioaatzout (1/1) smolt bij 25 141-145®C.
Analyse voor de formule C27H35CIN2O6 (519,02).
Berekend: C% = 62,47; H% = 6,79; Cl% - 6,83; N% = 5,39.
Gevonden: C% = 62,61? H% « 6,71; Cl% = 6,85? N% = 5,53.
U.V.: R maxi - 320 nm ( t = 43529) 30 R max2 = 329 nm (£ - 12868).
Voorbeeld XXXV
Iniecteerbare preparaten met een gehalte aan werkzame bestandelen van 25 ma Eén ampule heeft de volgende samenstelling: 35 Bestandeel Hoeveelheid werkzaam bestanddeel 25,0 g twee keer gedestilleerd water 5 ml
Voorbeeld XXXVI
88032.2.1 / - 31 -
Tabletten net een gehalte aan werkzaam bestanddeel van 25 mg
Tabletten hebben de volgende samenstelling: Bestanddeel Hoeveelheid, mcr werkzaam bestanddeel 25,0 5 maïszetmeel 97,0 polivinyl pyrrolidon 175,0 magnesiumstearaat 3,0 totaal gewicht 300,0
Een mengsel van het werkzame bestanddeel en maïszet-10 meel werden onderworpen aan natte granulering met behulp van een 10-15 % waterige polyvinylpyrrolidonoplossing. De korrels werden gedroogd, met magnesiumstearaat vermengd en vervolgens tot tabletten geperst.
Voorbeeld XXXVII
15 Dragees met een gehalte aan werkzaam bestanddeel van 25 mg
Drageekorrels met de volgende samenstelling werden bereid:
Bestanddeel Hoeveelheid, mg 20 werkzaam bestanddeel 25,0 maïszetmeel 245,0 gelatine 8,0 talk 18,0 magnesiumstearaat 4,0 25 totaal gewicht 300,0
Een mengsel van het werkzame bestanddeel en zetmeel werd bevochtigd met een 10 % waterige gelatineoplossing, gevolgd door granulering door het geheel te laten passeren door een zeef, waarna de korrels bij 40-45*C werden gedroogd. 30 De droge korrels werden wederom gezeefd, en met de talk en het magnesiumstearaat gehomogeniseerd en vervolgens tot dragees geperst elk met een gewicht van 300,0 mg.
De dragees werden bekleed met een laag bestaande uit suiker en talk op een op zichzelf bekende wijze. De aldus 35 verkregen dragees werden geverfd met een atoxische voedsel-verf tot de gewenste kleur en vervolgens met bijenwas gepolijst.
Voorbeeld XXXVIII
88032117 % - 32 -
Dragees met een gehalte aan werkzame bestanddelen van 50 mg
Dragees met de volgende samenstelling werden bereid: Bestanddeel Hoeveelheid, mg werkzaam bestanddeel 50,o lactose 97,0 polivinyl pyrrolidon 2,0 magnesiumstearaat 1,0 totaal gewicht 150,0
De bereiding, de bekleding en het polijsten van de dragees vond plaats op de in voorbeeld XXXVII beschreven wijze.
Voorbeeld XXXIX
Gelatinecapsules met een gehalte aan werkzame bestanddelen van 100 mg
Gelatinecapsules met de volgende samenstelling werden bereid:
Bestanddeel Hoeveelheid, mg werkzaam bestanddeel 100,0 maïszetmeel 190,0 aerosil 6,0 magnesiumstearaat 4,0 totaal gewicht 300,0
De bovengenoemde bestanddelen werden gehomogeniseerd, waarna het mengsel werd overgebracht in gelatinecapsules van geschikte afmeting.
8803221.
Claims (15)
1. Gesubstitueerde styreenderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin λ een C2-4 al dan niet vertakte alkylgroep is R1 en R2 al dan niet gelijk aan elkaar elk waterstof, 5 halogeen, lager alkyl of Cj_4-alkoxygroep is; of stellen R1 en R2 te zamen een methyleendioxygroep voor; R3 en R4 al dan niet gelijk asm elkaar elk een Ci_5-alkyl of C3-6~cycloalkyl voorstellen of vormen
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A ethyleen, trimethyleen of 2-methyl-tri- 20 methyleen is.
3. Verbindingen volgens één der voorgaande conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat R1 en R2 al dan niet gelijk aan elkaar zijn en elk een waterstofatoom, chlooratoom of methoxygroep voorstelt.
4. Verbindingen volgens één der voorgaande conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R3 en R4 al dan niet gelijk aan elkaar elk methyl of ethyl voorstellen.
5. Verbindingen volgens één der voorgaande conclusies 1-3, met het kenmerk, dat R3 en R4 te 30 zamen met het aangrenzende stikstofatoom een piperazinyl, N-methyl-piperazinyl, N-benzyl-piperazinyl, morfolino, piperi-dino of pyrrolidinoring voorstellen.
6. De 2-(E)-buteendioaatzouten van de verbindingen volgens één der voorgaande conclusies 1-3.
7. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde styreenderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 880312.1. - 34 - » * A een C2-4 al dan niet vertakte alkyleengroep voorstelt; r! en R2 al dan niet gelijk aan elkaar elk een waterstofatoom, halogeen, lager alkyl of Ci_4~alkoxy 5 voorstelt; of stellen R1 en R2 te zamen een methyleendioxygroep voor; R3 en R4 al dan niet gelijk aan elkaar elk Cj_5-alkyl of C3_6-cycloalkyl voorstellen, of stellen R3 en R4 te zamen met het stikstofatoom waaraan zij 10 vastzitten een 4-7-ring voor die als extra ringatoom een zuurstofatoom of een zwavelatoom bevatten of verder een stikstofatoom, dat eventueel een -alkyl of benzylsubstituent kan dragen, alsmede farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten en 15 quaternaire ammoniumzouten ervan, met het ken merk, dat een stilbeenderivaat met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R1 en R2 de bovenvermelde betekenissen hebben en Y zuurstof, zwavel of een groep met de formule =-0H voorstellen, wordt omgezet met een aminoalkyl-20 derivaat met de algemene formule 3 van het formuleblad waarin A, R3 en R4 de bovenvermelde betekenissen hebben en X een halogeen of een groep met de formule -0-NH2 is, in een inert oplosmiddel of oplosmiddelmengsel in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel en desgewenst wordt de aldus 25 verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout of quaternaire ammoniumzout of desgewenst wordt de verbinding me de algemene formule I van het formuleblad vrijgemaakt uit een zout ervan.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat een alkalimetaalalcoholaat, een organische base, een alkalimetaalhydride, een alkalimetaal-amide of een alkalimetaalhydroxide wordt gebruikt als basisch condensatiemiddel.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat natriummethylaat, pyridine, natriumhy-dride, natriumamide of natrium of kaliumhydroxide wordt gebruikt als basisch condensatiemiddel.
10. Farmaceutische preparaten met als werkzaam 88032.217 - 35 - « bestanddeel ten minste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan of een quateraair ammoniumzout ervan vermengd met geschikt inerte vaste of vloeibare 5 farmaceutische dragers.
10 R3 en R4 te zamen met het stikstofatoom, waaraan zij vastzitten, een 4-7-ring is, die als extra ringatoom een zuurstof- of zwavelatoom kan bevatten of een verder stikstofatoom, terwijl het laatste stikstofatoom eventueel een Cj.-3-alkyl of benzylsubstituent kan 15 dragen, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en quatemaire ammoniumzouten ervan.
11. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of een 10 guatemair ammoniumzout ervan wordt vermengd met geschikt inerte vaste of vloeibare farmaceutische drager.
12. Gebruik van de verbindingen met de algemene formule 1 of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten met 15 kalmerende-sedatieve, antidepressieve, antiepileptische, antiparkinson, analgetische, locale anesthetische, maagzuur-secretieremmende en/of antianginale werking.
13. Werkwijze voor kalmerende-sedatieve, antidepressieve, anti-epileptische, antiparkinson, analgetische, locale 20 anesthetische, maagzuursecretieremmende en/of antianginale behandeling, met het kenmerk, dat aan de patiënt in een effectieve hoeveelheid een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan of quatenair ammoniumzout 25 ervan wordt toegediend.
14. Verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad en farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten en quatemaire ammoniumzouten ervan bereid volgens één der voorgaande conclusies 7-11,
15. Werkwijze zoals is beschreven in het bijzonder aan de hand van de voorbeelden. 8803221
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876171A HU202195B (en) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HU617187 | 1987-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8803221A true NL8803221A (nl) | 1989-07-17 |
Family
ID=10971303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8803221A NL8803221A (nl) | 1987-12-31 | 1988-12-30 | Gesubstitueerde styreenderivaten. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939142A (nl) |
| JP (1) | JPH0222258A (nl) |
| CN (1) | CN1022103C (nl) |
| AT (1) | AT396362B (nl) |
| AU (1) | AU610966B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004906A3 (nl) |
| CA (1) | CA1326484C (nl) |
| CH (1) | CH678322A5 (nl) |
| CS (1) | CS274494B2 (nl) |
| DD (1) | DD287491A5 (nl) |
| DE (1) | DE3900028A1 (nl) |
| DK (1) | DK728888A (nl) |
| ES (1) | ES2024077A6 (nl) |
| FI (1) | FI90867C (nl) |
| FR (1) | FR2625501B1 (nl) |
| GB (1) | GB2213481B (nl) |
| GR (1) | GR1002384B (nl) |
| HU (1) | HU202195B (nl) |
| IL (1) | IL88827A (nl) |
| IT (1) | IT1227919B (nl) |
| NL (1) | NL8803221A (nl) |
| PL (1) | PL154358B1 (nl) |
| SE (1) | SE503227C2 (nl) |
| YU (1) | YU47605B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US5849761A (en) * | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| WO2001068621A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor |
| US7415634B2 (en) * | 2004-03-25 | 2008-08-19 | International Business Machines Corporation | Method for fast system recovery via degraded reboot |
| JP4912281B2 (ja) * | 2007-11-27 | 2012-04-11 | 三菱電機株式会社 | 回路基板のはんだ付け用治具 |
| US20100021276A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | James Baughman | Tilt loading platform for wheeled vehicles |
| EP3282845A4 (en) * | 2015-04-15 | 2018-04-18 | Valent Biosciences Llc | (s)-2'-vinyl-abscisic acid derivatives |
| WO2019084476A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | University Of Tennessee Research Foundation | ANTAGONISTS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
| CN110305054B (zh) * | 2019-07-19 | 2021-03-02 | 哈尔滨工业大学 | 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| DK149043C (da) * | 1976-01-27 | 1986-05-26 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf |
| HU180739B (en) * | 1979-07-03 | 1983-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing basic oxime-ethers |
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| HU189226B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing basic oxime-ethers |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| US4803286A (en) * | 1987-08-19 | 1989-02-07 | Merck & Co., Inc. | Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers |
-
1987
- 1987-12-31 HU HU876171A patent/HU202195B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-28 CH CH4830/88A patent/CH678322A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 JP JP63329543A patent/JPH0222258A/ja active Pending
- 1988-12-29 DD DD88324422A patent/DD287491A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 BE BE8801447A patent/BE1004906A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 FR FR8817386A patent/FR2625501B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 DK DK728888A patent/DK728888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 CS CS900788A patent/CS274494B2/cs unknown
- 1988-12-29 YU YU238288A patent/YU47605B/sh unknown
- 1988-12-29 CN CN88105623A patent/CN1022103C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 IL IL88827A patent/IL88827A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804688A patent/SE503227C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 FI FI886066A patent/FI90867C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 PL PL1988276892A patent/PL154358B1/pl unknown
- 1988-12-30 GB GB8830417A patent/GB2213481B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 NL NL8803221A patent/NL8803221A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 CA CA000587330A patent/CA1326484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 IT IT8823180A patent/IT1227919B/it active
- 1988-12-30 AU AU27627/88A patent/AU610966B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 ES ES8900368A patent/ES2024077A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 AT AT0320788A patent/AT396362B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 GR GR880100869A patent/GR1002384B/el unknown
-
1989
- 1989-01-02 DE DE3900028A patent/DE3900028A1/de not_active Ceased
- 1989-01-26 US US07/301,944 patent/US4939142A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11708327B2 (en) | Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
| JP4550584B2 (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター | |
| EA008937B1 (ru) | Производные хинолина и их применение в качестве микобактериальных ингибиторов | |
| HU211679A9 (en) | Benzamide derivatives | |
| NL8803221A (nl) | Gesubstitueerde styreenderivaten. | |
| US4169897A (en) | 2,7-bis-basic ethers of 9-phenanthrol and 9-loweralkoxy phenanthrol | |
| JP2006519812A (ja) | フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用 | |
| US6127554A (en) | 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents | |
| EA001389B1 (ru) | Антивирусные соединения | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| JP3877762B2 (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| CN114008059B (zh) | 联芳基二烷基氧化膦fpr2激动剂 | |
| NL8003846A (nl) | Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten. | |
| CZ281975B6 (cs) | Estery kyseliny nikotinové a způsob jejich přípravy | |
| US3833594A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| JPH04244083A (ja) | 三環状ピリドン誘導体 | |
| US3933893A (en) | Derivatives of 9-phenanthrene | |
| US5118685A (en) | Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds | |
| US5258387A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| HU188250B (en) | Process for producing of basical oxim-ethers | |
| CA1042443A (en) | Bis-basic esters of 9-substituted phenanthrene and 10-oxa and 10-aza derivatives thereof | |
| US5439940A (en) | Benz[e]indene derivatives | |
| US5276030A (en) | Triazolyl thioamide derivates | |
| US4912129A (en) | Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants | |
| US4108896A (en) | Anthracene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |