DE3878169T2 - Medizinische zusammensetzungen, gegruendet auf flavonoiden und saponinen, gewonnen aus chrysanthellum, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendungen. - Google Patents
Medizinische zusammensetzungen, gegruendet auf flavonoiden und saponinen, gewonnen aus chrysanthellum, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft medizinische Zusammensetzungen auf Basis von aus Chrysanthellum gewonnenen Flavonoiden und Saponinen sowie ein Verfahren zum Herstellen solcher Extrakte und die Verwendung dieser Flavonoide und Saponine zum Herstellen eines Medikamentes zur Behandlung von cystinischen Lithiasen, Arteriiten, venösen Insuffizienzen und Dislipidaemien.
- Das Chrysanthellum ist eine subtropische Pflanze, die der Familie der Heliantheen zugehört.
- Dieser Pflanze begegnet man in Zentralafrika und in Südamerika; gewisse Varianten, nämlich Americanum, Procumbens, Indicum und Afro-Americanum werden in Form von wässrigen oder wässrig/alkoholischen Extrakten zu medikamentösen Zwecken verwendet.
- So sind in BSM-FR 979 und in der FR-A-2 096 902 Medikamente beschrieben, die aus wässrigen oder wässrig/alkoholischen Auszügen von Chrysanthellum Americanum Vatke erhalten wurden; diese Medikamente sind zur Behandlung von intestinalen Beschwerden, verbunden oder nicht verbunden mit hepatitischen Beschwerden, bestimmt.
- Es ist festzunalten, daß sich die vorgeschlagenen Extrakte von Chrysanthellum entweder in Form von instabilen Lösungen oder als bräunliche kompakte und hygroskopische Masse mit unvollständig definierter Zusammensetzung darbieten, und die, neben nicht isolierten pharmakologisch aktiven Substanzen, einen großen Anteil an inerten Ballaststoffen enthalten.
- Eine so definierte Zusammensetzung ist offensichtlich ein Hindernis derartige Extrakte als Medikament unter genauen und reproduzierbaren Dosierungsbedingungen einzusetzen.
- Die FR-A-2 276 060 beschreibt übrigens eine mehr gründliche Reinigungsmethode der Chrysanthellumextrakte, aufgrund derer pulverförmige Extrakte mit wenig definierter Zusammensetzung erhalten werden. Bei dieser Methode werden zumindest zwanzig Waschungen in Ethylacetat durchgeführt und dies führt dazu, daß ein sehr konzentrierter Extrakt an polyphenolischen Verbindungen erhalten wird, der jedoch mehr oder weniger schlecht definiert ist, was die Art der Verbindungen betrifft, die diese Polyphenole begleiten.
- Medikamente, die aus diesen Extrakten erhalten werden, sind demzufolge im wesentlichen aus Flavonoidderivaten gebildet, insbesondere O-dehydroxilierte, und sie weisen eine Aktivität bezüglich der kapillaren Permeabilität auf.
- Im Laufe seiner Nachforschungen ist es dem Erfinder gelungen, in überraschender Weise festzustellen, daß es möglich ist, die aus Chrysanthellum gewonnenen Flavonoidderivate mit Saponinen in definierter Menge zu kombinieren, wobei die letzteren ebenfalls aus dieser Pflanze gewonnen werden können, um dadurch neue medikamentöse Zusammensetzungen zu erhalten, die unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften zu den bislang bekannten Medikamenten auf Basis von Extrakten aus Chrysanthellum aufweisen.
- Die medikamentösen Zusammensetzungen der Erfindung sind demzufolge dadurch gekennzeichnet, daß deren Wirkstoff im wesentlichen durch die Kombination von aus Chrysanthellum gewonnenen Flavonoiden und Saponinen gebildet ist.
- Das mittlere Verhältnis zwischen den Flavonoiden und den Saponinen ist 2/1.
- Bei einem bevorzugten Ausfühuungsbeispiel der Erfindung schließt der Wirkstoff der medizinischen Zusammensetzungen außerdem Derivate der Kaffeesäure und der Chlorogensäure ein.
- Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zum Herstellen von Chrysanthellum-Extrakten, die dazu vorgesehen sind, den Wirkstoff der erfindungsgemäßen medikamentösen Zusammensetzungen zu bilden.
- Das Verfahren wird nunmehr beschrieben.
- Das eingesetzte ausgängliche Pflanzenmaterial wird aus den folgenden Varianten von Chrysanthellum ausgewählt: Chrysanthellum Americanum, deren Procumbens Varianten und Chrysanthellum Indicum Unterart Afro-Americanum.
- Die gesamte frische oder getrocknete Pflanze wird einer mechanischen Zerkleinerung unterworfen, bis ein grobes Pulver erhalten wird.
- Dieses Pulver wird für 10 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur in Wasser oder in einem polaren Lösungsmittel, wie einem mehr als 30 %igen Alkohol, beispielsweise mit einem Alkohol von 60 bis 96 %, mazeriert.
- Die Extraktion des Wirkstoffes kann ferner in der Kälte durch Mazeration oder Auslagen in einem Lösungsmittel wie Wasser, Ethylalkohol, Methylalkohol, Butylalkohol erfolgen.
- Die Dauer der Extraktion ist selbstverständlich abhängig von der Befeuchtigung des Pflanzenmaterials und seiner fortschreitenden Auslaugung.
- So hat beispielsweise eine Extraktion von 200 kg Pflanzenpulver bei Raumtemperatur in der Nähe von 20ºC in 60 %-igem Ethylalkohol gute Resultate ergeben. Die Extraktion kann gleichermaßen auch in der Wärme in Ethanol ablaufen oder in einem anderen alkoholischen Lösungsmittel, der alkoholische Anteil des Lösungsmittels ist dabei jeweils über 50 %.
- Die Extraktion enthält vorzugsweise einen Mazerationsschritt, gefolgt von einer mehrfachen Perkolation.
- Der nachfolgende Reinigungsschritt des erhaltenen Extraktes ist überaus entscheidend um die erfindungsgemäßen Produkte zu erhalten. Es empfiehlt sich in der Tat, daß diese Reinigung nicht diejenigen Bestandteile, die aktiv sind, eliminiert, da man diese nämlich in dem Produkt erhalten möchte, insbesondere die Flavonoide und die Saponine.
- Der Erfinder konnte bestimmen, daß man dieses Ziel dadurch erreicht, daß die Reinigung auf maximal zwei Waschungen mit Hilfe eines organischen nicht-polaren Lösungsmittels, wie Dichlormethan, begrenzt wird.
- Die Waschungen werden vorzugsweise unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Einem bestimmten Volumen des primären Extraktes wird in Wannen oder Schalen aus rostfreiem Material oder Glas eine bestimmte Menge eines der folgenden Lösungsmittels zugegeben: Dichlormethan, Ethylacetat, Isopropanol, Tertiärbutylmethylether oder Toluol. Die beiden Phasen werden für 1 bis 2 Stunden einem starken Rühren unterworfen. Nach Dekantierung wird dieser Vorgang bei einer Temperatur von + 10 bis + 25ºC einmal wiederholt.
- Dieser Waschvorgang kann auch in Gegenwart von Aussalzmitteln wie Natriumsulfat oder Ammoniumsulfat erfolgen. So nimmt beispielsweise die organische Phase des Extraktes 10 % (P/V) an Natriumsulfat unter fortlaufendem starken Rühren auf. Nach zweistündiger Kontaktzeit bei 20ºC wird der Extrakt zentrifugiert oder dekantiert und anschließend rasch getrocknet.
- Man erhält im letzten Schritt ein Pulver, das für die üblichen galenischen Formen geeignet ist. Dieses Pulver schließt Flavonoide und Saponine im mittleren Verhältnis von 2/1 ein.
- Durch Untersuchungen anhand magnetischer Kernresonanz, Massenspektrometrie und Hochdruckflüssigkeitschromatographie konnte bestimmt werden, daß der so erhaltene Extrakt die folgende Zusammensetzung aufweist:
- Saponine: Chrysanthellin A und B
- Derivate von Echinocystinsäure und Caulophyllogeninsäure Flavonoide:
- Isookanin-7-glucosid
- Eriodictyol-7-glucosid
- Luteolin-7-glucosid
- Marein
- Maritimein
- Apigenine: Apigenin
- Kaffeesäure, Chlorogensäure und Isochlorogensäure.
- Mit einem so erhaltenen Extrakt wurde eine Reihe von toxikologischen Untersuchungen durchgeführt, wodurch folgendes bestimmt wurde:
- - Die Toxizität von 6 Monaten bei Ratten
- - Die Toxizität der Reproduktion/Fruchtbarkeit.
- Es wurden auch teratologische sowie mutagene Tests durchgeführt.
- Die Ergebnisse dieser Untersuchungen und Tests haben ergeben, daß die andauernde Behandlung von vier Gruppen an 40 Ratten während 26 Wochen bei einer mittleren Dosis von 125 DTH ohne toxische Wirkung ist, daß ferner teratologische Tests bei Ratten und Kaninchen keinerlei embriotoxische und teratogene Wirkungen bei Dosen von 250 bis 360 DTH ergeben, und daß die Untersuchung der Reproduktion bei der Ratte keinerlei schädliche Wirkung gezeigt hat.
- Die pharmakologischen Tests haben gezeigt, daß der erfindungsgemäße Extrakt anti-ödematöse Eigenschaften aufweist, wie sich das aus dem Carragenin-Test an der Pfote von Kaninchen ergeben hat, und er weist außerdem Schutzwirkungen gegenüber venösen Thrombi bei Kaninchen auf.
- Schließlich ergaben die zahlreichen klinischen Untersuchungen, daß der erfindungsgemäße Chrysantnellumextrakt, der den Wirkstoff der medikamentösen Zusammensetzungen darstellt, eine therapeutische Aktivität aufweist, die gegenüber anderen klassischen medikamentösen Substanzen auf Basis von Chrysanthellumextrakten völlig überraschend ist.
- Insbesondere sind die medikamentösen Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen Chrysanthellum-Extrakt einschließen, besonders aktiv bei der Behandlung einer sehr schwer zu behandelnden Lithiase, nämlich der cystinischen Lithiase.
- Untersuchungen, zunächst in vitro, über die die Kristallbildung verhindernde Eigenschaft des Chrysanthellumsextraktes und anschließende in vivo Untersuchungen bei zahlreichen cystinischen Kranken ermöglichen es vorzuschlagen, diesen Extrakt bei der Behandlung dieser Krankheit einzusetzen.
- Bei chronisch Kranken wurde während einer Behandlung von 18 Monaten kein Rückfall beobachtet und deren cystinische Kristallurie blieb völlig normal.
- Untersuchungen im Klinikbereich bei 80 männlichen Personen und 136 weiblichen Personen erlaubten die Eigenschaften der erf indungsgemäßen medikamentösen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Arterienentzündungen und venösen Insuffizienzen der unteren Gliedmaßen zu studieren.
- Im Falle der Arterienentzündung wirkt die natürliche Kombination der Flavonoide und Saponine im erfindungsgemäßen Extrakt nicht nur auf die Mikrozirkulation und die kapillare Energieerzeugung, sondern auch auf die Rheologie, die Aggregation der Plättchen und der Erythrozyten, auf die Entzündungsreaktion und die ödemartige Reaktion, wohingegen der in der FR-A-2 270 060 beschriebenen Extrakt nur durch kapillare Fragilität induzierte Vasculopathien behandelt.
- Im Falle der venösen Insuffizienz erfolgt dieselbe Association, sowohl bezüglich der kapillaren Energieerzeugung als auch der valvulären Kontinenz.
- Der erfindungsgemäße Chrysanthellumextrakt findet außerdem eine interessante spezielle Verwendung darin, ein Medikament zu erhalten, das zur Behandlung von Dislipidaemien, insbesondere von Hypercholesterinaemie und von Hyperlipidaemie bestimmt ist. Eine vorschriftsmäßig definierte und unter biologischer und diätetischer Überwachung befindliche Population erfährt nach einer zweimonatigen Behandlung mit 300 mg Extrakt pro Tag eine Absenkung des mittleren Cholesterinspiegels um 17 % und des mittleren Triglyceridspiegels um 56 %.
- Die erfindungsgemäßen medikamentösen Zusammensetzungen verbunden mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial können auf lokalem oder allgemeinem Weg verabreicht werden. Als allgemeiner Weg wird im wesentlichen die orale Verabreichung verstanden (Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Pulver, Sirups, Lösungen).
Claims (11)
1. Medikamentöse Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß deren Wirkstoff im wesentlichen durch die Kombination
von aus Chrysanthellum gewonnenen Flavonoiden und Saponinen
gebildet ist.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das mittlere Verhältnis zwischen den Flavonoiden und
den Saponinen 2/1 ist.
3. Zusammensetzungen nach dem Anspruch 1 und dem Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der medikamentösen
Zusammensetzung außerdem Derivate der Kaffeesäure und der
Chlorogensäure einschließt.
4. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß zumindest sechs Flavonoide vorhanden
sind, und zwar ausgewählt aus den Flavonoiden Isookanin-7-
glucosid, Eriodictyol-7-glucosid, Luteolin-7-glucosid,
Marein, Maritimein, Apigenin, Kaffeesäure, Chlorogensäure,
und Isochlorogensäure.
5. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß zumindest zwei Saponine vorhanden sind,
und zwar ausgewählt aus den Chrysanthellinen A und B
abgeleitet von der Echinocystinsäure und der
Caulophyllogeninsäure.
6. Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die Derivate der Kaffeesäure sowie der Chlorogen- und
der Isochlorogensäure im Extrakt enthalten sind.
7. Verfahren zum Erlangen des Extraktes, der den Wirkstoff
der medikamentösen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche
1 bis 6 bildet, dadurch gekennzeichnet, daß es darin
besteht, eine Pflanze, ausgewählt aus Chrysanthellum,
nämlich Americanum, deren Procumbens-Varianten,
Chrysanthellum Indicum, Unterart Afro-Americanum einer
Zerkleinerungsbehandlung zu unterwerfen, gefolgt von einer
Extraktion mit einem polaren Lösungsmittel, wobei
anschließend der erhaltene Extrakt höchstens zwei Waschungen
mit Hilfe eines nicht polaren Lösungsmittels unterworfen
wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
der Extraktionsschritt durch Mazeration oder Auslaugen
in der Kälte in einem mehr als 30 %-igem Alkohol oder in
Wasser erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
der Extraktionsschritt durch Mazeration gefolgt von einer
mehrfachen Perkolation in der Wärme mit einem mehr als
50 %-igen Alkohol gebildet wird.
10. Verwendung der Kombination von aus Chrysanthellum gewonnenen
Flavonoid- und Saponinderivaten zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von cystinischer Lithiase.
11. Verwendung der Kombination von aus Chrysanthellum gewonnenen
Flavonoid- und Saponinderivaten zur Herstellung eines
Medikamentes zur Behandlung von Arterienentzündungen und
venösen Insuffizienzen der unteren Gliedmaßen.
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