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DE3812169A1 - Hochstabile weichgelatinekapseln fuer therapeutische zwecke und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Hochstabile weichgelatinekapseln fuer therapeutische zwecke und verfahren zu deren herstellung

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DE3812169A1
DE3812169A1 DE3812169A DE3812169A DE3812169A1 DE 3812169 A1 DE3812169 A1 DE 3812169A1 DE 3812169 A DE3812169 A DE 3812169A DE 3812169 A DE3812169 A DE 3812169A DE 3812169 A1 DE3812169 A1 DE 3812169A1
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Erzsebet Szabo
Sandor Dr Jancso
Gyoergy Vago
Bela Dr Danos
Pal Dr Kaposi
Peter Dr Tetenyi
Gyoergy Dr Bacsa
Zsuzsanna Dr Emri
Zoltan Gombos
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Description

Die Erfindung betrifft hochstabile Weichgelatinekapseln für therapeutische Zwecke und Verfahren zu deren Herstellung, die als Wirkstoff Öle natürlichen, insbesondere pflanzlichen Ursprungs enthaltenden hochstabilen Weich­ gelatinekapseln. Erfindungsgemäß wird der Gehalt des Öls an freien Fettsäuren auf einen einer Säurezahl zwischen 0,3 und 4,5 entsprechenden Wert eingestellt, indem man ein von der gleichen oder einer anderen Pflanzenart stammendes Öl mit einer Säurezahl von höchstens 4,5 zumischt und das Öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt, die gegebenenfalls mit synthetischen Aromastoffen aromatisiert sind.
Seit langem sind die Menschen bestrebt, die wertvollen biologischen Eigenschaften der natürlichen Öle, insbesondere der pflanzlichen Öle, auszunutzen. Am längsten bekannt und auch am naheliegendsten ist es, die Öle für Speisezwecke zu nutzen. Daneben haben sich viele Öle (zum Beispiel Mandelöl, Erdnußöl, Sojaöl) als Grundlage beziehungsweise Hilfsstoffe in der kosmetischen und Arzneimittelindustrie gut bewährt, zum Beispiel als Trägerstoff für percutane und intramuskuläre Injektionen und als Salbengrundlage. Manche pflanzlichen Öle (zum Beispiel Weizenkeimöl, Maiskeimöl, Kürbiskernöl, Baumwollkernöl) finden auch für Diätzwecke und als Prophylaktikum gegen Arteriosklerose Verwendung. Für breitere therapeutische Zwecke wurden pflanzliche Öle jedoch bisher noch nicht eingesetzt.
Diese Tatsache ist nur teilweise durch den Umstand zu erklären, daß keine biologisch genau definierten Pflanzen zur Verfügung standen, aus denen Öle bestimmter, dauernd gleicher und reproduzierbarer Zusammensetzung gewonnen werden können.
Ein größeres Hindernis für die therapeutische Anwendung ist, daß die die Wirkstoffe der Pflanzenöle bildenden Bestandteile, in erster Linie die Lipoide, zu 90-95% ungesättigte beziehungsweise mehrfach ungesättigte Fettsäureglyceride sind, d.h. Verbindungen, die stark anfällig gegen Oxydation sind (ranzig werden). Die dadurch bedingten Stabilisierungsprobleme sind bisher noch nicht befriedigend gelöst worden.
Die Verwendung von Kapseln in der Arzneimittelindustrie hat in der letzten Zeit stark zugenommen. Dies ist auf die zahlreichen Vorteile der Kapseln zurückzuführen (schnelle biologische Verfügbarkeit, Depotwirkung, Stabilität).
In welchem Maße der Wirkstoff in der Kapsel vor äußeren Einflüssen (Luftsauerstoff, Feuchtigkeit, Wärme) geschützt ist, hängt in erster Linie vom Material der Kapsel ab. Die Wände der unter anderem auch wegen ihrer leichten Herstellbarkeit beliebten Weichgelatinekapsel enthalten außer Gelatine noch gewisse nicht-toxische Zusätze wie Polyäthylenglycol, Sorbitol, Glycerin (US-P 32 39 420), was wegen der modernen Verkapselungsmaschinen erforderlich ist.
In dem Maße, wie die Weichgelatinekapsel immer mehr Anwendung fand, war man bestrebt, die Wände der Kapseln widerstandsfähiger zu machen, damit auch besonders empfindliche Wirkstoffe auch unter extremen Bedingungen (z. B. tropisches Klima) geschützt sind. Zum Beispiel wurden statt der beim Verkapseln üblicherweise zugesetzten Phasenseparatoren, zum Beispiel anorganische Salze, negativ geladene organische hydrophile Polymere (US-P 28 00 457) oder negativ geladene anorganische hydrophile Polymere (US-P 36 97 437) zugesetzt. Diese Zusätze bilden mit dem die Wand der Kapsel bildenden positiv geladenen hydrophilen Polymer (der Gelatine) einen Komplex; diese Komplexschicht bildet die innere Wand der Kapsel und macht diese widerstandsfähiger gegen Einwirkungen von außen.
Es ist auch versucht worden, die Kapsel mit einem geeigneten äußeren Überzug zu versehen. Gemäß der britischen Patentschrift Nr. 11 59 236 wird dafür ein aus Methacrylsäure oder Methacrylsäuremethylester bestehender Überzug verwendet. Auch aus Silikonharz bestehende Überzüge wurden beschrieben (Pharm. Ind. 1954, 518-520).
Diese Lösungen zur Stabilisierung von Weichgelatinekapseln haben den Nachteil, daß außer der Gelatine noch Fremdsubstanzen verwendet werden müssen.
Aufgabe der Erfindung war die Ausarbeitung eines Verfahrens, mit dem ohne Zusätze hochstabile Weichgelatinekapseln hergestellt werden können, die geeignet sind, die unter therapeutischem Aspekt wertvollen Bestandteile natürlicher Öle zu schützen.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die sich aus dem Gehalt der Öle an gesättigten und ungesättigten Fettsäuren durch Dissoziation bildenden, negativ geladenen Fettsäuremoleküle mit der Gelatine als einem positiv geladenen hydrophilen Polymer in Wechselwirkung treten und einen Komplex bilden. Auf diese Weise besteht die äußere Wand der Weichgelatinekapsel aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer (der Gelatine), während die Innenwand von dem aus dem positiv geladenen hydrophilen Polymer und den negativ geladenen dissoziierten Fettsäuremolekülen bestehenden Komplex gebildet wird.
Die auf diese Weise entstehende Wand macht die Kapsel außerordentlich widerstandsfähig gegen äußere Einwirkungen. Sie bildet ferner ein stabiles Hindernis, das gleichzeitig das Eindringen des in der Kapsel befindlichen Wirkstoffes in die Kapselwand verhindert.
Erfindungsgemäß wird der Gehalt des für therapeutische Zwecke einzusetzenden Öls an freien Fettsäuren vor dem Einfüllen in die Kapsel auf einen in einem bestimmten, durch die Säurezahl des Öls charakterisierbaren Intervall liegenden Wert eingestellt. Die untere Grenze des Intervalls wird von der Menge an freier Fettsäure bestimmt, die ausreichend ist, die Doppelwand der Kapsel zu bilden, die obere Grenze hängt von den an das Öl gestellten Qualitätsanforderungen ab.
Der Gehalt unterschiedlicher Pflanzenöle an freien Fettsäuren kann sehr unterschiedlich sein und wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Der untere Grenzwert ist ein für die jeweilige Pflanzenart charakteristischer Wert, der in erster Linie von der Zusammensetzung des jeweiligen Öls abhängt, jedoch auch von der Niederschlagsmenge, dem Anbauort, dem Klima, der Bodenqualität usw. beeinflußt werden kann. In der folgenden Tabelle 1 sind die Säurezahlen einiger Öle verschiedener Herkunftsorte angegeben.
Tabelle 1
Säurezahlen kaltgepreßter Öle verschiedener Ursprungsorte
Auch im Falle einer genau definierten Pflanzensorte können die Unterschiede im Säuregehalt beträchtlich sein; es hängt davon ab, wie die Ölsaat gelagert und ausgepreßt wurde, wie und wie lange das Öl dann gelagert wurde usw. Für die Säurezahl des aus den Kernen der Kürbisart Curcurbita pepo Citrullinie Styrica wurde zum Beispiel gefunden, daß er abhängend von der Lagerung und Aufarbeitung zwischen 0,5 und 2,5 liegen kann.
Der Gehalt der Öle an freien Fettsäuren wird besonders von der Neigung des Öles zum Ranzigwerden bestimmt. Wenn das Öl ranzig wird, laufen verschiedene chemische Veränderungen in ihm ab, insbesondere kommt es bei ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu oxydativen Kettenbrüchen, wodurch die Säurezahl ansteigt und die Qualitätsparameter des Öls, zum Beispiel die Peroxydzahl, verschlechtert werden.
Es wurde gefunden, daß die pflanzlichen Öle, um einkapselbar zu sein, wenigstens einer Säurezahl von 0,3-0,4 entsprechend freie Fettsäuren enthalten müssen. Die aus der Dissoziation dieser Fettsäuren stammenden negativ geladenen Fettsäuremoleküle bewirken einen Verschluß der aus der positiv geladenen hydrophilen Gelatine bestehenden inneren Kapselwand. Es hat sich jedoch erwiesen, daß ein etwas höherer Wert der Säurezahl für die Herausbildung der Doppelwand noch vorteilhafter ist. Ein Gehalt an freien Fettsäuren, der einer Säurezahl von 0,5-3,0 entspricht, ermöglicht die Verwendung von Ölen für therapeutische Zwecke, weil die Kapseln den Wirkstoff Öl unverändert über Jahre hinweg bewahren.
Bei weiteren Versuchen zur Stabilität von Gelatine­ weichkapseln wurde gefunden, daß oberhalb einer bestimmten Säurezahl die Stabilität des eingekapselten Wirkstoffes beträchtlich nachläßt, wahrscheinlich wegen des Beginns autooxydativer Prozesse. In der Tabelle 2 sind die Säurezahländerungen von Kürbiskernöl und Oenotheraöl mit unterschiedlicher Säurezahl als Funktion der Zeit dargestellt. Außer der Säurezahl ist auch die für die Qualität des Öles eher aussagekräftige Peroxydzahl angegeben.
Tabelle 2
Säurezahl und (in Klammern) Peroxydzahl von Ölen in Abhängigkeit von der Zeit
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß der zur Herstellung stabiler Kapseln erforderliche Wert der Säurezahl je nach Pflanzenart verschieden ist. Deshalb wurden die maximalen Werte für jede Pflanzenart einzeln festgelegt. Zum Beispiel ist die maximale Säurezahl für Kürbiskernöl 1,7, hingegen Boragoöl kann auch mit einer Säurezahl von 4,0 noch verkapselt werden und bleibt stabil.
Die zum Verkapseln optimale Säurezahl wird am einfachsten eingestellt, indem Öl der gleichen Pflanzenart, jedoch von anderer Zusammensetzung, zugemischt wird. Die Säurezahl des zugemischten Öles darf jedoch nicht höher sein als die für dieses Öl als maximal zulässig erkannte. Es ist auch möglich, die Säurezahl durch Vermischen zweier unterschiedlicher Öle einzustellen. Wegen seiner vorteilhaften Eigenschaften wie niedrige Säurezahl, niedrige Peroxydzahl, hoher Gehalt an Tokoferol ist hierfür das Öl aus den Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica besonders geeignet.
Es wurde auch festgestellt, daß die Lagerung der Pflanzenteile (meistens Kerne), aus denen das Öl gewonnen werden soll, auf die Eigenschaften einen Einfluß ausübt, und auch die Art der Gewinnung des Öles nicht gleichgültig ist. Für die Zwecke der Erfindung wird das Öl auch dann durch Pressen gewonnen, wenn für die betreffende Ölart in der Praxis Extraktions­ technologien üblich sind (zum Beispiel Knoblauchöl). Dadurch bleibt die ursprüngliche Zusammensetzung des Öles erhalten, während beim Extrahieren wegen der unter­ schiedlichen Löslichkeit der einzelnen Komponenten in dem verwendeten Lösungsmittel meistens eine unerwünschte Selektion eintritt. Ebenfalls zur Erhaltung der ursprünglichen Zusammensetzung ist es vorteilhaft, die Pflanzenteile (Kerne) bei Temperaturen unter 15°C zu lagern. Auch das Pressen wird vorzugsweise kühl, bei 5-10°C vorgenommen, und das gepreßte Öl wird bis zum Einkapseln vorzugsweise bei 5-10°C, unter Luftabschluß, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre, gelagert.
Erfindungsgemäß geht man also vorzugsweise so vor, daß man die bei Temperaturen von unter 15°C gelagerten Pflanzenteile bei 5-10°C auspreßt und den Gehalt des Öles an freien Fettsäuren auf eine Säurezahl von 0,3-4,5 einstellt, indem man ein Öl mit abweichender Säurezahl zumischt, und dann das Öl in an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln füllt. Da es auch Öle gibt, deren Aromastoffe einen unangenehmen Geruch haben (z. B. Knoblauchöl), kann in diesen Fällen die Wand der Kapsel mit synthetischen Aromastoffen, zum Beispiel mit Kaffeearoma, Orangenaroma, aromatisiert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Kürbiskernöl
Aus den bei 0-5°C gelagerten Kernen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) wird bei 5-10°C das Öl gepreßt. Die Säurezahl des Öls beträgt 0,6, die Peroxydzahl 0,8. Die Weichgelatinekapseln werden auf einer Verkapselungsmaschine des Typs MARK hergestellt. Eine Kapsel enthält 300 mg Öl. Die Kapseln sind 2 Jahre lang stabil.
Beispiel 2 Kürbiskernöl
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird bei 10°C Öl gepreßt. Säurezahl: 1,4. Dieses Öl wird mit Kürbiskernöl der Säurezahl 0,6 im Verhältnis 1 : 1 vermischt. Das erhaltene Öl hat eine Säurezahl von 1,0 und eine Peroxydzahl von 7,0. Es wird wie in Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt und ist in dieser Form zwei Jahre stabil.
Beispiel 3 Boragoöl
Das Boragoöl wird aus den bei 10-15°C gelagerten Blättern und Stengeln von Borago officinalis L. (Boraginaceae) durch bei 10°C vorgenommenes Pressen gewonnen. Je nach Ursprungsort haben die Öle verschiedene Säurezahlen:
Szilas:3,8 Budakalász:3,0 Szekszárd:4,7 Nádudvar:3,2.
Die Öle werden - mit Ausnahme des Öls mit der Säurezahl 4,7 - miteinander vermischt. Das gemischte Öl hat eine Säurezahl von 3,5, eine Peroxydzahl von 9,0 und wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise gekapselt. Stabilität: 2 Jahre.
Beispiel 4 Oenotheraöl + Kürbiskernöl
Aus den bei 8-10°C gelagerten Kernen von Oenothera biennis L. (Onagraceae) wird bei 10°C Öl gepreßt. Die von unterschiedlichen Anbaugebieten stammenden Öle haben verschiedene Säurezahlen:
Budakalász:0,4 Szilas:0,9 Szekszárd:2,8 Csákánydoroszl:1,5
Die Öle mit den Säurezahlen 0,4 und 0,9 werden auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt. Die Öle mit den Säurezahlen werden im Verhältnis 3 : 1 mit Kürbiskernöl der Säurezahl 0,6 vermischt. Das Ölgemisch hat eine Säurezahl von 1,5 und eine Peroxydzahl von 9,0. Es wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in Kapseln gefüllt. Stabilität: 2 Jahre.
Beispiel 5 Knoblauchöl + Oenotheraöl
Das Knoblauchöl wird aus der Zwiebel von Allium sativum L. (Liliacease) durch Pressen bei 10°C gewonnen. Das Knoblauchöl wird im Verhältnis 1 : 8 mit Oenotheraöl vermischt. Das Gemisch wird in Weichgelatine mit 3 Masse-% Kaffeearomazusatz verkapselt. Eine Kapsel enthält 267 mg Oenotheraöl und 33 mg Knoblauchöl. Stabilität: 2 Jahre.
Beispiel 6 Lebertran
Lebertran wird aus der Leber von Gadus morrbua L. und anderer zur Familie Gadus gehörender Fischarten gewonnen. Säurezahl: 2,0, Peroxydzahl: 11,0. Das Öl wird auf die im Beispiel 1 angegebene Weise in mit Masse-% Orangenaroma aromatisierte Weichgelatine gekapselt.
Die erfindungsgemäß hergestellten, als Wirkstoff natürliche Öle enthaltenden Weichgelatinekapseln enthalten weder Konservierungsmittel noch sonstige Zusätze.
Die Stabilität dieser Formulierungen ist durch die doppelte Kapselwand über Jahre hinaus gewährleistet. Die vorgenommenen biochemischen und klinischen Versuche haben gezeigt, daß die Wirkstoffe wenigstens zwei Jahre lang unverändert bleiben. Toxikologische, pharmakologische und klinische Untersuchungen erwiesen, daß die Formulierungen frei von Nebenwirkungen und atoxisch sind.
Die mit gekapseltem Kürbiskernöl erworbenen therapeutischen Ergebnisse sind sehr zufriedenstellend. Bei wegen Hyperlipidämie klinisch behandelten Patienten sank - im statistischen Durchschnitt nach 36,3 Behandlungstagen - das Cholesterin/HDL-Verhältnis um 1,72, der Triglyceridpegel um 1,37 mMol/l und der Cholesterinpegel um 1,58 mMol/l.
Auf Grund dieser Zahlen kann gefolgert werden, daß diese Kapseln eines der wenigen Päparate sind, die den Spiegel des in der Vorbeugung gegen Arterienverkalkung entscheidend wichtigen HDL-Cholesterins zu erhöhen vermögen; dadurch sinkt der Triglyceridpegel signifikant. Auch das Verhältnis Gesamtcholesterin/HDL wird verbessert, was einer Progression der Arterienverkalkung ebenfalls entgegenwirkt. Ähnlich günstige Erfahrungen wurden auch mit Boragoöl und Oenotheraöl gemacht.
Das gekapselte Kürbiskernöl erwies sich außerdem als sehr wirksam in der Therapie von Prostata-Hypertrophie. Die Kapseln wurden an 60 Patienten klinisch erprobt, der Behandlungszeitraum betrug 8 Wochen. Bei 70% der Kranken hörte die mit der Prostatavergrößerung verbundene Harnverhaltung auf beziehungsweise besserte sich stark. Bei 95% der Kranken ging der häufige Reiz zum Wasserlassen auf das normale Maß zurück. Bei 60% aller Kranken verschwand das Urinresidium oder wurde auf ein Minimum gesenkt.

Claims (15)

1. Natürliche, insbesondere pflanzliche, kaltgepreßte Öle enthaltende hochstabile Weichgelatinekapseln, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Öl, das eine Säurezahl zwischen 0,3 und 4,5 aufweist und das aus einer Mischung zweier Öle mit verschiedenen Säurezahlen und gleichen oder verschiedenen Ursprungs besteht, und gegebenenfalls 1-10 Masse-% Aromastoffe in der Gelatinekapsel enthalten sind.
2. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl aus, bei unter 15°C gelagerten Pflanzenteilen, insbesondere Kernen, bei 0-20°C, vorzugsweise bei 5-10°C, gepreßt ist.
3. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Kürbiskernöl mit einer Säurezahl von 0,5-1,0.
4. Weichgelatinekapseln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kürbisöl aus den Samen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) stammt.
5. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl Boragoöl enthält, das aus der Pflanze Borago officinalis L. (Boraginaceae) stammt.
6. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl Oenotheraöl aus der Pflanze Oenothera biennis L. (Onagraceae) enthält.
7. Weichgelatinekapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl Lebertran enthält aus der Leber des Kabeljaus (Gadus morrhua L.).
8. Verfahren zur Herstellung von als Wirkstoff natürliche, insbesondere pflanzliche, kaltgepreßte Öle enthaltenden hochstabilen Weichgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man den Gehalt des Öles an freien Fettsäuren durch Zusatz eines eine andere Säurezahl aufweisenden Öles gleichen oder anderen Ursprungs, dessen Säurezahl kleiner als 4,5 ist, auf einen Wert zwischen 0,3 und 4,5 einstellt und das Öl dann in bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abfüllt, die gegebenenfalls 1-10 Masse-% Aromastoffe in der Gelatine enthalten.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Öl verwendet, das aus bei 15°C gelagerten Pflanzenteilen (Kernen) bei 0-20°C, vorzugsweise bei 5-10°C gepreßten, erhalten worden ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Öl einsetzt, das nach dem Auspressen unterhalb von 15°C, vorzugsweise bei 5-10°C, von der Luft abgeschlossen, zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt worden ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Vermischen von Ölen unterschiedlichen Ursprungs das Einstellen der Säurezahl mit Kürbiskernöl einer Säurezahl von 0,5-1,0 vornimmt.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein, auf eine Säurezahl von 0,5- 1,7, vorzugsweise 0,5-1,0 eingestelltes Kürbiskernöl verwendet, das aus dem Samen der Kürbisart Cucurbita pepo Citrullinia Styrica L. (Cucurbitaceae) gepreßt worden ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein, auf eine Säurezahl von 0,5- 4,0, vorzugsweise 0,5-3,5, eingestelltes Boragoöl verwendet, das aus der Pflanze Borago officinalis L. (Boraginaceae) gepreßt worden ist.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein, auf eine Säurezahl von 0,4- 3,0, vorzugsweise 0,4-2,0, eingestelltes Oenotheraöl verwendet, das aus der Pflanze Oenothera biennis L. (Onagraceae) gepreßt worden ist.
15. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man einen auf eine Säurezahl von 1,0- 4,0, vorzugsweise 1,0-2,5, eingestellten Lebertran verwendet, der aus der Leber des Kabeljaus (Gadus morrhua L.) gewonnen worden ist.
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